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CN107708681A - 含有双醋瑞因的制剂及使用其降低尿酸血液水平的方法 - Google Patents

含有双醋瑞因的制剂及使用其降低尿酸血液水平的方法 Download PDF

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CN107708681A CN201580081063.7A CN201580081063A CN107708681A CN 107708681 A CN107708681 A CN 107708681A CN 201580081063 A CN201580081063 A CN 201580081063A CN 107708681 A CN107708681 A CN 107708681A
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林汉品
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Abstract

本文提供了一种含有双醋瑞因或其类似物的控释制剂。本文还提供了使用该制剂降低尿酸血液水平的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种包含速释层和缓释层的控释制剂，其不良副作用减轻和/或生物利用度更高。

Description

含有双醋瑞因的制剂及使用其降低尿酸血液水平的方法
相关专利申请的交叉引用
不适用。
技术领域
本发明涉及一种双醋瑞因制剂，特别涉及一种使用该制剂降低尿酸血液水平的方法。
背景技术
在化学上，大黄酸是9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽羧酸，具有式(I)的结构，其前药之一双醋瑞因是4,5-双(乙酰氧基)9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸，具有式(II)的结构。双醋瑞因在到达系统循环之前完全转化为大黄酸，并在体内以大黄酸的形式发挥其生理功能。
式(I)
式(II)
双醋瑞因是在治疗骨关节炎中广泛使用的一种抗炎剂，其已被证实能抑制白细胞介素-1(IL-1)信号传导。目前，双醋瑞因胶囊有50mg的规格并且在不同国家以各种商品名称销售，包括Art 等。如美国专利No.8,536,152中所公开的，双醋瑞因还可以用作II型糖尿病的辅助治疗。尽管双醋瑞因可以口服施用，但其不能被消化道完全吸收，而且据估计双醋瑞因的口服生物利用度为约40％至60％。双醋瑞因的不完全吸收可能导致不良副作用如腹泻或软便。体外和体内研究显示，未吸收的双醋瑞因在结肠中被代谢为大黄酸，然后其引起通便效果。因此，本领域仍然需要与现有商业制剂相比不良副作用减轻和/或生物利用度更高的双醋瑞因制剂。
如美国专利No.8,865,689中所公开的，发现双醋瑞因能有效降低血液尿酸水平，可用于治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢紊乱。然而，迄今为止，尚未开发出专门降低血液尿酸水平的双醋瑞因制剂。
鉴于上述需求，本发明提供了一种具有改善性质的双醋瑞因制剂以及其在治疗疾病中的用途，所述疾病包括但不限于高尿酸血症、与高尿酸血症相关的代谢紊乱、骨关节炎和2型糖尿病。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了一种控释制剂，其不良副作用减轻和/或生物利用度更高，其包含速释层和缓释层。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用上述控释制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用含有治疗有效量的化合物的制剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组，其中当向所述受试者施用所述制剂时，所述制剂提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下向受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用含有至少约75mg化合物的制剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组。
为了本领域技术人员很好地理解所要求保护的发明的特征，在以下段落中结合附图对为实施本发明的详细技术和优选实施方案进行了描述。
附图说明
图1显示了本发明的控释制剂A和F的溶出曲线，按照美国药典(USP)仪器II(桨法)在37℃下在900ml的pH 6.8PBS中以50rpm测量；
图2是显示不同剂量的大黄酸对尿酸摄取的抑制的统计柱状图；
图3显示了受试者接受不同双醋瑞因制剂处理后大黄酸的平均血浆浓度-时间曲线；以及
图4是显示用不同双醋瑞因制剂处理前后的血清尿酸浓度的统计柱状图。
具体实施方式
本文所用的术语“速释”或“IR”指药物(例如，双醋瑞因)以常规或非修饰方式释放。
术语“控释”或“CR”以及“缓释”或“ER”指药物在一段时间内以不同于速释方式的预定速率逐渐释放。
本文所用的术语“治疗有效量”指缓和或减轻疾病的一种或多种症状的量。
本文所用的术语“Cmax”指观察到的最大血浆浓度，以个体最大血液血浆浓度的平均值计算。
本文所用的术语“平均血浆浓度”指算术平均血液血浆浓度。
本文所用的术语“Tmax”指针对每个参与生物利用度研究的个体，观察到的峰(最大)血液血浆药物浓度的时间。
本文所用的术语“AUC0-∞”或“AUCinf”指血浆/血清/血液浓度-时间曲线外推到无穷大的平均曲线下面积。其计算为血浆浓度-时间曲线从时间零外推到无穷大的曲线下面积的算术平均值，其针对每个参与生物利用度研究的个体计算。
本文所用的术语“AUC0-t”指血浆/血清/血液浓度-时间曲线从时间零到时间为t的曲线下面积，其中“t”是单个制剂具有可测量浓度的最后采样时间点。
本文所用的术语“双醋瑞因或其类似物”指双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸或其药学上可接受的盐或前药。
除本文另有说明外，本说明书(特别是权利要求书)中使用的术语“a(an)”、“the”等应理解为包括单数形式和复数形式。
如上所述，为了改善双醋瑞因的不良副作用和/或生物利用度，本发明提供了一种控释制剂，其包含速释层和缓释层。
在一个实施方案中，速释层包含治疗有效量的化合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐(下文指“双醋瑞因或其类似物”)构成的组；并且缓释层包含治疗有效量的双醋瑞因或其类似物、控释聚合物、填充剂和润滑剂；并且其中速释层中的双醋瑞因或其类似物与缓释层中的双醋瑞因或其类似物的重量比为约2:1至约1:9。
在一个实施方案中，制剂还包含表面涂层。
优选地，在本发明的制剂中，基于速释层的总重量，速释层包含按重量计约5％至约60％，优选约5％至约50％的双醋瑞因或其类似物；按重量计约30％至约95％，优选约40％至约85％的填充剂；按重量计约0.1％至约20％，优选约1％至约10％的粘合剂；按重量计约0.1％至约20％，优选约1％至约10％的崩解剂；和按重量计约0.01％至约5％，优选约0.1％至约2.5％的润滑剂；并且基于缓释层的总重量，缓释层包含按重量计约5％至约60％，优选约5％至约50％的双醋瑞因或其类似物；按重量计约1％至约60％，优选约10％至约50％的控释聚合物；按重量计约1％至约70％，优选约10％至约55％的填充剂；和按重量计约0.01％至约5％，优选约0.1％至约2.5％的润滑剂。
填充剂的实例包括但不限于乳糖一水合物、无水乳糖和淀粉。优选地，填充剂是乳糖一水合物。
粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素。优选地，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
合适的崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、L-羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸或其钠盐。优选地，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
合适的润滑剂包括但不限于轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸及其锌、镁或钙盐和聚乙二醇。优选地，润滑剂是硬脂酸镁。
可用于本发明的控释聚合物可以是，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、黄原胶(xanthan gum)、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶(xanthans)、海藻酸及其衍生物、聚酐、聚氨基酸、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、淀粉及其衍生物、β-环糊精、直链或支链糊精衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和纤维素衍生物。优选地，控释聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
因为本发明的制剂减轻了不良副作用，所以其可以递送更高剂量的双醋瑞因而不增加副作用如腹泻。具体地，与商业双醋瑞因药物(例如，50mg Q.D或B.I.D，每日共50或100mg)相比可以向患者施用更高的剂量，可以含有至少约75mg，优选约75至200mg，更优选约75至100mg的双醋瑞因或其类似物，由此提高单一剂量的治疗效果。
在另一方面，本申请的发明人发现，含有至少约75mg双醋瑞因的制剂比(含有50mg双醋瑞因的速释制剂)更有效地降低尿酸血液水平。因此，本发明的制剂包含优选至少约75mg，更优选约75至200mg，最优选约75至100mg的双醋瑞因或其类似物。
在溶出检验中，当按照美国药典(USP)仪器II(桨法)在37℃下在900ml的pH6.8PBS中以50rpm测量时，按重量计，控释制剂的体外溶出速率为1小时后释放约30％至约45％，优选约35％至约40％的双醋瑞因；4小时后释放约50％至约60％的双醋瑞因；8小时后释放约60％至约75％，优选约65％至约75％的双醋瑞因并且16小时后释放不少于约80％的双醋瑞因。
在一个实施方案中，当施用于受试者时，本发明的控释制剂可以提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下对受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。与常规速释制剂相比，呈现出上述药代动力学参数的制剂显示出不良副作用减轻、食物效应减轻、生物利用度更高和/或降低血液尿酸水平的效果更好。
优选地，所述制剂是每日一次(即每天服用一次)的控释制剂。
因为本发明的制剂具有上述优点，因此当用于治疗双醋瑞因治疗有效的所有疾病时是有益的。这些疾病包括但不限于高尿酸血症、与高尿酸血症相关的代谢紊乱、骨关节炎和2型糖尿病。与高尿酸血症相关的代谢紊乱包括但不限于急性痛风、慢性痛风、痛风性关节炎、痛风发作、尿酸肾结石、痛风性肾病、心血管疾病(如高血压和动脉粥样硬化)、肥胖症、慢性肾病和胰岛素耐受。
所述制剂可用于降低由高尿酸血症引起的痛风性关节炎和痛风发作的炎症反应；和/或溶解肾结石；和/或减少由高尿酸血症引起的急性炎症性关节炎的复发率；和/或减缓受试者尿酸盐肾病的进展。
在一个实施方案中，所述制剂还可以包含一种或多种附加治疗剂，例如抗炎剂或尿酸降低剂，以增强双醋瑞因的治疗效果。抗炎剂的实例包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇和秋水仙碱。尿酸降低剂的实例包括但不限于黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸排泄剂、尿酸氧化酶、尿碱碱剂和非诺贝特。
本发明还提供了一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用含有双醋瑞因或其类似物的制剂。
可在该方法中使用的制剂可以具有如上对本发明的制剂所定义的结构、组成和其它性质。可选地，适用于该方法的制剂可以具有不同的结构和组成，只要当施用于受试者时，它们可以提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下向受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
在另一个实施方案中，该方法中使用的制剂含有至少约75mg，优选约75至200mg，更优选约75至100mg的双醋瑞因或其类似物。
下文中，将参照以下实施例进一步说明本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本发明的范围。
[制备实施例]含有双醋瑞因的控释制剂的制备
根据表1(a)和1(b)制备十种含有75或100mg双醋瑞因的控释片剂。制备的片剂用于以下体内研究。
表1(a).75mg双醋瑞因
表1(b).100mg双醋瑞因
[实施例1]双醋瑞因控释制剂的溶出试验
在本实施例中，依照USP仪器II(桨法)进行溶出试验。使用pH 6.8PBS溶液作为溶出介质。以合适的时间间隔取样并通过高压液相色谱(HPLC)分析双醋瑞因含量。
表2总结了本发明的片剂A和F的溶出试验的原始数据，图1示出了溶出曲线。
表2
[实施例2]人URAT1依赖的尿酸摄取试验
尿酸主要通过尿液排泄消除，并且高达90％的过滤的尿酸盐被再吸收。尿酸盐排泄率降低被认为增加血清尿酸，导致高尿酸血症。URAT1(尿酸转运蛋白1，SLC22A12基因)是负责尿酸盐肾小管重吸收的主要转运蛋白，被认为是调节血液尿酸盐水平的主要机制。URAT1与尿酸盐水平有遗传相关性，并且抑制URAT1可能降低血清尿酸。
在本研究中，建立了一种体外方法来研究瞬时转染的HEK293T细胞中hURAT1介导的尿酸[8-14C]摄取，HEK293T细胞是一种含有URAT1转运蛋白的人胚肾293细胞。
将转染的HEK293T细胞孵育24小时至72小时后，将其重新接种于微孔板中。细胞铺板后至少12小时，去除培养液，清洗细胞，然后在100μl无Cl的HBSS缓冲液中孵育5至10分钟。去除缓冲液，并向细胞中每孔加入50μl具有或不具有大黄酸(在四种剂量下，30、10、3.3和1.1μM)的含有50μM尿酸[8-14C](0.13μCi/孔)的无Cl HBSS缓冲液，37℃孵育5分钟。在孵育结束时，停止尿酸[8-14C]摄取。将细胞洗涤三次，每孔加入50μl 100mM NaOH以溶解细胞，然后将其在600rpm下搅拌至少20分钟。收集细胞裂解物，每孔加入200μl UltimaGold TMXR闪烁液，并将混合物在600rpm下搅拌10分钟。最后，对微孔板计数。结果示于图2。
图2显示，大黄酸浓度为3.3和10μM时对尿酸摄取的抑制为49.4％±22.2％，浓度为30μM时为79.3％±1.5％。在URAT1抑制中大黄酸的IC50为10μM，约为2.8μg/ml。维持血浆大黄酸浓度超过2.8μg/ml可能发生降低尿酸的效果。
本研究显示，双醋瑞因或其类似物可通过抑制URAT1降低血清尿酸，因此可用于治疗高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢紊乱。
[实施例3]药代动力学研究
在进食条件下，在健康男性和女性志愿者中进行了双醋瑞因速释制剂(50mg胶囊)和本发明的三种不同剂量的双醋瑞因控释制剂的I期、随机、开放式、单剂量、4-处理、4-序列、4-周期、交叉药代动力学研究。
方法：在健康男性和女性志愿者中，进行了通过口服施用的50mg和三种不同剂量的控释制剂(75、100和200mg)的4交叉比较药代动力学研究。有7天的清除期以分隔治疗周期。
受试者：符合本研究全部选择标准且不符合本研究淘汰标准的健康志愿者。
程序：以随机方式对以不同制剂和剂量施用的双醋瑞因进行比较，周期间的清除期为7天。受试者被随机分配到如下表3所示的一个治疗序列中。研究以筛选访问开始。仅合格受试者参与了研究。
表3.研究序列
●处理A：1×50mg胶囊；
●处理B：1×75mg片剂；
●处理C：1×100mg片剂；
●处理D：2×100mg片剂(200mg)。
不同制剂和剂量之间的比较基于受试者内的比较而非受试者间的比较。据估计7天的清除期足以避免在先处理的延滞效应。
功效/药代动力学评价的统计学方法：通过非房室方法测定和计算符合方案数据分析(PP)人群的血浆中大黄酸的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax和Tmax。对AUC0-t、AUC0-∞、Cmax和Tmax使用方差分析(ANOVA)。使用附加的非参数检验(Wilcoxon检验)分析了Tmax。
对施用了至少一次剂量的研究药物的所有受试者进行安全性评估。研究人员获得并记录了CRF上的或自愿报告的所有观察到的不良事件(AE)，包括其强度和与研究产品的关系评估。对于所有AE，研究人员追求并获得足以确定AE结果以及其是否符合任何严重性标准的信息。必须对所有AE进行追踪直到解决或稳定在研究人员可接受的水平。
药代动力学结果显示在表4和5以及图3中。对受试者(n＝23)进行筛选，16名受试者随机入组。有13名受试者完成了用于评估PP人群的药代动力学的整个研究(4个周期)。在下表中仅报告了从这些受试者获得的数据。
表4.PP人群的大黄酸药代动力学参数
*数据以平均值显示(SD)
表5.PP人群的大黄酸比例
安全结果示于表6中。未报道重要不良事件、死亡或严重不良事件。在研究期间，最常报告的不良事件是腹泻，其次是恶心、呕吐、皮疹、血肌酸磷酸激酶增加、接触性皮炎、低血压和嗜睡。腹泻事件在50mg胶囊和75mg和100mg片剂之间几乎相同。据报告，所有不良事件的强度为轻度并最终得到解决。总之，50mg的胶囊和75、100和200mg的片剂使用安全。
表6.不良事件总结(按事件)
上述结果显示，本发明的控释制剂呈现出大黄酸的Cmax高于5.0μg/ml、大黄酸的AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml且Tmax为约3至4.5小时。此外，本发明的制剂提供了大黄酸血液浓度高于2.8μg/ml(实施例2中的治疗有效浓度)持续至少4小时(处理B：4.2小时；处理C：7小时；处理D：12.7小时)，并且比商业速释制剂生物利用度更高，剂量标准化AUC和Cmax值高约10％。据发现，AUC和Cmax值通常与双醋瑞因剂量的增加成正比的增加。
75mg和100mg的控释制剂有与50mg的速释制剂相似的耐受性，而200mg剂量则与较高的胃肠道AE发生率相关。因此，与制剂相比，本发明的制剂在75mg和100mg的较高剂量强度下表现出改善的安全性，并且相应地提供了减轻的不良副作用。这使得可以每日一次用75或100mg的较高剂量对患者进行治疗，而不增加副作用。
在进食条件下，在本发明的片剂组中，平均血液大黄酸达到峰值浓度为给药后约3.62至4.16小时，在胶囊组为5.00小时。已经证实，在健康志愿者中单次口服施用50mg后，双醋瑞因的空腹Tmax为2.4小时，用餐后增加至5.2小时(Petitjean等人，Clinical Pharmacokinetics,November 1998,Volume 35,Issue 5,pp 347-359)。本发明的制剂在进食条件下被更快吸收且与胶囊相比显示出更少的食物效应。
[实施例4]血清尿酸研究
在进食条件下，在健康志愿者中进行了双醋瑞因速释制剂(50mg胶囊)和本发明的三种不同剂量的双醋瑞因控释制剂的研究中的血清尿酸降低评价。
在实施例3的药代动力学研究中，针对意向治疗(ITT)人群，对50mg和本发明的三种不同剂量的片剂(75、100和200mg)对进食条件下健康志愿者的血清尿酸的影响进行了过后分析。共分析了15名受试者。用配对t检验分析比较了处理前后血清尿酸浓度。
结果示于图4。经处理A(50mg)后的血清尿酸浓度与处理前没有显著差异。然而，经处理B后血清尿酸浓度比处理前降低。在处理C和处理D中也显示出相同的结果。这种血清尿酸降低的差异可能是由于大黄酸维持高于2.8μg/ml的有效血液浓度的持续时间引起的。如图3所示，处理A的大黄酸血药浓度达到高于2.8μg/ml持续相当短的时间，不足以发挥尿酸降低效果。
该研究揭示了高于75mg的不同剂量的本发明的控释制剂显著降低血清尿酸。
上述公开涉及其详细的技术内容和发明特征。基于所描述的本发明的公开和建议，本领域技术人员可以进行各种修改和替换而不脱离其特征。

Claims (20)

1.一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用包含速释层和缓释层的控释制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述速释层包含治疗有效量的化合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且所述缓释层包含治疗有效量的化合物、控释聚合物、填充剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且其中速释层中的所述化合物与缓释层中的所述化合物的重量比为约2:1至约1:9。
3.根据权利要求1所述的方法，其中基于速释层的总重量，速释层包含按重量计约5％至约60％的化合物，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；按重量计约30％至约95％的填充剂；按重量计约0.1％至约20％的粘合剂；按重量计约0.1％至约20％的崩解剂；和按重量计约0.01％至约5％的润滑剂；并且基于缓释层的总重量，缓释层包含按重量计约5％至约60％的化合物，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；按重量计约1％至约60％的控释聚合物；按重量计约1％至约70％的填充剂；和按重量计约0.01％至约5％的润滑剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述控释聚合物选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、黄原胶(xanthan gum)、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶(xanthans)、海藻酸及其衍生物、聚酐、聚氨基酸、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、淀粉及其衍生物、β-环糊精、具有直链或支链的糊精衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、纤维素衍生物和其任意组合构成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含至少约75mg的双醋瑞因。
6.根据权利要求1所述的方法，当向所述受试者施用所述制剂时，其可以提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下向受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂是每日一次的控释制剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有选自由高尿酸血症、与高尿酸血症相关的代谢紊乱、骨关节炎和2型糖尿病构成的组的疾病或病症。
9.一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用包含治疗有效量的化合物的制剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组，其中当向所述受试者施用所述制剂时，所述制剂提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下对受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述制剂是控释制剂且包含速释层和缓释层。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述速释层包含治疗有效量的化合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且所述缓释层包含治疗有效量的化合物、控释聚合物、填充剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且其中速释层中的所述化合物与缓释层中的所述化合物的重量比为约2:1至约1:9。
12.一种降低受试者尿酸血液水平的方法，其包含向需要其的受试者施用包含至少约75mg化合物的制剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组。
13.根据权利要求12所述的方法，其中当向所述受试者施用所述制剂时，其提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下对受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述制剂是控释制剂且包含速释层和缓释层。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述速释层包含治疗有效量的化合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且所述缓释层包含治疗有效量的化合物、控释聚合物、填充剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且其中速释层中的所述化合物与缓释层中的所述化合物的重量比为约2:1至约1:9。
16.一种不良副作用减轻的控释制剂，其包含速释层和缓释层，其中所述速释层包含治疗有效量的化合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且所述缓释层包含治疗有效量的化合物、控释聚合物、填充剂和润滑剂，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；并且其中速释层中的所述化合物与缓释层中的所述化合物的重量比为约2:1至约1:9。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中基于速释层的总重量，速释层包含按重量计约5％至约60％的化合物，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；按重量计约30％至约95％的填充剂；按重量计约0.1％至约20％的粘合剂；按重量计约0.1％至约20％的崩解剂；和按重量计约0.01％至约5％的润滑剂；并且基于缓释层的总重量，缓释层包含按重量计约5％至约60％的化合物，所述化合物选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其前药和药学上可接受的盐构成的组；按重量计约1％至约60％的控释聚合物；按重量计约1％至约70％的填充剂；和按重量计约0.01％至约5％的润滑剂。
18.根据权利要求16所述的制剂，其中所述控释聚合物选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、黄原胶(xanthan gum)、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶(xanthans)、海藻酸及其衍生物、聚酐、聚氨基酸、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、淀粉及其衍生物、β-环糊精、具有直链或支链的糊精衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、纤维素衍生物和其任意组合构成的组。
19.根据权利要求16所述的制剂，其中当向所述受试者施用所述制剂时，其提供至少一种以下药代动力学参数：(i)大黄酸的最大血浆浓度Cmax高于5.0μg/ml；(ii)大黄酸的浓度时间曲线下面积AUC0-t或AUC0-∞高于35.0μg·hr/ml；(iii)在进食条件下对受试者口服施用后Tmax为约3至4.5小时；以及(iv)大黄酸血浆浓度高于2.8μg/ml持续至少4小时。
20.根据权利要求16所述的制剂，其是每日一次的控释制剂。
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