CN107652236A - 一种右美沙芬杂质17‑甲基吗啡喃‑3‑醇对映异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右美沙芬杂质17‑甲基吗啡喃‑3‑醇对映异构体的制备方法，以右美沙芬为原料，在溶剂与脱甲基试剂中混合反应，反应温度为20～150℃，反应时间为1～72小时，经过分离和纯化得到17‑甲基吗啡喃‑3‑醇对映异构体，其反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法。
背景技术
右美沙芬(DXM)是一种强力中枢性镇咳药,镇咳强度与可待因相当,长期服用或高剂量均不产生耐药性和成瘾性。在临床应用中日益受到重视和欢迎，成为世界上应用最广泛，数量最多的一种镇咳药。
右美沙芬的化学名称3-甲氧基-17-甲基吗啡喃对映异构体，其结构式如下所示
右美沙芬在合成工艺中，会在酸性环境发生分解，产生杂质DXM-B。目前面对国内外市场的严峻挑战，提高国产右美沙芬质量是提高其竞争力的一个重要手段。而提高药品质量的一个重要标准就是提高纯度，按照欧洲药典DXM杂质种类及含量的要求，本发明设计并合成出DXM有关的一个杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体(DXM-B)，可获得用于质量检测的杂质对照品，以控制DXM的质量，促进其外贸进口。
European Pharmacopoeia8.0版在Page2025-2026页中提及DXM的杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体(DXM-B)的化学结构，但目前尚未有文献报道DXM-B的制备方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其创新点在于：以右美沙芬为原料，在溶剂与脱甲基试剂中混合反应，反应温度为20～150℃，反应时间为1～72小时，经过分离和纯化得到17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体；其反应方程式如下：
进一步地，所述溶剂选用水、醋酸、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈中一种或它们的混合物。
进一步地，所述溶剂选用水。
进一步地，所选脱甲基试剂选用氢溴酸、氢碘酸、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼或三氟化硼乙醚中的任一种。
进一步地，所选脱甲基试剂选用氢溴酸。
进一步地，所述混合反应，反应温度为100～150℃，反应时间为24小时。
本发明的优点在于：本发明右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，收率较高，纯度符合要求。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体(DXM-B)的合成
将氢溴酸右美沙芬一水合物(20g，54.05mmol)，48％氢溴酸(50g，296.3mmol)和水(20g)投入反应瓶中，升温到回流，反应24小时。降温到室温，加入水(100g)，甲苯(50g)室温搅拌。用片碱(约10g)调节pH到8～9，搅拌15分钟。静置分层，水层弃去。甲苯层加入水(100g)和片碱(4g，100mmol)搅拌15分钟,静置分层，弃去甲苯层。水层用盐酸酸化，到pH7～8，析出白色固体。过滤，滤饼加入50％的丙酮水(50g)中，加热溶解，冷却到室温，析出白色晶体，过滤，真空干燥，得到产品8.2克，收率59％，纯度99.3％(HPLC，面积归一化法计算)。
实施例2.
将右美沙芬碱(20g，73.8mmol)，乙腈(120ml),三氟化硼乙醚(25g，176.1mmol)投入反应瓶中，氮气保护下，室温，反应6小时。将反应液缓慢加入到水(200g)和甲苯(100g)中，用液碱调节PH到8～9，室温搅拌15分钟。静置分层，水层弃去。甲苯层加入水(100g)和片碱(6g，150mmol)搅拌15分钟,静置分层，弃去甲苯层。水层用盐酸酸化，到pH7～8，析出白色固体。过滤，滤饼加入50％的丙酮水(80g)中，加热溶解，冷却到室温，析出白色晶体，过滤，真空干燥，得到产品11克，收率58％，纯度99.0％(HPLC，面积归一化法计算)
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：以右美沙芬为原料，在溶剂与脱甲基试剂中混合反应，反应温度为20～150℃，反应时间为1～72小时，经过分离和纯化得到17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体；其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：所述溶剂选用水、醋酸、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈中一种或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：所述溶剂选用水。
4.根据权利要求1所述的右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：所选脱甲基试剂选用氢溴酸、氢碘酸、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼或三氟化硼乙醚中的任一种。
5.根据权利要求4所述的右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：所选脱甲基试剂选用氢溴酸。
6.根据权利要求1所述的右美沙芬杂质17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体的制备方法，其特征在于：所述混合反应，反应温度为100～150℃，反应时间为24小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115784990A (zh) * | 2022-12-14 | 2023-03-14 | 江苏宝众宝达药业股份有限公司 | 一种右美沙芬非对映异构体的分离方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105712994A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-06-29 | 中国医学科学院药物研究所 | 咪唑酮-吗啡喃及其制备方法和应用 |
| US20160243112A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-08-25 | Alkermes, Inc. | Treatments for alzheimer's related diseases and disorders |
| WO2017093519A1 (en) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160243112A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-08-25 | Alkermes, Inc. | Treatments for alzheimer's related diseases and disorders |
| WO2017093519A1 (en) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity |
| CN105712994A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-06-29 | 中国医学科学院药物研究所 | 咪唑酮-吗啡喃及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AMY HAUCK NEWMAN等: "Synthesis and Evaluation of 3-Substituted 17-Methylmorphinan Analogs as Potential Anticonvulsant Agents", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| HYOUNG-CHUN KIM等: "Anticonvulsant Effects of New Morphinan Derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| S.G.SENDEROFF等: "A Novel synthesis of [O-methy-14C]Dextromethorphan:Utility of the Vinyloxycarbonyl Group", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS & RADIOPHARMACEUTICALS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115784990A (zh) * | 2022-12-14 | 2023-03-14 | 江苏宝众宝达药业股份有限公司 | 一种右美沙芬非对映异构体的分离方法 |
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