CN107638175B - 一种柔性电极阵列-光纤复合神经电极及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种柔性电极阵列‑光纤复合神经电极，所述神经电极包括柔性电极阵列、光纤和支撑结构，其中所述支撑结构表面设置有凹槽，所述光纤固定于所述凹槽内部，所述柔性电极阵列包括依次连接的焊点、互连导线和记录位点三个区域，所述焊点区域固定于所述支撑结构的表面，所述互连导线和记录位点区域卷曲包覆于光纤表面。所述复合神经电极经聚乙二醇(PEG)固化后可植入大脑的特定脑区，利用光纤导入光信号，可刺激或抑制特定脑区特定类型神经元的电生理信号发放，再由柔性电极阵列检测该神经元的电生理信号，可有机地将电生理信号检测和光遗传技术相结合，对神经环路、神经疾病和神经假体等研究具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及神经科学和生物仪器工程技术领域，具体地，涉及一种柔性电极阵列/光纤复合神经电极及其制备方法。
背景技术
神经电极是脑-机接口技术的热点研究内容，能够提供大脑神经元与电子系统的信息交互界面，在神经认知行为和疾病治疗等方面具有重要的应用前景。现有神经电极包括脑电图(EEG)电极、脑皮层(ECoG)电极和植入式电极，其中植入式神经电极，尤其是植入式神经电极阵列可通过动作电位分辨单个神经细胞的电活动，实现高时空分辨率和大范围神经元电活动的同时检测。植入式神经电极阵列通常采取部分通道电刺激诱导神经细胞的电发放，其余通道检测神经细胞的电发放信号。刺激电极的主要原理是直接施加电场扰动，并通过电极阵列将扰动传导至大脑的特定脑区，使得脑区附近所有神经细胞强制性发放。电刺激方式的优点是能直接影响神经电活动，且平台建设简易。但由于电刺激施加的电场范围较大且不具有方向性，其在传播过程中往往会使得目标脑区周围非相干脑区的正常电活动受到干扰，并导致非相干脑区的误激活；此外，电刺激方式往往会激活目标脑区中所有类型的神经元(甚至胶质细胞)，这令检测特定脑区的特定类型神经元活动变得十分困难。
光遗传是指结合光学与遗传学手段精确控制特定脑区神经元活动的技术，该技术整合了光学、软件控制、基因操作、电生理等多学科交叉技术。其主要原理是采用基因操作技术将光感基因转入到神经系统中特定类型的细胞内进行特殊离子通道或G蛋白偶联受体(GPCR)的表达。光感离子通道在不同波长的光照刺激下会分别对阳离子或阴离子的通过产生选择性，从而使细胞膜的膜电位发生变化，达到对细胞选择性地兴奋或抑制的目的。该技术克服了传统手段控制细胞活动的缺点，具有独特的时空分辨率和细胞类型特异性两大特点，能对神经元进行精准定位刺激操作。
光电复合电极在原有记录电极的基础上增加了光传输通道，实现了光刺激特定脑区特定类型神经元的同时，进行电生理记录。最常用的光电复合电极采用光纤与微丝电极整合实现，该光电复合电极经济实用，但是空间精度和机械性能有很大的局限性。因此，需要研究拥有新结构和应用新材料的光电复合电极。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种柔性电极阵列-光纤复合神经电极及其制备方法，本发明制备的复合神经电极经固化后可植入大脑的特定脑区，利用光纤导入光信号，可刺激或抑制特定脑区神经元的电生理信号发放，再由柔性电极阵列检测该神经元的电生理信号，可有机地将电生理信号检测和光遗传技术相结合，对神经环路、神经疾病和神经假体等研究具有重要的应用价值。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明目的之一在于提供一种柔性电极阵列阵-光纤复合神经电极，所述神经电极包括柔性电极阵列、光纤和支撑结构，其中所述支撑结构表面设置有凹槽，所述光纤固定于所述凹槽内部，所述柔性电极阵列包括依次连接的焊点、互连导线和记录位点三个区域，所述焊点区域固定于所述支撑结构的表面，所述互连导线和记录位点区域卷曲包覆于光纤表面。
其中，柔性电极阵列具有良好的柔韧性和亲水性，在液体表面张力和液体与电极之间范德华力作用下卷曲包覆于光纤表面，其中光纤可对记录位点起导向作用。
作为本发明优选的技术方案，所述柔性电极阵列包括依次连接的柔性衬底层、导电层和柔性绝缘层。
优选地，所述柔性电极阵列的焊点区域通过柔性衬底层与基底硅片结合。
优选地，所述焊点区域与基底硅片相连固定于所述支撑结构设置有凹槽一侧的表面。
优选地，所述柔性电极阵列固定于所述支撑结构设置有凹槽一侧的表面。
作为本发明优选的技术方案，所述柔性衬底层和柔性绝缘层的原料分别独立地包括SU8光刻胶、聚酰亚胺或聚对二甲苯中任意一种或任意至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：SU8光刻胶和聚酰亚胺的组合、聚酰亚胺和聚对二甲苯的组合、聚对二甲苯和SU8光刻胶的组合或SU8光刻胶、聚酰亚胺和聚对二甲苯的组合等。
优选地，所述柔性衬底层的厚度为0.5～10μm，如0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为1～8μm，进一步优选为5μm。
优选地，所述柔性绝缘层的厚度为0.5～10μm，如0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为0.5～5μm，进一步优选为0.5μm。
优选地，所述导电金属层的原料包括金、铂或铱中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：金和铂的组合、铂和铱的组合、铱和金的组合或金、铂和铱的组合等。
优选地，所述导电金属层的厚度为20～500nm，如20nm、30nm、40nm、50nm、80nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm或500nm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为50～300nm，进一步优选为200nm。
优选地，所述柔性绝缘层与所述导电金属层之间设置有粘附层。
优选地，所述粘附层的原料包括铬或钽。
优选地，所述粘附层的厚度为1～50nm，如1nm、2nm、5nm、8nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm或50nm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为3～15nm，进一步优选为5nm。
作为本发明优选的技术方案，所述柔性电极阵列上设置有记录位点。
优选地，所述记录位点的形状为圆形。
优选地，所述记录位点的个数为1～800个，如1个、10个、20个、50个、100个、200个、300个、400个、500个、600个、700个或800个等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为1～100个，进一步优选为10个。
优选地，所述记录位点的直径为5～40μm，如5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm或40μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～30μm，进一步优选为10μm。
优选地，所述记录位点个数大于1时，所述记录位点的间距为50～500μm，如50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为100～200μm，进一步优选为150μm。
作为本发明优选的技术方案，所述神经电极采用微纳米加工方法制备得到。
优选地，所述微纳米加工方法包括溅射牺牲层、光刻或刻蚀形成衬底层、蒸镀金属导电层、光刻或刻蚀形成绝缘层和腐蚀牺牲层。
作为本发明优选的技术方案，所述光纤的长度为2～180mm，如2mm、5mm、10mm、20mm、50mm、80mm、100mm、120mm、150mm或180mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～50mm，进一步优选为25mm。
优选地，所述光纤的直径为100～400μm，如100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm或400μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为100～300μm，进一步优选为200μm。
优选地，所述光纤的数值孔径为0.22～0.48，如0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45或0.48等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述套管的直径为1.25～2.50mm，如1.25mm、1.30mm、1.40mm、1.50mm、1.80mm、2.00mm、2.20mm、2.40mm或2.50mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明优选的技术方案，所述支撑结构的原料为聚乳酸。
优选地，所述支撑结构的长度为1～100mm，如1mm、2mm、5mm、8mm、10mm、20mm、50mm、80mm或100mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～30mm，进一步优选为18mm。
优选地，所述支撑结构的宽度为5～100mm，如5mm、8mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为10～20mm，进一步优选为15mm。
优选地，所述支撑结构的厚度为0.5～5mm，如0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、3mm、4mm或5mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为0.8～2mm，进一步优选为1mm。
优选地，所述支撑结构中凹槽的直径为1.15～2.40mm，如1.15mm、1.20mm、1.25mm、1.30mm、1.50mm、1.80mm、2.00mm、2.20mm或2.40mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
其中，所述支撑结构采取3D打印方法制备得到。
本发明目的之二在于提供一种上述神经电极的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将光纤一端的套管装配在支撑结构的凹槽中；
(2)将柔性电极阵列基底硅片一侧固定在支撑结构的设置有凹槽一侧的表面；
(3)将装配有光纤和柔性电极阵列的支撑结构放置于水中；
(4)将柔性电极阵列与光纤对齐，从水中捞出，使柔性电极阵列卷曲包覆于光纤表面；
(5)将柔性电极阵列/光纤复合神经电极放入高温融化的固化材料中固化处理，得到柔性电极阵列阵-光纤复合神经电极。
作为本发明优选的技术方案，步骤(5)所述固化材料为聚乙二醇。
优选地，所述聚乙二醇的分子量为1000～8000，如1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000或8000等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选为1000～4000，进一步优选为2000。
作为本发明优选的技术方案，使用铜胶带固定步骤(5)得到的柔性电极阵列-光纤复合神经电极中的柔性电极阵列与支撑结构。
与现有技术方案相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明所述的柔性电极阵列-光纤复合神经电极，所述神经电极与常规的光电复合神经电极不同，采用柔性的电极阵列，所述柔性电极阵列具有较好的柔韧性、亲水性和生物兼容性，可包附在光纤的表面，减小植入的损伤；
(2)本发明所述的柔性电极阵列-光纤复合神经电极，采用微纳加工工艺制备，可精确控制各记录位点竖直方向间距和水平面内分布，能对大脑进行三维信号检测。
附图说明
图1a为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的结构示意图；
图1b为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的结构爆炸图；
图2a为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的衬底层的结构示意图；
图2b为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的导电层的结构示意图；
图2c为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的绝缘层的结构示意图；
图2d为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的结构示意图；
图3为本发明实施例1提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的微纳加工工艺图；
图4a为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的记录位点排布示意图；
图4b为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的记录位点排布示意图；
图4c为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的柔性电极阵列的记录位点排布示意图；
图5为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的实物图；
图6为图5所示柔性电极阵列-光纤复合神经电极实物的尖端显微照片；
图7为本发明提供的柔性电极阵列-光纤复合神经电极的动物实验实物图；
附图标记说明：
1-焊点区域；2-互连导线区域；3-记录位点区域；4-光纤；5-支撑结构；6-基底硅片；7-柔性电极阵列；8-衬底层；9-导电层；10-绝缘层；11-柔性电极阵列；12-硅片；13-甩胶；14-S1813光刻胶；15-曝光；16-显影；17-磁控溅射；18-Al层；19-剥离；20-甩胶；21-SU82005光刻胶；22-曝光；23-显影；24-甩胶；25-AZ4620光刻胶；26-曝光；27-显影；28-热蒸镀；29-Au层；30-剥离；31-甩胶；32-SU82000.5光刻胶；33-曝光；34-显影。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例1
柔性电极阵列制备
1、电极设计；
(1)网格状电极：
焊点：矩形，长2mm，宽0.7mm，间距1mm，均匀排列10通道。
记录位点：圆形，直径30μm，排布方式见图4。
衬底层SU8-1层：厚度5μm，横条宽度20μm，长度1.115mm，间距500μm；纵条宽度35μm，长度15mm。电极纵条与排线部分增加圆弧连接，避免应力集中。
导电层Au层：导电Au线条宽度15μm，厚度100nm，粘附层Cr层厚度5nm。
绝缘层SU8-2层：厚度0.5μm，与SU8-1差别在于以下几点，记录位点直径30μm圆盘电极裸露出来，第一通道和第十通道完全裸露作为内置接地和参比，焊点开始往后部分去除，以便压软排线时ACF胶受力。
(2)梳齿状电极：
焊点：矩形，长1mm，宽0.2mm，间距0.5mm，均匀排列18通道。
记录位点：圆形，直径30μm。
衬底层SU8-1层：厚度5μm，横条宽度50μm，长度3.44mm，间距150μm；纵条宽度35μm，长度15mm，其中实心3mm/网格7mm/梳齿5mm。前端做成三角尖状，利于电极植入。电极纵条与排线部分增加圆弧连接，避免应力集中。
导电层Au层：导电Au线条宽度15μm，厚度100nm，粘附层Cr层厚度5nm。
绝缘层SU8-2层：厚度0.5μm，与SU8-1差别在于以下几点，记录位点直径30μm圆盘电极裸露出来，第一通道和第十八通道完全裸露作为内置接地和参比，焊点开始往后部分去除，以便压软排线时ACF胶受力。
2、微纳米加工工艺：
(1)Al层：
1)洗片：直径四寸的硅片置于培养皿中，分别采用丙酮，异丙醇、水60W功率室温超声10min，氮气吹干后将硅片置于100℃热板加热3min，去除水汽，温度降至室温后用oxygenplasma 100W功率打3min。
2)甩胶：将清洗干净的硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量S1813胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：将甩好胶的硅片置于115℃的热板上，前烘3min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好Al层掩模板，放置前烘后的硅片，曝光65s。
5)显影：把曝光后的硅片置于S1813显影液中显影1min，随后用水冲洗，高压氮气吹干；
6)去残胶：将硅片置于100℃热板上后烘30s，而后用oxygen plasma 50W功率刻蚀1min，去除残胶；
7)沉积铝：用磁控溅射仪在硅片上沉积100nm厚的Al层。
8)剥离：溅射完Al的硅片置于盛有适量丙酮的培养皿中，剥离出所需图形，清洗返京后用高压氮气吹干备用。
(2)衬底层SU8层/绝缘层SU8层：
1)洗片：将剥离完Al层的硅片置于100℃的热板上加热30s，晾干至室温后用oxygen plasma 100W功率清洗3min。
2)甩胶：将上述硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量SU82005/SU82000.5胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：把甩胶完毕的硅片置于95℃的热板上前烘2min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好衬底SU8/绝缘SU8层掩模板，放置前烘后的硅片，曝光120s/150s。
5)后烘：把曝光完毕的硅片置于95℃的热板上，后烘2min；。
6)显影：把后烘后的硅片置于SU8developer中显影1min，显影结束后用异丙醇进行冲洗，高压氮气吹干。
7)去残胶：将硅片置于100℃热板加热30s，彻底干燥硅片，降至室温后用oxygenplasma 50W功率打1min，去除残胶。
8)坚膜：去残胶操作之后，将硅片置于180℃热板上坚膜30min。
(3)Au层：
1)甩胶：做完衬底SU8层后的硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(1500rpm 5s&4000rpm 60s)，用滴管把适量AZ4620胶均匀滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：把甩胶完毕的硅片置于120℃的热板上，前烘90s。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定Au层掩模板，hard模式曝光180s。
5)显影：把硅片置于AZ4620显影液中显影1min，期随后用水冲洗，氮气吹干备用。
6)去残胶：将硅片置于100℃热板加热上后烘30s，晾至室温后用oxygen plasma50W功率清洗1min。
7)沉积Au：用电子束蒸镀仪或热蒸镀仪在硅片上依次沉积5nm Cr粘附层和100nmAu导电层。
8)剥离：蒸镀完Au的硅片置于盛有适量丙酮的培养皿中，剥离出所需图形，高压氮气吹干备用。
3、电极后端连接：
(1)划片：用硅刀在电极边界上轻划，然后轻压划痕两侧使硅片开裂。重复此步骤至硅片上所有电极被划下。然后用高压氮气清理被划下的电极，将电极放置于干净一次性塑料培养皿内。
(2)压软排线：将十通道软排线划好对齐标志，剪下适当长度的ACF胶盖住电极焊点，将软排线的标记与电极焊点对齐，然后于150℃热板上热压60s。
(3)封装：取适量AB胶，均匀涂覆软排线与电极的接口,并置于60℃烘箱二小时后取出。
(4)刻蚀牺牲层：将封装完毕的电极放置于0.5mol/L FeCl3溶液去除牺牲层铝。刻蚀完后用去离子水清洗，并去除多余硅片，最后置于干净去离子水中。
实施例2
3D打印支撑结构
在PROE三维图形设计软件上设计好支撑结构三维图形；尺寸参数如下：支撑结构的长度为18mm；支撑结构的宽度为15mm；支撑结构的厚度为1mm；支撑结构的孔径为2.40mm；保存成.STL格式。
在CoLiDo 3D打印机配套软件Print-Rite Repetier-Host上调整材质参数及打印物放置位置与方式，点击自动生成Slic3r代码，以.GCO格式保存到打印机配套内存卡，开始打印。
实施例3
柔性电极阵列/光纤复合神经电极
本发明使用的光纤尺寸如下：套管
光纤芯
将光纤与光纤支撑装配，然后将电极置于光纤支撑上，注意将光纤与电极位置左右对中，令电极超出光纤约0.5mm；然后放入去离子水中，竖直捞出，使电极卷曲包覆于光纤表面，然后将柔性电极阵列/光纤复合神经电极放入高温熔化的固化材料中固化处理，最后用铜胶带将电极与支撑结构固定。
实施例4
柔性电极阵列制备
1、电极设计：
(1)网格状电极：
焊点：矩形，长2mm，宽0.7mm，间距1mm，均匀排列10通道。
记录位点：圆形，直径10μm，排布方式见图4。
衬底层聚酰亚胺层：厚度2μm，横条宽度20μm，长度1.115mm，间距500μm；纵条宽度35μm，长度15mm。电极纵条与排线部分增加圆弧连接，避免应力集中。
导电层Pt层：导电Pt线条宽度15μm，厚度150nm，粘附层钽层厚度10nm。
绝缘层聚酰亚胺层：厚度2μm，与衬底层聚酰亚胺层差别在于以下几点，记录位点直径10μm，圆盘电极裸露出来，第一通道和第十通道完全裸露作为内置接地和参比，焊点开始往后部分去除，以便压软排线时ACF胶受力。
(2)梳齿状电极：
焊点：矩形，长1mm，宽0.2mm，间距0.5mm，均匀排列18通道。
记录位点：圆形，直径10μm。
衬底层聚酰亚胺层：厚度2μm，横条宽度50μm，长度3.44mm，间距150μm；纵条宽度35μm，长度15mm，其中实心3mm/网格7mm/梳齿5mm。前端做成三角尖状，利于电极植入。电极纵条与排线部分增加圆弧连接，避免应力集中。
导电层Pt层：导电Pt线条宽度15μm，厚度150nm，粘附层钽层厚度10nm。
绝缘层聚酰亚胺层：厚度2μm，与衬底层聚酰亚胺层差别在于以下几点，记录位点直径10μm圆盘电极裸露出来，第一通道和第十八通道完全裸露作为内置接地和参比，焊点开始往后部分去除，以便压软排线时ACF胶受力。
2、微纳米加工工艺：
(1)Al层：
1)洗片：直径四寸的硅片置于培养皿中，分别采用丙酮，异丙醇、水60W功率室温超声10min，氮气吹干后将硅片置于100℃热板加热3min，去除水汽，温度降至室温后用oxygenplasma 100W功率打3min。
2)甩胶：将清洗干净的硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量S1813胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：将甩好胶的硅片置于115℃的热板上，前烘3min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好Al层掩模板，放置前烘后的硅片，曝光65s。
5)显影：把曝光后的硅片置于S1813显影液中显影1min，随后用水冲洗，高压氮气吹干；
6)去残胶：将硅片置于100℃热板上后烘30s，而后用oxygen plasma 50W功率刻蚀1min，去除残胶；
7)沉积铝：用磁控溅射仪在硅片上沉积100nm厚的Al层。
8)剥离：溅射完Al的硅片置于盛有适量丙酮的培养皿中，剥离出所需图形，清洗干净后用高压氮气吹干备用。
(2)衬底层聚酰亚胺层/绝缘层聚酰亚胺层：
1)洗片：将剥离完Al或Pt层的硅片置于100℃的热板上加热30s，随后用oxygenplasma适当清洗。
2)甩胶：将上述硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量聚酰亚胺滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：把甩胶完毕的硅片置于120℃的热板上前烘10min。
4)后烘：把前烘得到的片子放入200℃真空干燥箱，抽上真空，保持两小时，之后关闭加热，随炉冷却至室温；
(3)Pt层：
1)洗片：将做完衬底聚酰亚胺层后的片子用丙酮浸泡五分钟，期间用镊子适当搅动片子，随后在异丙醇中过渡，最后用清水冲洗片子，用氮气吹干片子；
2)甩胶：将清洗干净的片子置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量S1813胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：将甩好胶的硅片置于115℃的热板上，前烘3min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好Pt层掩模板，放置前烘后的硅片，曝光65s。
5)显影：把曝光后的硅片置于S1813显影液中显影1min，随后用水冲洗，高压氮气吹干；
6)去残胶：将硅片置于100℃热板上后烘30s，而后用oxygen plasma 50W功率刻蚀1min，去除残胶；
7)沉积Pt：用热蒸镀仪在硅片上依次沉积10nm厚的钽和150nm厚的Pt层。
8)剥离：溅射完Pt的硅片置于盛有适量丙酮的培养皿中，剥离出所需图形，清洗干净后用高压氮气吹干备用。
(4)AZ4620掩模层
1)洗片：将做完绝缘聚酰亚胺层后的片子用丙酮浸泡五分钟，期间用镊子适当搅动片子，随后在异丙醇中过渡，最后用清水冲洗片子，用氮气吹干片子；
2)甩胶：将清洗干净的片子置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(1500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量AZ4620胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶；
3)前烘：将甩好胶的硅片置于120℃的热板上，前烘3min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好掩模板，放置前烘后的片子，曝光200s；
5)显影：把曝光后的硅片置于AZ4620显影液中显影3min，随后用水冲洗，高压氮气吹干；
(5)图形化聚酰亚胺
1)将做完AZ4620掩模层的片子置于反应离子刻蚀机(RIE)中，调整RIE参数(20pa,200W,20sccm O2),刻蚀7min；然后打开机器，视刻蚀情况同样条件再刻蚀30～60s。
2)将刻蚀完的片子用丙酮清洗，随后在异丙醇中过渡，最后用清水冲洗片子，用氮气吹干片子；
3、电极后端连接：
(1)划片：用硅刀在电极边界上轻划，然后轻压划痕两侧使硅片开裂。重复此步骤至硅片上所有电极被划下。然后用高压氮气清理被划下的电极，将电极放置于干净一次性塑料培养皿内。
(2)压软排线：将十通道软排线划好对齐标志，剪下适当长度的ACF胶盖住电极焊点，将软排线的标记与电极焊点对齐，然后于150℃热板上热压90s。
(3)封装：取适量AB胶，均匀涂覆软排线与电极的接口,并置于60℃烘箱二小时后取出。
(4)刻蚀牺牲层：将封装完毕的电极放置于0.5mol/L FeCl3溶液去除牺牲层铝。刻蚀完后用去离子水清洗，并去除多余硅片，最后置于干净去离子水中。
实施例5
3D打印支撑结构
在PROE三维图形设计软件上设计好支撑结构三维图形；尺寸参数如下：支撑结构的长度为20mm；支撑结构的宽度为12mm；支撑结构的厚度为0.5mm；支撑结构的孔径为2.40mm；保存成.STL格式。
在CoLiDo 3D打印机配套软件Print-Rite Repetier-Host上调整材质参数及打印物放置位置与方式，点击自动生成Slic3r代码，以.GCO格式保存到打印机配套内存卡，开始打印。
实施例6
柔性电极阵列/光纤复合神经电极
本发明使用的光纤尺寸如下：套管10.5mm*φ2.5mm，光纤芯25mm*φ100微米。
将光纤与光纤支撑装配，然后将电极置于光纤支撑上，注意将光纤与电极位置左右对中，令光纤超出电极约0.1mm；然后放入去离子水中，竖直捞出，使电极卷曲包覆于光纤表面，然后将柔性电极阵列/光纤复合神经电极放入高温熔化的固化材料中固化处理，最后用铜胶带将电极与支撑结构固定。
实施例7
柔性电极阵列制备
1、电极设计
焊点：矩形，长1mm，长度方向间距1.5mm，宽0.2mm，宽度方向间距0.5mm，按矩阵10*80排列800通道。
记录位点：圆形，直径40μm。
衬底层聚对二甲苯层：厚度10μm；横条宽度50μm，长度79.960mm，间距150μm；纵条宽度60μm，长度150mm，其中实心40mm/网格80mm/梳齿30mm。前端做成三角尖状，利于电极植入。电极纵条与排线部分增加圆弧连接，避免应力集中。
导电层Ir层：导电Ir线条宽度15μm，厚度500nm，粘附层Cr层厚度50nm。
绝缘层聚对二甲苯层：厚度10μm，与衬底层聚对二甲苯层差别在于以下几点，记录位点直径40μm圆盘电极裸露出来，第一通道和第八百通道完全裸露作为内置接地和参比，焊点开始往后部分去除，以便压软排线时ACF胶受力。
2、微纳米加工工艺：
(1)Al层：
1)洗片：将硅片置于培养皿中，分别采用丙酮，异丙醇、水60W功率室温超声10min，氮气吹干后将硅片置于100℃热板加热3min，去除水汽，温度降至室温后用oxygen plasma100W功率打3min。
2)甩胶：将清洗干净的硅片置于匀胶机吸盘中心固定，调好匀胶机参数(500rpm10s&2000rpm60s)，用滴管把适量S1813胶滴至硅片中心，盖上匀胶机保护盖，开始甩胶。
3)前烘：将甩好胶的硅片置于115℃的热板上，前烘3min。
4)曝光：打开MA6紫外光刻机，固定好Al层掩模板，放置前烘后的硅片，曝光65s。
5)显影：把曝光后的硅片置于S1813显影液中显影1min，随后用水冲洗，高压氮气吹干；
6)去残胶：将硅片置于100℃热板上后烘30s，而后用oxygen plasma 50W功率刻蚀1min，去除残胶；
7)沉积铝：用磁控溅射仪在硅片上沉积100nm厚的Al层。
8)剥离：溅射完Al的硅片置于盛有适量丙酮的培养皿中，剥离出所需图形，清洗干净后用高压氮气吹干备用。
(2)衬底层聚对二甲苯层/绝缘层聚对二甲苯层：
通过化学气相沉积方法制备聚对二甲苯(Parylene-C)层。该方法分以下三步完成：
1)在蒸发腔内将parylene二聚体原料升温至气态；
2)将升华得到的原料气体通入裂解腔得到活性的parylene单体；
3)将第二步得到的parylene单体送至室温真空沉积室内，在片子上沉积聚对二甲苯层。通过控制沉积时间和parylene单体送入的气流控制沉积厚度。
(3)Ir层：
将做完衬底聚对二甲苯层的片子清洗干净，用平面光刻方法制备一层AZ4620掩模，然后用热蒸镀或电子束蒸镀方法依次沉积上50nm厚的粘附层金属Cr和500nm厚的导电层金属Ir，最后剥离出图形，清洗干净即可。
3、电极后端连接：
(1)划片：用硅刀在电极边界上轻划，然后轻压划痕两侧使硅片开裂。重复此步骤至硅片上所有电极被划下。然后用高压氮气清理被划下的电极，将电极放置于干净一次性塑料培养皿内。
(2)压软排线：将十通道软排线划好对齐标志，剪下适当ACF胶盖住电极焊点，将软排线的标记与电极焊点对齐，然后于150℃热板上热压90s。
(3)封装：取适量AB胶，均匀涂覆软排线与电极的接口,并置于60℃烘箱二小时后取出。
(4)刻蚀牺牲层：将封装完毕的电极放置于0.5mol/L FeCl3溶液去除牺牲层铝。刻蚀完后用去离子水清洗，并去除多余硅片，最后置于干净去离子水中。
实施例8
3D打印支撑结构
在PROE三维图形设计软件上设计好支撑结构三维图形；尺寸参数如下：支撑结构的长度为100mm；支撑结构的宽度为100mm；支撑结构的厚度为0.5mm；支撑结构的孔径为1.15mm；保存成.STL格式。
在CoLiDo 3D打印机配套软件Print-Rite Repetier-Host上调整材质参数及打印物放置位置与方式，点击自动生成Slic3r代码，以.GCO格式保存到打印机配套内存卡，开始打印。
实施例9
柔性电极阵列/光纤复合神经电极
本发明使用的光纤尺寸如下：套管10.5mm*φ1.25mm，光纤芯180mm*φ100μm。
将光纤与光纤支撑装配，然后将电极置于光纤支撑上，注意将光纤与电极位置左右对中，令电极超出光纤约15mm；然后放入去离子水中，竖直捞出，使电极卷曲包覆于光纤表面，然后将柔性电极阵列/光纤复合神经电极放入高温熔化的固化材料中固化处理，最后用铜胶带将电极与支撑结构固定。
实施例10
对实施例1-9制备得到的神经电极进行电生理信号检测，检测方法为：
1、术前准备：
准备好纱布、电热毯、手术台、照明系统、颅钻、泡在75％C2H5OH中的手术器械、吸水棉球、棉签、生理盐水、碘伏、麻药、青霉素G钠溶液。
2、配溶液：
麻药：按体重比2.6g/Kg称取乌拉坦，加入生理盐水配置成2ml溶液
3、麻醉：
将SD大鼠放入密闭塑料盒内，用注射器加入0.2ml异氟烷，关闭盒盖；等待大鼠短暂性麻醉期间用新注射器吸取1ml配好的麻药；大鼠晕倒后取出大鼠，腿朝上平铺，迅速腹腔注射麻药；扎针是注意平行扎入，以免刺伤内脏器官。
4、手术过程：
(1)将转基因大鼠平放于垫好洁净布的电热毯上，电热毯开中温，用纱布将大鼠头部以外身体遮盖，将耳棒插入耳洞前方头骨凹槽，限制大鼠头部左右摇摆自由度，再令大鼠张开嘴，咬住牙套，拧紧牙套旋钮，限制大鼠头部上下摆动自由度。
(2)用棉签吸取碘伏湿润头部鼠毛，以免剪毛时毛屑乱飞，用弯剪剪去鼠毛。
(3)在剪完毛后露出的头皮上擦碘伏消毒，用直剪剪去头皮，注意此时应该尽量剪一个大口，以便后续操作。若发生出血现象，可用棉签吸取生理盐水进行止血。
(4)用注射器滴适量H2O2于头皮，用棉签用力擦去颅骨上膜，直至露出白色颅骨。
(5)以bregama定位，用黑色细头签字笔在颅骨上画好开颅位点标记，打开颅钻电源开关，在显微镜下以标记为中心钻开一个约3×5mm小矩形，磨颅骨过程中应当时常添加脑脊液，并用棉签擦除，以免骨屑填充阻挡视野。快钻透时应小心损伤大脑，此时要减慢速度，可用镊子轻按以判断是否已经钻透。最后用注射器针头挑起颅骨，用尖头镊子取走颅骨。
(6)用小注射器针头在无血管边缘挑破硬脑膜，再用尖头镊子逐步撕破硬脑膜。用生理盐水湿润过的棉球盖在揭开硬脑膜的脑组织上以免脑组织被污染。
(7)连接128通道，连接激光器，在显微镜和立体定位仪辅助下，植入到大脑体感皮层，植入深度为200～1500μm，开始记录。
(8)在记录过程中，每间隔十秒给十秒光刺激，光刺激为473nm激光10mW功率，把所得数据用250～5000HZ带通滤波，分析单个神经元动作电位。
5、实验结论
光刺激能明显迅速增加神经元动作电位的发放频率，但是对发放幅值影响不大。加上光刺激之后，瞬间就能得到single unit信号发放频率明显增加的响应，关闭激光之后，信号发放频率瞬间就能恢复至不加光刺激时候的发放水平，这说明光刺激调控神经元新号发放的响应速度非常快。并且，由于可以用病毒转染方式使特定类型神经元表达光敏蛋白，所以光刺激调控神经元信号发放还具有神经元特异性的特点。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细结构特征，但本发明并不局限于上述详细结构特征，即不意味着本发明必须依赖上述详细结构特征才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用部件的等效替换以及辅助部件的增加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (59)
1.一种柔性电极阵列-光纤复合神经电极，其特征在于，所述神经电极包括柔性电极阵列、光纤和支撑结构，其中所述支撑结构表面设置有凹槽，所述光纤固定于所述凹槽内部，所述柔性电极阵列包括依次连接的焊点、互连导线和记录位点三个区域，所述焊点区域固定于所述支撑结构的表面，所述互连导线和记录位点区域卷曲包覆于光纤表面；
所述的神经电极的制备方法包括以下步骤：
(1)将光纤一端的套管装配在支撑结构的凹槽中；
(2)将柔性电极阵列带有基底硅片的一侧固定在支撑结构设置有凹槽一侧的表面；
(3)将装配有光纤和柔性电极阵列的支撑结构放置于水中；
(4)将柔性电极阵列与光纤对齐，从水中捞出，使柔性电极阵列卷曲包覆于光纤表面；
(5)将柔性电极阵列/光纤复合神经电极放入高温熔化的固化材料中固化处理，得到柔性电极阵列-光纤复合神经电极。
2.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述柔性电极阵列包括依次连接的柔性衬底层、导电层和柔性绝缘层。
3.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述柔性电极阵列的焊点区域通过柔性衬底层与基底硅片结合。
4.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述焊点区域与基底硅片相连固定于所述支撑结构设置有凹槽一侧的表面。
5.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述柔性电极阵列固定于所述支撑结构设置有凹槽一侧的表面。
6.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述柔性衬底层和柔性绝缘层的原料分别独立地包括SU8光刻胶、聚酰亚胺或聚对二甲苯中任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述柔性衬底层的厚度为0.5～10μm。
8.根据权利要求7所述的神经电极，其特征在于，所述柔性衬底层的厚度为1～8μm。
9.根据权利要求8所述的神经电极，其特征在于，所述柔性衬底层的厚度为5μm。
10.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述柔性绝缘层的厚度为0.5～10μm。
11.根据权利要求10所述的神经电极，其特征在于，所述柔性绝缘层的厚度为0.5～5μm。
12.根据权利要求11所述的神经电极，其特征在于，所述柔性绝缘层的厚度为0.5μm。
13.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述导电层的原料包括金、铂或铱中任意一种或至少两种的组合。
14.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述导电层的厚度为20～500nm。
15.根据权利要求13所述的神经电极，其特征在于，所述导电层的厚度为50～300nm。
16.根据权利要求15所述的神经电极，其特征在于，所述导电层的厚度为200nm。
17.根据权利要求2所述的神经电极，其特征在于，所述柔性绝缘层与所述导电层之间设置有粘附层。
18.根据权利要求17所述的神经电极，其特征在于，所述粘附层的原料包括铬或钽。
19.根据权利要求17所述的神经电极，其特征在于，所述粘附层的厚度为1～50nm。
20.根据权利要求19所述的神经电极，其特征在于，所述粘附层的厚度为3～15nm。
21.根据权利要求20所述的神经电极，其特征在于，所述粘附层的厚度为5nm。
22.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述柔性电极阵列上设置有记录位点。
23.根据权利要求22所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的形状为圆形。
24.根据权利要求22所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的个数为1～800个。
25.根据权利要求24所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的个数为1～100个。
26.根据权利要求25所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的个数为10个。
27.根据权利要求22所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的直径为5～40μm。
28.根据权利要求27所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的直径为10～30μm。
29.根据权利要求28所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点的直径为10μm。
30.根据权利要求22所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点个数大于1时，所述记录位点的间距为50～500μm。
31.根据权利要求30所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点个数大于1时，所述记录位点的间距为100～200μm。
32.根据权利要求31所述的神经电极，其特征在于，所述记录位点个数大于1时，所述记录位点的间距为150μm。
33.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述神经电极采用微纳米加工方法制备得到。
34.根据权利要求33所述的神经电极，其特征在于，所述微纳米加工方法包括溅射牺牲层、光刻或刻蚀形成衬底层、蒸镀金属导电层、光刻或刻蚀形成绝缘层和腐蚀牺牲层。
35.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的长度为2～180mm。
36.根据权利要求35所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的长度为10～50mm。
37.根据权利要求36所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的长度为25mm。
38.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的直径为100～400μm。
39.根据权利要求38所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的直径为100～300μm。
40.根据权利要求39所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的直径为200μm。
41.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述光纤的数值孔径为0.22～0.48。
42.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述光纤未被柔性电极阵列包覆一侧设置有套管。
43.根据权利要求42所述的神经电极，其特征在于，所述套管的直径为1.25～2.50mm。
44.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的原料为聚乳酸。
45.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的长度为1～100mm。
46.根据权利要求45所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的长度为10～30mm。
47.根据权利要求46所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的长度为18mm。
48.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的宽度为5～100mm。
49.根据权利要求48所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的宽度为10～20mm。
50.根据权利要求49所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的宽度为15mm。
51.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的厚度为0.5～5mm。
52.根据权利要求51所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的厚度为0.8～2mm。
53.根据权利要求52所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构的厚度为1mm。
54.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，所述支撑结构中凹槽的直径为1.15～2.40mm。
55.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，步骤(5)所述固化材料为聚乙二醇。
56.根据权利要求55所述的神经电极，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为1000～8000。
57.根据权利要求56所述的神经电极，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为1000～4000。
58.根据权利要求57所述的神经电极，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为2000。
59.根据权利要求1所述的神经电极，其特征在于，使用铜胶带固定步骤(5)得到的柔性电极阵列-光纤复合神经电极中的柔性电极阵列与支撑结构。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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