CN107635568A - 皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，包含选自氯化锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一种以及可包含制药学上容许的载体，是廉价且容易操作的有效的创伤治疗剂。

Description

皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂

技术领域

本发明涉及皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和使用它的医疗用设备。

背景技术

很早已知锌是人体中第二大金属，锌所发挥的重要性有包括皮肤炎、拒食症、脱毛症和整体发育障碍的饮食性缺乏症状等。

专利文献1的[0013]段中记载了“发现在肉毒杆菌毒素的治疗的给药之前与给药一起给药较大量的高吸收型的锌，则使以前缺乏反应的人的对毒素的反应性变有效，此外，对于其他人，同样明显提高肉毒杆菌毒素功能疗效”。作为这样的“补锌剂”的例示，专利文献1的[0045]段中记载了口服给药用的无机锌或有机锌或它们的组合，记载有氯化锌(ZnCl₂)、碱式氯化锌(Zn₅Cl₂(OH)₈)、氧化锌(ZnO)、硫酸锌(ZnSO₄)。

但是，并没有研究将氯水锌矿(Simonkolleite)等碱式氯化锌用于皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2012－531421号公报

发明内容

本发明提供一种廉价且容易操作的有效的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂。

本发明提供一种发现其对皮肤创伤或皮肤粗糙有治疗效果而发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂。

即，本发明提供以下方式。

(1)一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其包含选自氯化锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一种，且可包含制药学上容许的载体。

(2)根据(1)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述氯化锌含有选自氯化锌、氯化氢氧化锌和氯化氢氧化锌水合物中的至少一种。

(3)一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的基于搅拌法的溶出试验后，单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²，pH为7.0以上且小于8.3，

其中，溶出试验是包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下使用转子在500rpm下搅拌3小时。

(4)一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其特征在于，在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的XRD衍射峰中，主导性的是Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O的结构，此时，a轴为6.3～6.345，c轴为23.4～23.7。

(5)根据(2)至(4)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物由下述式(1)表示，且Zn与Cl的摩尔比为Zn/Cl＝2.0～4.0，

Zn_4～6Cl_1～3(OH)_7～8·nH₂O (1)

n为0～6。

(6)根据(5)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，将上述(5)所述的治疗剂溶解于生理盐水使用时，在上述治疗剂与生理盐水的比为0.1g/L～100g/L、上述治疗剂由上述(1)式表示且n＝0(无水)时，相对于上述治疗剂总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且上述治疗剂的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。

(7)根据(1)～(6)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述氯化氢氧化锌水合物通过锌盐水溶液和碱性水溶液的沉淀物生成反应而生成。

(8)根据(7)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述沉淀物生成反应中，Zn²⁺离子、Cl^－离子和OH^－离子的反应是在控制为6.0～小于7.5的反应系中得到沉淀物。

(9)根据(7)或(8)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述氯化氢氧化锌水合物包含由下述式表示的氯水锌矿，

M_4～6Cl_1～3(OH)_7～8·nH₂O

M表示锌元素，n为1～6。

(10)根据(1)～(9)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，相对于上述治疗剂总量的锌浓度以金属锌计为0.000001g/L～10g/L。

(11)根据(1)～(10)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，上述皮肤创伤或皮肤粗糙为经由表皮至真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙。

(12)一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其具有适用于皮肤创伤或皮肤粗糙的(1)～(11)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持在封闭环境的创伤被覆材料。

(13)根据(12)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其中，上述创伤被覆材料是选自聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、纤维素膜和丝素膜中的至少一种。

(14)根据(12)或(13)所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其中，将上述(1)～(11)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂涂布、含有或附着于创伤被覆材料上。

(15)一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗套装，其组合具有上述(1)～(11)中任一项所述的皮肤的创伤或皮肤粗糙治疗剂和创伤被覆材料。

(16)根据(1)～(11)中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的制造方法，其中，使碱性水溶液与锌盐水溶液以pH6.0～8.5下反应而得到所生成的沉淀物。

(17)一种皮肤创伤或皮肤粗糙的治疗方法，其以单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为指标选择氯化氢氧化锌的化学结构作为有效成分。

(18)一种方法，其以单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为指标选择氯化氢氧化锌的化学结构并添加于医药组合物中而促进上述医药组合物的治疗效果、尤其是皮肤治疗效果。

(19)一种方法，其以单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为指标选择氯化氢氧化锌的化学结构并添加于化妆品中而促进基于上述化妆品的美容效果。

本发明是对皮肤创伤或皮肤粗糙的治疗具有有效的治疗效果的治疗剂。

附图说明

图1是通过本发明的制剂例的制造方法而得到的氯水锌矿的XRD(X－射线衍射法)的图。

图2是表示实施例1的创伤部的1周后的治愈部位和对照的观察结果的照片。

图3是表示实施例1的2周后的治愈部位和对照的观察结果的照片。

图4是表示表2的结果的图。

图5是表示实施例1的创伤形成位置的1周后的组织学的评价的显微镜照片。

图6是表示实施例1的创伤形成位置2、创伤形成位置3的2周后的组织学的评价的显微镜照片。一起显示了创伤形成位置以外的、位置1、位置4、位置5。

图7是表示氯水锌矿的合成时的pH与溶出试验后的pH的关系的坐标图。

图8是表示氯水锌矿的合成时的pH与溶出试验后的Zn²⁺离子溶出量的关系的坐标图。

具体实施方式

1.本发明的治疗剂

本发明的治疗剂是包含选自氯化锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一种的治疗剂。

碱式氯化锌为锌的氯化物盐，优选由化学式Zn_4～6Cl_1～3(OH)_7～8·nH₂O···式(1)表示，n为1～6。

在工业领域作为一般的代表性的化学式氯水锌矿Zn₅(OH)₈Cl₂Simonkolleite而众所周知，已知该物质是致密的腐蚀生成物，腐蚀抑制效果优异，已知促进氯水锌矿的生成而提高镀覆层的耐腐蚀性。

本发明的治疗剂是包含选自氯化锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一种的治疗剂，氯化锌是含有选自氯化锌、氯化氢氧化锌和氯化氢氧化锌水合物中的至少一种的治疗剂。

本发明的治疗剂可以使用天然的或市售的氯化锌、氢氧化锌、氧化锌，也可以合成，也可以是它们的混合物。氧化锌作为医药品记载在日本药典中。

本发明的治疗剂可以从锌盐水溶液通过碱性沉淀法生成沉淀物并使用得到的该沉淀物。优选的是使用在以下叙述的沉淀物生成反应中，将Zn²⁺离子、Cl^－离子和OH^－离子的反应控制为pH优选pH6.0～小于7.5的反应系中得到的沉淀物作为本发明的治疗剂。更优选是包含由下述式(1)表示的氯化氢氧化锌水合物的氯水锌矿的治疗剂。

Zn_4～6Cl_1～3(OH)_7～8·nH₂O (1)

n为0～6。

本发明的治疗剂优选在实施例中说明的基于搅拌法的溶出试验后，Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²，pH为7.0以上且小于8.3，更优选Zn²⁺离子溶出量为10～100μg/m²，pH为7.0以上且小于8.3。

(基于搅拌法的溶出试验)

本说明书中测定的Zn²⁺离子溶出量是将通过与在后说明的实施例的制剂例2同样的工序制造时的pH产生变化而制造的各样品的表面积预先以BET法进行测定(BET比表面积计：Kanta Chrome Instruments Japan制高精度·多样品气体吸附量测定装置)，并且，将各样品在生理盐水中搅拌后利用ICP发光分析装置(岛津制作所制ICPE－9000)测定Zn²⁺离子浓度而得到Zn²⁺离子溶出量，用预先测定得到的表面积除以该Zn²⁺离子溶出量而得到的值。各样品与生理盐水的质量比设为1：50，测定37℃下使用转子以500rpm搅拌3小时时间后在生理盐水中溶出的Zn²⁺离子量。

2.本发明的治疗剂的制造方法

作为碱性沉淀法中使用的氯源，优选的是制成NH₄Cl(氯化铵)水溶液，以维持水溶液的pH优选pH6.0～小于7.5的方式滴加NaOH作为矿化材料，滴加属于酸性的氯化锌等锌盐水溶液，制成沉淀物，搅拌10～30小时后，得到沉淀物。沉淀物在进行了利用抽滤或离心分离的固液分离后，用纯水或者蒸馏水清洗，进行真空干燥，从而得到含有氯水锌矿的干燥粉。所得的包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的粒度没有限定，在作为治疗药使用时，可以通过公知的方法制成适当的粒径。氯源可举出NaCl等，优选可举出NH₄Cl水溶液，锌源选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、硝酸锌，作为矿化材料，可举出NH₃或NaOH的水溶液的使用。优选氯源和锌源水溶液中的氯与锌的浓度比(摩尔比)设为2：5而反应，锌源水溶液的浓度优选为0.1～1M的范围。反应温度优选在40℃以下、更优选在25℃进行。所得的以氯水锌矿为主成分的氯化氢氧化锌水合物是通过上述的锌盐水溶液和碱性水溶液的沉淀物生成反应而得到的反应物、以及属于未反应物的原料、副产物和由原料混入的杂质的混合物。

将通过本发明中的制剂例的制造方法改变pH条件而制造的氯水锌矿的XRD图示于图1。XRD装置使用Bruker Corporation制的D8ADVANCE。

如图1的合成时pH为6.0～7.0的图所示，在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的XRD衍射峰中，主导性的是属于氯水锌矿的Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O的结构，此时优选a轴为6.3～6.345，c轴为23.4～23.7。若XRD衍射峰中的结晶为该范围，则作为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的效果高。在pH7.5以上时unknown(不明)的峰成为主导。以氯水锌矿作为主成分而得到的制造条件根据使用的氯源、锌源的种类或浓度而产生变化，但通过改变pH条件而制造则可以发现最佳条件。这里，主成分是指混合物中最多的成分，是指优选为60质量％以上，更优选为80质量％以上，进一步优选为95质量％以上。

目前为止，进行了大量的对实验动物上形成的创伤部位应用ZnSO₄、ZnCl₂和ZnO等锌化合物，评价创伤治愈效果的研究。这些化合物是对创伤部位供给Zn²⁺离子的物质。但是，对于因Zn²⁺离子所致的创伤治愈效果，报告有存在Zn²⁺离子的最佳浓度。已知若为500μmol/L以下，则不显示对纤维细胞的毒性，但高水平(15mmol/L以上)的锌离子的存在会使皮肤的炎症性细胞浸润增加，使再上皮化显著延迟。

此外，以生理盐水为主成分的体液的pH约为7.4～7.5，若使本发明品的以氯水锌矿为主成分的碱式氯化锌溶解于生理盐水，则可预想Zn²⁺离子的生成·溶出之际pH发生变动。此外，通过弄清楚供给Zn²⁺离子和/或Cl^－离子的pH环境、用于高效地活性化介由水分子的OH^－离子分解基质蛋白的基质金属蛋白酶(MMPs)的OH^－离子供给这2点，能够进一步促进治疗且不形成痂皮等妨碍治疗的组织，可以抑制伤疤残留，因此可以期待患者的QOL(Quality of Life)的提高。

在创伤治愈过程中，已知会发生细胞的活跃的增殖和移动。细胞在组织内或者组织间游走时，需要局部地破坏原有的细胞外基质。此外，为了在创伤部位重建组织，也同时进行新的细胞外基质的形成。这些过程中涉及各种蛋白质分解酶。

基质金属蛋白酶(MMPs)和组织抑制性金属蛋白酶(TIMPs)的活性平衡，与创伤治愈、组织修复、血管新生、浸润、肿瘤形成和转移等的正常事项·病理学事项这两者相关。

MMPs是分解细胞外的胶原的酶，利用结缔组织和结缔组织中存在的细胞合成。MMPs在中心具有锌离子，在活性部位存在Zn²⁺离子的结合部位。表皮的再生通过表皮细胞从创伤边缘、皮肤附属物(发根、汗腺等)游走而达成。因此，通过使来自锌化合物的Zn²⁺离子与MMPs结合，发生细胞外基质的破坏，促进表皮细胞的游走。

TIMPs是由纤维细胞、内皮细胞等产生且对MMPs具有抑制作用的酶。MMPs与TIMPs通过形成1：1的复合体来抑制MMPs的胶原分解。根据该机制，通过抑制利用MMPs的I、II和III型胶原的螺旋部位的特异的切断，可以促进创伤部位的纤维化，增加再生组织的胶原量。

如上所述，认为本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂可以通过对创伤部位适当地供给锌离子和·或氯离子来促进细胞游走，增大胶原积蓄，促进创伤治愈。此外，通过弄清楚供给锌离子和·或氯离子的pH环境，可以进一步促进治疗且不形成痂皮等妨碍治愈的组织而抑制伤疤残留，因此可以期待患者的QOL(Quality of life)的提高。

3.本发明的治疗剂可以作为医药组合物用的添加物、化妆品用的添加物使用。

(1)本发明的治疗剂与氧化锌相比不具有干燥作用、抗菌性，作为添加剂是有用的。适合于将包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物作为有效成分含有的医药组合物中使用的添加物，所述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物在基于搅拌法的溶出试验后，单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²、pH为7.0以上且小于8.3。

(2)此外，适合于将包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物作为有效成分含有的化妆品中使用的添加物，所述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物在基于搅拌法的溶出试验后，含有单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.5～100μg/m²、pH为7.0以上且小于8.3。

其中，溶出试验是包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下使用转子在500rpm下搅拌3小时。

4.皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和其制药学上容许的载体

本发明是皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，根据需要也可以包含制药学上容许的载体。载体为有机溶剂，无机溶剂，具体而言，可例示水、生理盐水、醇、多元醇或它们的混合物。作为该治疗剂的形态，除了增稠剂等以外，也可以加工为凝胶状、糊状以使操作性提高。

作为载体，例如可举出α－烯烃低聚物、石蜡、地蜡、微晶蜡等烃、杏仁油、橄榄油、牛油、貂油等动植物油、辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯等合成酯、荷荷巴油、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、日本蜡、蜂蜡等天然动植物蜡、山梨糖醇硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、三油酸十甘油酯、单月桂酸蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等硅油及其衍生物。

也可以使用全氟聚醚等氟系树脂、乙醇、1,3－丁二醇、丙二醇、二甘油等醇类、卡拉胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、胶原、弹性蛋白、丝、纤维素、乳铁蛋白等蛋白及其水解物、无水硅酸、尼龙粉、聚丙烯酸烷基酯、氧化铝、氧化铁等粉体。

另外，可举出紫外线吸收剂、维生素类、尿素、海水干燥物、抗炎症剂、氨基酸类及其衍生物、卵磷脂、着色剂、香料、防腐剂等，作为油分，可举出蛋黄油、澳洲坚果油、棉籽油，鳄梨油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、玉米油、花生油、牛油、巴西棕榈油。

此外，作为其它，可举出蜂蜡、流动石蜡、羊毛脂、角鲨烷、硬脂酸、月桂酸酯类、肉豆蔻酸酯类、异硬脂醇、精制水、电解水、乙醇等。即，通常与化妆品、医药部外用品一起配合的物质可以用于本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的载体。载体也可以不使用。

例如，作为其它的可以加入在本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂中的成分，可根据实际上添加于化妆品、医药部外用品中的物质而取舍选择。虽然不是严格区分，但作为保湿剂，可举出甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸及其盐、胶原、1,3－丁二醇、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、黄原胶等。

作为抗氧化剂，可举出抗坏血酸、α－生育酚、二丁基羟基甲苯、对羟基苯甲醚等。作为表面活性剂，可举出硬脂硫酸钠、鲸蜡基硫酸二乙醇胺、单硬脂酸聚乙二醇、单硬脂酸乙二醇、聚氧乙烯固化蓖麻子油、大豆溶血磷脂液、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等。

作为防腐剂，可举出苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、以氧化锌为代表的无机颜料等。

作为消炎剂，可举出甘草酸衍生物、水杨酸衍生物、桧木醇、氧化锌、尿囊素等。

作为美白剂，可举出胎盘提取物、谷胱甘肽、虎耳草提取物、抗坏血酸衍生物、熊果苷等。

作为血液循环促进剂，可举出γ－谷维素、葡聚糖硫酸钠等。

作为抗脂漏剂，可举出硫、二甲噻蒽等。

作为增稠剂，可举出羧基乙烯基聚合物等。

作为pH调节剂，可举出乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、氢氧化钠、水滑石等。

治疗剂的浓度没有特别限定，将治疗剂溶解于生理盐水而使用时，治疗剂与生理盐水的比为0.1g/L～100g/L、治疗剂由上述(1)式表示且n＝0(无水)时，相对于治疗剂总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且治疗剂的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。若浓度为该范围则治疗效果高。

5.皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备和在其中使用的创伤被覆材料

本发明的治疗剂虽然没有限定，但对经由表皮至真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙的治愈有效。对经由表皮至真皮的皮肤所有层缺损的皮肤创伤或皮肤粗糙的治愈有效。

若本发明的治疗剂适用于皮肤创伤或皮肤粗糙，且进一步与创伤被覆材料共用，则可以制成将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持在封闭环境中的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备。这里，“适用于皮肤创伤或皮肤粗糙”是指可以直接涂布于皮肤创伤或粗糙的皮肤，也可以适用于皮肤创伤或皮肤粗糙的周边的皮肤。创伤被覆材料是将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持在封闭环境中的医疗设备。此外，作为其它方式，也可以是将本发明的治疗剂涂布、含有或附着于创伤被覆材料，涂布、含有或附着有本发明的治疗剂的创伤被覆材料将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持在封闭环境中的医疗设备。

创伤被覆材料

对于皮肤创伤或皮肤粗糙的治愈，有在干燥环境下使其治愈的情况和在湿润环境下使其治愈的情况。在干燥环境下使其治愈的情况下有时也不实施创伤被覆材料，但通常为了保护伤口、皮肤粗糙部而用通气性良好的创伤被覆材料覆盖。有纱布、绷带、有通气性的膜状创伤被覆材料。

本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂用创伤被覆材料制造封闭环境，进而，可保持为适当的湿润环境，因此对治疗有效。通过组合作为无机系的材料的本发明的治疗剂和作为有机系的材料的创伤被覆材料，将有机系·无机系的材料混合化，从而可得到显著的协同效应。

在使用本发明的治疗剂时，在将生理盐水等作为溶剂而制成液剂的情况和在创伤内有渗出液且创伤湿润的情况下可以以粉体的剂形使用。也可以根据需要制成其中间的增稠状态、凝胶剂。对于本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，用创伤被覆材料制造封闭环境，进而，可以对各个创伤以可维持为适当的湿润状态的方式将剂形调整为液剂或粉体，因此对湿润环境下的治疗有效。无论是液剂、粉体中的任一剂形，只要将本发明的治疗剂与创伤被覆材料共用，则均不会形成痂皮等的妨碍治愈的组织，可以抑制伤疤残留，因此患者的QOL(Quality of life)高。

此外，可以使用以下创伤被覆材料提供封闭环境来促进创伤治愈。

1)聚氨酯膜敷料

可例示商品名TEGADERM(3M公司制)、Opsite wound(Smith&Nephew公司制)、IV3000(Smith&Nepnew公司制)、BIOCLUSIVE(Johnson&Johnson公司制)等。是单面构成胶黏面的透明的膜，可使水蒸气、氧透过，内部不会产生蒸气的聚氨酯膜敷料。用于不伴随着出血的创面、浅的褥疮(仅发红)、或者水泡的保护、褥疮的预防等，对后述的藻酸盐被覆材料、水凝胶的密封用也有用。

2)水胶体敷料

可例示商品名Duoactive(Convatec公司制)、Comfeel(Coloplast公司制)、Tegasorb(3M公司制)、Abscure(Nitto Medical公司制)等。为片状，构成外侧包含防水层、内侧包含亲水性胶体粒子的胶黏面。大小、形状各种各样，厚度有使用聚氨酯膜而具有缓冲性的厚的制品(Duoactive，CGF)、非常薄且柔软的制品(Duoactive ET公司制)。通常使用片状的制品，但糊状的制品(Comfeel·Paste公司制)、颗粒状的制品(Duoactive)用于凹陷的创伤、形成为袋装的褥疮。因外侧的防水层阻挡户外空气，尤其是对于腰椎骨部褥疮，可以保护创面受到尿便失禁等的损害。内侧的亲水性胶体粒子通过吸收渗出液而成为湿润的凝胶，提供湿润环境。另外，阻挡户外空气中的氧。创面的胶体粒子凝胶化，因此创面没有粘连。对于新鲜外伤的使用，有薄的Duoactive。

3)聚氨酯泡沫敷料

有商品名Hydrosite(Smith&Nephew公司制)。最外侧为无法通过水分的聚氨酯膜，最内侧为非固着性的薄的聚氨酯，其中夹持有厚的亲水性吸收泡沫。中层具有高的吸水性，吸收渗出液，且保持适度的水分，保持创面的湿润环境。因此，用于渗出液多的创面。若对渗出液多的褥疮使用水胶体则有时会立即溶解，周围的皮肤过度地浸软，在这样的情况下，宜使用聚氨酯。此外，由于敷料自身不溶解，因此在创面不会残留敷料，操作也非常简单。

可用于新鲜外伤中的所有的皮肤缺损伤，但优选适用于指尖部损伤。指尖部是通常容易碰撞到的部位，对指尖部损伤的创伤部的打击伴随有巨大的疼痛。

然而，若用Hydrosite覆盖指尖部，则敷料自身具有厚度和缓冲性，碰撞时的冲击较弱，因此优选。基本上敷料自身没有固着性，因此需要用创可贴等进行固定，对于皮肤极其脆弱的老人，在皮肤“如撕开用水湿润的障子纸那样”裂开时，可以不进行创可贴的固定而仅用绷带缠绕。

4)藻酸盐被覆材料

有商品名Cartostat(Convatec公司制)、Sobusan(Arukea公司制)、Algoderm(Medicon公司制)、Clavio AG(Kuraray公司制)等。将从海草的海带提取的藻酸盐(Sobusan、Algoderm中为钙盐，Cartostat中为钙盐和钠盐的混合)制成纤维状而制成无纺布。藻酸吸收其自重的15～20倍的水分，但若吸收渗出液等包含钠离子的水分则会凝胶化。该凝胶保持创面的湿润环境。此外，具有非常强的止血效果。这是因为在凝胶化时释放钙离子。通常用膜敷料密封而使用。有几个制品，Cartostat的纤维粗且硬，因此凝胶化率低，容易崩坏，Sobusan的纤维细且柔软而成为凝胶，容易崩坏，但在实际使用中没有显著差异。挫伤等而擦伤创面时的出血也可以用藻酸盐被覆材料应对。根据如以上的特性，该被覆材料适合于“伴随着出血的皮肤缺损伤”。

5)水凝胶敷料

有商品名JELLY BALM(竹虎公司制)、New Gel(Johnson&Johnson公司制)、Intrasite(Smith&Nephew公司制)、Granugel(Convatec公司制)、Clear site(NIPPONSIGMAX公司制)等。乍看貌似是“透明的软膏”，但亲水性聚合物分子发生交联，成为基质结构，在其中包含水分。

聚合物的种类不同，或添加有增稠剂，每个制品的水分量不同。水分量从97％到60％左右，存在各种各样。通常用膜敷料密封而使用。对“干燥的开放性伤口”，即渗出液少的创面有效。此外，也可以用于形成深的凹陷的开放性伤口。若将覆盖有黑的痴皮的黑色期的褥疮用该被覆材料密封则自我融解加快，容易清创。创口周围的皮肤脆弱时，难以用膜敷料密封，但在这种情况下，将凝胶直接用纱布覆盖则也有足够的效果。

6)氢化聚合物

有商品名Thiers(Johnson&Johnson公司制)。适用于创口的氢化聚合物吸收垫具有吸收渗出液而朝向渗出液的方向膨胀(体积增加)这样的性质。主成分是包含少量的丙烯酸聚合物的亲水性聚氨酯泡沫。若存在渗出液则朝向其方向膨化。即，若对凹陷的创口使用该被覆材料，则符合其下陷的形状而突出，柔软地贴合创面。可以适用于伴随着手术后的创口开裂、皮瓣坏死等的广泛且深层的皮肤软组织缺损伤。

7)丝素膜

丝纤蛋白一直作为生丝而被使用，其强度、生物相容性、生物降解性优异，可以将丝作为促进牙齿，骨、软骨、眼组织、血管等的再生的支架材料使用。

若将丝素膜、无纺布等作为创伤被覆材料与本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂组合使用，则对纤维细胞的游走和增殖有效。为了在封闭环境下设为湿润环境可以将聚氨酯膜贴合于丝素膜的表面。

实施例

以下使用实施例具体地说明本发明，但本发明不限于实施例。

(制剂例1)

在反应容器中制备0.08M氯化铵水溶液500mL，除此以外，作为滴加反应溶液，另行准备0.1M氯化锌水溶液1000mL。作为pH调节液，准备30质量％氢氧化钠水溶液。

使用连接有泵的pH控制器，在一边将上述氯化铵溶液的pH维持为6.5一边搅拌的状态下，滴加氯化锌水溶液和氢氧化钠水溶液。在滴加了所有的氯化锌水溶液后，搅拌16小时，进行熟成。

其后，将反应液通过离心分离进行固液分离，对所得的固体反复进行3次的水洗、离心分离。将以这种方式清洗的沉淀物进行真空干燥而得到具有式(1)所示的组成范围的氯水锌矿。

(制剂例2)

将合成时的pH设为5.5～10，通过与制剂例1同样的工序制造使包含制造例1(pH6.5)的制造时的pH产生变化而成的各样品。在pH5.5时，由于pH过低，无法得到沉淀物。

(溶出试验)

对制剂例2中得到的各干燥粉0.6g使用生理盐水30g进行基于搅拌法的溶出试验，进行Zn²⁺离子溶出量和pH的测定。溶出试验的方法中，将包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积调整为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，将使用转子在500rpm下的搅拌的时间设为3小时，测定溶出试验后的pH和Zn²⁺离子溶出量。将其结果示于图7、图8和表1。

如图8所示，pH7.5左右是在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的合成中为特异点，在小于pH7.5时可以观察到氯水锌矿的收率、结晶性的提高。另一方面，在pH7.5以上时混杂不同的相，在pH8.5以上时主要合成锌氢氧化物。

表1

(实施例1)

通过肌肉注射对约500g的SD大鼠以0.2mL/500g给药2％Sederac(甲苯噻嗪)使其镇静，用2％的七氟烷吸入麻醉药进行全身麻醉。在大鼠腹侧部给药木卡因(利多卡因+2％肾上腺素)进行局部麻醉后，制成表皮～皮下组织的直径10mm的全层缺损伤，将0.01g的上述制剂例1的粉末涂布于制成的全层缺损伤上，进而，用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆。

(组织染色、苏木精－曙红(H-E)染色)

组织染色的方法是创伤部位修整(切除)→用福尔马林固定→脱脂处理(在二甲苯中浸渍24小时)→进行脱水处理。

脱水处理是在70％乙醇中浸渍12小时而挥发除去乙醇，用80％乙醇、90％乙醇和95.5％乙醇分别脱水各30分钟，以二甲苯清洗2次。

其后将试样在石蜡中进行包埋处理→制成切片→进行H-E染色。

将细胞核用苏木精染色成青紫色，将细胞质、胶原纤维、筋纤维以曙红染色成红色→将染色后的试样封入切片中，将显微镜观察的结果示于图5、6。

用创伤被覆材料被覆后，1周后的治愈部位的观察结果(图2)：用涂布有制剂例1中得到的本发明的治疗剂的创伤被覆材料被覆后，在1周后的样品中，在创伤部位观察到白色的组织，但不使用本发明的治疗剂而仅以作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆的对照中明显观察到腹膜，创伤没有治愈。

用创伤被覆材料被覆后，2周后的治愈部位的观察结果(图3)：涂布制剂例1中得到的本发明的治疗剂且以创伤被覆材料被覆后，2周后的样品中，明确观察到创伤部位的缩小，未看到腹膜。与此相对，不使用本发明的治疗剂的对照例中，观察到创伤部位的轻微缩小，但也观察到可看到腹膜的未治愈部位。

(再上皮化率的测定方法)

测定将创伤制作时和治疗后的皮肤放大而拍摄的创伤制作时的初期创伤部位，用实线记入1周后和2周后的照片中，测定初期创伤部位W₀的面积，将治疗后的未治愈部位(W_t)的面积以Image J“网络上公开的公开资源；Wayne Rasband(NIH)”进行测定，使用下述式将再上皮化率以％计算出所测定的面积。将图2和图3所示的治疗后的再上皮化率与对照一起示于表2和图4。

再上皮化率(％)＝(W₀－W_t)/W₀×100％

表2

根据表2、图4所示的结果，本发明例(样品)的2周后的再上皮化率为比较例(对照)的约1.9倍。

再上皮化率：进行2周后的比较例与本发明例的具有再上皮化率不同的分散的2组数据的t-检定。从4处创伤提取3处而进行时，由于误差棒较大，未观察到明显差别，但若由4处创伤进行计算，则观察到本发明例的明显差别。应予说明，再上皮化率的计算中，对照的白色的组织作为未治愈区域进行评价。

将来自4处创伤的计算示于表3。

表3

图5、图6是表示1周和2周经过后的组织学的观察结果的皮肤断面的显微镜照片。图5、6的上图是整体图，倍率为36倍，图5、6的下图是上图所示的位置的放大图，倍率为360倍。

图5表示上图所示的创伤形成位置的本发明例的1周后的治愈的状态，将其放大图示于下图。图6的上图表示创伤形成位置2、3，下图是表示上图所示的创伤形成位置的创伤形成位置2、创伤形成位置3的2周后的组织学的评价的显微镜照片。将表示创伤形成位置以外的、位置1、位置4、位置5的组织学的评价的显微镜照片一并显示，将创伤的治愈状态的进行状况与正常皮肤的状态进行比较。

[1周后的组织观察(图5)]：涂布本发明的治疗剂时，观察到胶原、纤维细胞或巨噬细胞，由此认为是增殖期。此外，认为白色组织为肉芽组织，因此若通过再上皮化率的计算判断白色组织为治愈的组织，则可以判断本发明的治疗剂示出极高的皮肤再生能力。

[2周后的组织观察(图6)]：没有炎症性细胞的浸润，观察到肉芽组织(毛细血管和胶原纤维的形成)，因此可以判断为增殖期的阶段。

由这些结果明确了包含氯水锌矿的本发明的治疗剂为有效的创伤治疗材料。能够不引起炎症地进行皮肤的再生或发根的再生。因此，本发明的治疗剂对经由表皮没有到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙具有治疗效果，对经由表皮至真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙具有治疗效果，或对经由表皮至真皮的皮肤全层缺损的皮肤创伤或皮肤粗糙具有治疗效果。由此，本发明的治疗剂不仅对实施例中示出的皮肤创伤，对严重的皮肤粗糙所引起的同样的创伤也具有治愈效果。

(实施例2)

与实施例1同样地制成全层缺损伤，将制剂例2的各粉末分别涂布于制成的全层缺损伤，进而，用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆。再上皮化率为80～90％之间，制造条件pH6.0～小于7.5的范围内得到的本发明的治疗剂的治愈效果优异。

将对溶出试验后的pH和2周后的创伤治愈效果(再上皮化率、胶原的再生、毛球的再生、肉芽的形成)进行评价的结果示于下述表4。

表4

表4的评价方法是基于将再上皮化率在对照中为1的上述测定方法的评价。对于胶原，观察粗的胶原纤维在一个方向延伸的样子。对于毛球，以是否可确认毛球为观察结果。肉芽形成以是否观察到由毛细血管、纤维细胞构成的组织作为评价。

胶原：对于胶原，与健康的皮肤细胞相比，评价胶原纤维的粗度和取向性。

胶原：对于胶原，与健康的皮肤细胞相比，将胶原纤维的粗度和取向性作为指标。

胶原粗度：×：非常细

△：细

○：稍差

◎：同程度

胶原取向性：×：杂乱

△：非常差

○：稍差

◎：同程度

毛球：×：没有形成毛球。

○△：稍微形成毛球。

○：形成了毛球。

◎：明显观察到毛球的形成。

肉芽形成：○△：稍微形成肉芽。

○：观察到肉芽。

◎：明显观察到肉芽。

表4中也一并示出了对照的结果作为比较。可知本发明品的氯水锌矿不仅在再上皮化的程度上超过对照，而且在再生的组织中，尤其是胶原的外观中，恢复到与健康的皮肤组织相同，效果大。

如此，认为本发明产品对有机系的市售的创伤被覆材料使用作为本发明的治疗剂的无机系的材料，进行有机系·无机系的材料的混合化，从而得到了显著的协同效应，大幅度提高创伤治愈能力。

(试验结果的评价)

由上述各种试验结果可总结如下：创伤治愈中在pH为8以上的值中产生炎症反应，因此创伤治愈剂适合于pH为中性～8的范围。若观察溶出试验后的pH相对于合成时的pH(图7和图8)，则超过最佳pH的合成时的pH仅为7.5，创伤治愈过程中实现重要的作用的Zn²⁺离子溶出也少。该结果显示，在合成时的pH为7.5时，在MMPs的活性部位Zn²⁺离子未结合，因此未产生细胞外基质的破坏，从而没有促进在创伤治愈过程中的细胞游走而没有促进创伤的治愈。在合成时的pH为7.5左右的区域以外时，在最佳pH范围内，Zn²⁺离子溶出也多，因此创伤治愈被大幅度促进。如表4所示，大鼠的创伤治愈评价满足上述考察。尤其是实验性地明确了在锌离子的溶出高的合成时的pH7时为最佳pH内，创伤治愈显著。应予说明，作为在合成时的pH为7.5左右的区域溶出行为显示特异的行为的理由，推定是因为该区域是作为氯水锌矿单相的回收率单纯提高的pH7为止、以及pH为8以上时氯水锌矿以外的Zn(OH)₂这样的氢氧化物相成为主导的过程之间的过渡期，但在现阶段详细原因尚不明确。

产业上的可利用性

本发明的治疗剂对经由表皮至真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙具有治疗效果。

因此，不仅对这样的严重的创伤或皮肤粗糙，对各种大小的伤痕或皮肤粗糙均具有治疗效果，可以作为创伤药广泛使用。

Claims (13)

1.一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其包含选自氯化锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一种，且可包含制药学上容许的载体。

2.根据权利要求1所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，所述氯化锌含有选自氯化锌、氯化氢氧化锌和氯化氢氧化锌水合物中的至少一种。

3.一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的基于搅拌法的溶出试验后，单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²，pH为7.0以上且小于8.3，

其中，溶出试验是包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下使用转子在500rpm下搅拌3小时。

4.一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其特征在于，在包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的XRD衍射峰中，主导性的是Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O的结构，n为0～6，此时，a轴为6.3～6.345，c轴为23.4～23.7。

5.根据权利要求3或4所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，所述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物由下述式(1)表示，且Zn与Cl的摩尔比为Zn/Cl＝2.0～4.0，

Zn_4～6Cl_1～3(OH)_7～8·nH₂O (1)，

n为0～6。

6.根据权利要求5所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，将权利要求5所述的治疗剂溶解于生理盐水使用时，在所述治疗剂与生理盐水的比为0.1g/L～100g/L、所述治疗剂由所述(1)式表示且n＝0即无水时，相对于所述治疗剂总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且所述治疗剂的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，其中，所述皮肤创伤或皮肤粗糙是经由表皮至真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙。

8.一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其具有适用于皮肤创伤或皮肤粗糙的权利要求1～7中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和将所述皮肤创伤或皮肤粗糙保持在封闭环境的创伤被覆材料。

9.根据权利要求8所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其中，所述创伤被覆材料是选自聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、纤维素膜和丝素膜中的至少一种。

10.根据权利要求8或9所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗设备，其中，将权利要求1～7中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂涂布、含有或附着于创伤被覆材料上。

11.一种皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗套装，其组合具有权利要求1～7中任一项所述的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和创伤被覆材料。

12.一种用于医药组合物的添加物，其含有包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物作为有效成分，所述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物在基于搅拌法的溶出试验后，单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²、pH为7.0以上且小于8.3，

其中，溶出试验是包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下使用转子在500rpm下搅拌3小时。

13.一种用于化妆品的添加物，其含有包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物作为有效成分，所述包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物在基于搅拌法的溶出试验后，单位表面积的Zn²⁺离子溶出量为0.25～100μg/m²、pH为7.0以上且小于8.3，

其中，溶出试验是包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物的BET比表面积为10～150m²/g，包含氯水锌矿的氯化氢氧化锌水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下使用转子在500rpm下搅拌3小时。