CN107602559B - 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙烯酸酯和溴代乙酸叔丁酯为原料，在奎宁衍生的手性胺催化反应后得到手性环丙烷碳环嘌呤核苷，反应对映选择性好，收率中等至优秀。
Description
技术领域
本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性环丙烷碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如Besifovir,MBX1616和A5021都表现出来很高的药物活性(参考：Boutureira,O.；Matheu,M.I.；Díaz,Y.；Castillón,S.Chem.Soc.Rev.2013,42,5056)。例如，目前已知的LB80317、LB80380和A-5021，都是通过一个环丙烷与一个。基相连，并展现出良好的抗病毒活性，已经分别用于二期临床试验治疗乙肝病毒和单纯疱疹病毒，同时不同构型的化合物也会产生药用效果(参考：Vince,R.；Hua,M.J.Med.Chem.1990,33,17和Oh,C.H.；Hong,J.H.,NucleosidesNucleotides.2007,26,403)。此构筑具有手性的环丙烷嘌呤核苷类似物具有很广泛的研究前景和意义。
传统构筑手性环丙烷的途径有两种。第一种途径是通过精心设计合成手性三元碳环，在三元碳环上引入氨基，从氨基出发构筑嘌呤碱基或者嘧啶碱基，从而形成手性的三元碳环核苷。第二种途径是通过多步设计，在嘌呤碱基进行多步合成，然后在手性铑催化剂的作用下形成分子内的环丙烷化反应。但是这两种方法构筑环丙烷核苷衍生物的方法过于繁琐，合成成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的原料来制备手性环丙烷碳环核苷的方法，具有很高的价值。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2为原料，在奎宁衍生的手性胺类催化剂的作用下合成手性环丙烷碳环核苷类化合物。该方法为合成手性环丙烷碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种不对称环化反应合成手性环丙烷碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2为原料，加入溶剂和碱，在奎宁衍生的手性胺催化剂存在下，反应得到手性三元碳环嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：
其中，R1代表下列基团中的一种：Cl、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、H、Ph、丙硫基、哌啶、吗啉、吡咯；R2代表下列基团中的一种：Cl、H；R3代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R4代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；
进一步地，在上述技术方案中，所述奎宁衍生的手性胺催化剂母体结构取自手性奎宁，每种催化剂都包括R型和S型两种，催化剂具体结构如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、溴代乙酸叔丁酯2、手性胺类催化剂的摩尔比为1:1-2:0.05-0.20。
进一步地，在上述技术方案中，反应碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸银。碱与α-嘌呤取代的丙烯酸酯1的摩尔比为1:1-2。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二恶烷、二氯甲烷、乙醚或氯仿一种或几种。优选乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至30℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需在惰性气体保护下操作。
进一步地，在上述方案中，产物3ac可以进一步的通过NaBH4还原得到单羟基化合物4ac,通过DIBAL-H还原得到双羟基化合物5ac。
研究发现，在上述反应条件下，经过纯化后，对于不同的底物分离收率72％-98％。
发明有益效果：
本发明为合成手性环丙烷碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性环丙烷碳环嘌呤核苷类化合物，收率中等至优秀。
具体实施方式
实施例1
a除非另有说明，反应条件如下：α-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.1mmol)，溴乙酸叔丁酯2c(0.11mmol)，奎宁类催化剂(10mol％)和碱(1.1当量)1mL溶剂在0℃反应。b分离收率。c通过手性HPLC分析测定。d在室温下反应。e增加碱的量至2当量，产率提高至52％，ee＝92％。f催化剂用量为5mol％。g在-10℃。h在-20℃。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了胺类催化剂对反应的影响(标号1-6)。同时通过对照不同催化剂对反应的影响，确定了催化剂4f最佳催化剂。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代的6-Cl丙烯酸乙酯1a(25.2mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％),碳酸铯(36mg,0.11mmol)和溴代乙酸叔丁酯2a(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3ac收率95％，97％ee值。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3ac为例，反应方程式如下：
5％mmol(DHQD)2AQN yield：30％-40％；ee：94％-98％；
15％mmol(DHQD)2AQN yield：80％-90％；ee：94％-98％；
20％mmol(DHQD)2AQN yield：90％-98％；ee：94％-98％；
在其它条件固定的情况下，仅考查不同碱的作用对反应的影响，反应方程式如下：
a除非另有说明，反应条件如下：α-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.1mmol)，溴乙酸叔丁酯2(0.11mmol)，奎宁类催化剂(10mol％)和碱(1.1当量)1mL溶剂在0℃反应。b分离收率。c通过手性HPLC分析测定。
在其它条件固定的情况下，仅考查不同溶剂的作用对反应的影响，反应方程式如下：
a除非另有说明，反应条件如下：α-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.1mmol)，溴乙酸叔丁酯2c(0.11mmol)，奎宁类催化剂(10mol％)和碱(1.1当量，entry 1-4碱为2当量)，1mL溶剂在0℃反应。b分离收率。c通过手性HPLC分析测定。
实施例2：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-二甲氨基丙烯酸酯(26.1mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3fc收率84％，97％ee。
实施例3：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-二乙氨基丙烯酸酯(28.9mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3gc收率87％，94％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3gc无色油状液体,87％yield,94％ee.[α]25 D＝-80.1(c＝1.2,CH2Cl2)；Ee值通过手性HPLC检测(流动相，n-hexane/2-propanol＝80/20,流速：0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间:13.924min,18.512min.)；1H NMR(600MHz,CDCl3):8.30(s,1H),7.66(s,1H),4.13-4.16(m,2H),3.96(br,4H),2.98(br,1H),2.05-2.45(m,2H),1.26(t,J＝6.6Hz,6H),1.18(s,9H),1.15(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150 MHz,CDCl3):168.6,166.5,153.9,152.9,151.9,139.0,119.2,82.3,62.8,43.1,41.3,28.1,27.6,20.5,14.1,13.6；HRMS calcd forC20H29N5NaO4[M+Na]+426.2112,found 426.2113.
实施例4：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-吡咯丙烯酸酯(28.7mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3hc收率87％，97％ee。
实施例5：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-吗啉丙烯酸酯(30.3mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mmol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3jc收率98％，96％ee。
实施例6：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-甲氧基丙烯酸酯(24.8mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3kc收率94％，96％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3kc Colorless oil,92％yield,96％ee.[α]25 D＝-98.7(c＝1.4,CH2Cl2)；
Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝80/20,流速:0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间:11.557min,16.991min.)；1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.87(s,1H),4.18(s,3H),4.10-4.18(m,2H),2.96(br,1H),2.10-2.50(m,2H),1.18(s,9H),1.129(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):168.2,166.2,161.2,153.3,152.5,143.3,121.3,82.6,63.0,54.3,41.4,27.7,20.5,14.0；HRMS calcd forC17H22N4NaO5[M+Na]+385.1482,found 385.1486.
实施例7：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-乙氧基丙烯酸酯(26.2mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3lc收率86％，95％ee。
实施例8：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-丙硫基丙烯酸酯(29.2mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3mc收率92％，96％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3mc无色油状液体,92％yield,96％ee.[α]25 D＝-84.4(c＝1.2,CH2Cl2)；Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝80/20,流速:0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间:12.683min,23.804min.)；1H NMR(600MHz,CDCl3):8.66(s,1H),7.88(s,1H),4.09-4.17(m,2H),3.29-3.37(m,2H),2.93,(br,1H),2.07-2.5(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.15(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):168.1,166.2,161.9,152.2,149.6,143.6,131.2,82.6,63.1,41.3,30.7,27.6,22.9,20.5,14.0,13.5；HRMS calcd for C19H26N4NaO4S[M+Na]+429.1567,found 429.1573.
实施例9：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-苯基丙烯酸酯(29.4mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3nc收率90％，97％ee。
实施例10：
在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的6-氢丙烯酸酯(29.4mg,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入0.66mL的二氯甲烷和0.34mL乙腈。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3oc收率72％，96％ee。
实施例11
根据实施例的反应条件，在10mL的真空管中，α-嘌呤取代的丙烯酸酯衍生的化合物(1ac-1rc,1ag-1ad,0.1mmol),(DHQD)2AQN(8.6mg,10mol％)和溴代乙酸叔丁酯(17μL,0.11mmol)。然后加入1mL溶剂。密封反应管，将反应管置于0℃的低温泵中反应2天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物。仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果：
a反应3天。b溶剂为四氢呋喃。
实施例12：
在10mL的反应管中，加入环丙烷碳环核苷类似物3ac(36.6mg,0.1mmol)，并加入甲醇，反应至于-10℃，并加入NaBH4(11.7mg,0.3mmol).用TLC检测，待完全反应后，用饱和的NH4Cl淬灭.反应用CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并有机相并旋干.产物过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:1)得到产物4ac(产率92％,97％ee).
代表性化合物表征数据如下：
4ac White solid,92％yield,97％ee.[α]25 D＝-73.0(c＝2.4,CH2Cl2)；
Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝80/20,流速:0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间:10.636min,13.960min.)；1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.69(s,1H),8.12(s,1H),4.04(d,J＝11.4Hz,1H),3.83(d,J＝12Hz,1H),3.74(s,1H),2.35(q,1H)2.07(t,J＝6Hz,1H),1.72(q,1H),1.14(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):167.8,152.5,152.1,150.9,146.9,131.4,82.2,67.0,45.2,27.7,25.0,17.3；HRMS calcd forC14H17ClN4NaO3[M+Na]+347.0881,found 347.0872.
实施例13：
在10mL的真空管中，加入环丙烷碳环嘌呤核苷3ac(36.6mg,0.1mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入1mL的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于-40℃。缓慢加入DIBAL-H(7equiv,1.0M in cyclohexane)。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物5ac，收率42％，ee值97％。
代表性化合物表征数据如下：
5ac Colorless oil,42％yield,97％ee.[α]25 D＝-60.6(c＝1.0,MeOH)；
Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝80/20,流速:0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间:22.917min,29.932min.)；1H NMR(600 MHz,CD3OD):8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,J＝9.6Hz,1H),3.63(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.23(t,J＝9.6Hz,1H),1.74-1.79(m,1H),1.48(t,J＝6.6 Hz,1H),1.44(t,J＝6.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD):152.8,151.5,150.0,149.2,131.3,66.1,60.0,47.2,23.7,12.8；HRMS calcd for C10H11ClN4NaO2[M+Na]+277.0463,found 277.0471.
实施例14：
在10mL的耐压管中，加入环丙烷双羟基碳环嘌呤核苷5ac(25.4mg,0.1mmol)。随后加入氨甲醇溶液2mL密封反应管，将反应管置于110℃。用TLC跟踪反应，24h终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物6ac，收率52％，95％ee。
代表性化合物表征数据如下：
6ac White soild,52％yield,95％ee.[α]25 D＝-60.6(c＝0.9,MeOH)；
Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝70/30,流速:0.8mL/min,检测波长:250nm,保留时间:19.895min,38.407min.)；1H NMR(600 MHz,CD3OD):8.75(s,1H),8.62(s,1H),3.84(d,J＝9.6Hz,1H),3.62(d,J＝12.0Hz,1H),3.56(d,J＝6.6Hz,1H),3.23(d,J＝8.4Hz,1H),1.74-1.79(m,1H),1.48(t,J＝6.6Hz,1H),1.44(t,J＝6.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD):157.5,153.7,151.3,145.1,120.4,67.6,61.7,44.1,25.1,14.2；HRMS calcd for C10H13N5NaO2[M+Na]+258.0961,found 258.0967.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：包括如下步骤：α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2加入碱和溶剂，在奎宁衍生的手性胺催化剂存在下，反应得到手性三元碳环嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：
其中，R1选自：氯、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、氢、苯基、丙硫基、哌啶、吗啉或吡咯；R2选自：氯、氢；R3选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R4选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；所述奎宁衍生的手性胺催化剂选自(DHQD)2PYR、(DQHD)2PHAL或(DHQD)2AQN。
2.根据权利要求1中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二恶烷、二氯甲烷、乙醚或氯仿一种或几种。
3.根据权利要求1或2中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。
4.根据权利要求1中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸银。
5.根据权利要求1中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、溴代乙酸叔丁酯2、手性胺类催化剂与碱的摩尔比为1:1-2:0.05-0.20:1-2。
6.根据权利要求1中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：反应温度为-10℃至30℃。
7.根据权利要求1中一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，其特征在于：产物手性三元碳环嘌呤核苷3ac与NaBH4还原得到单羟基化合物4ac与DIBAL-H还原得到双羟基化合物5ac
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