CN107602535A - 苯甲酸阿格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明包括以下步骤：(1)以6‑氯‑3‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮为原料，与2‑溴甲基苯腈反应，制得TM1；(2)TM1在碱性条件下，以极性非质子性物质和水为溶剂，与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应，制得(R)‑2‑((6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)苯腈(TM2)；(3)TM2与苯甲酸反应，制得所述的苯甲酸阿格列汀。本发明操作简单便捷，降低了副反应的发生，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，化学结构如下：
苯甲酸阿格列汀是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，具有高选择性，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，是目前我国已批准的第5个DPP-4抑制剂，用于2型糖尿病患者的血糖控制。
对于苯甲酸阿格列汀的合成路线，已公开了很多种路线，但是由于杂质的生成，影响到了目标产物的纯度和收率，需要对合成工艺进行优化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其操作简单便捷，降低了副反应的发生，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)以6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(SM1)为原料，与2-溴甲基苯腈(SM2)反应，制得TM1 2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯腈；
(2)TM1在碱性条件下，以极性非质子性物质和水为溶剂，与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(SM3)反应，制得(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯腈(TM2)；
(3)TM2与苯甲酸(SM4)反应，制得所述的苯甲酸阿格列汀(TP)。
反应方程式如下：
步骤(1)中，反应在二异丙基乙胺存在的条件下进行，反应所用溶剂为甲苯和N-甲基吡咯烷酮。N-甲基吡咯烷酮与甲苯的体积比为0.8-1.2:1。
所述二异丙基乙胺与2-溴甲基苯腈的摩尔比为1-2:1。
所述2-溴甲基苯腈与6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比为1-1.5:1。
步骤(1)中，反应温度为68-73℃，反应时间为1-3小时。
步骤(2)中，碱性条件为在碳酸氢钠存在的条件下，碳酸氢钠与TM1的摩尔比为5-10:1；极性非质子性物质与水的体积比为3-5:10。
步骤(2)中，所述的极性非质子性物质为乙腈、丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
步骤(2)中，反应温度为68-73℃，反应时间为8-16小时。
步骤(3)中，所用溶剂为乙醇，苯甲酸与TM2的质量比为1-2：1。
步骤(3)中，反应温度为68-73℃，反应时间为2-6小时。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)所述的制备方法操作便捷，反应条件温和可控；
(2)降低了副反应的发生，且减少了副产物的生成，粗品中目标物的含量由原来的91％提高到94％，进而降低了纯化的难度，减少了纯化过程中的损失，提高了反应收率，由原来的60％提高到87％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
(1)25℃下将10.0g(62.3mmol)SM1、40mL N-甲基吡咯烷酮、12.1g(93.6mmol)二异丙基乙胺依次加入到500mL三口瓶中，在搅拌下再向反应瓶中滴加溶有13.4g(68.4mmol)SM2的40mL甲苯溶液，滴加完毕后，升温至70℃，反应1.5小时。反应体系降至室温，向其中加入40mL水，25℃下搅拌30分钟，降温至0℃，搅拌1小时，抽滤。将滤饼用10mL异丙醇淋洗后烘干得到15.5g类白色固体，收率为90.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),5.39(s,2H),3.19(s,3H)。
(2)25℃下将11.3g(65.3mmol)SM3、22.5mL水、39.5g(470.2mmol)碳酸氢钠依次加入到500mL反应瓶，此温度下搅拌反应30分钟。25℃下再向反应瓶中加入75mL N，N-二甲基甲酰胺、15.0g(54.4mmol)TM1加入。升温至70℃反应12小时。减压浓缩除去N，N-二甲基甲酰胺，得到粘稠液体，25℃下向体系中加入450mL二氯甲烷、225mL水，搅拌30分钟后分出有机相，水相再加入225mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相依次用450mL、225mL的1M盐酸溶液萃取，合并水相。向水相中加入碳酸氢钠固体60g调节pH＝7～8，依次使用450mL、225mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋蒸至溶液剩余约45mL，搅拌下向其中滴加225mL的正庚烷，2℃搅拌1小时，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得到16.0g白色固体，收率为86.6％。1HNMR(400MHz,D2O)δppm 7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.42(s,1H),5.11(dd,J1＝34.0Hz,J2＝15.2Hz,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),3.25-3.35(m,2H),2.99(s,3H),2.65-2.95(m,3H),1.90-2.00(m,1H),1.65-1.75(m,3H),1.45-1.60(m,2H)。
(3)25℃将10.0g(29.5mmol)TM2、40mL无水乙醇依次加入到250mL三口瓶中，搅拌至固体全部溶解，升温至70℃，搅拌下再向其中滴加溶有5.4g(44.2mmol)苯甲酸的无水乙醇溶液20mL，滴加完毕后，70℃搅拌反应3小时。降温至0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用10mL的水淋洗，滤饼烘干得到12.2g白色固体，收率为89.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,1H),5.18(dd,J1＝35.0Hz,J2＝15.8Hz,2H),3.5(d,J＝10.8Hz,1H),3.08(s,3H),3.01-3.10(m,1H),2.8-2.99(m,1H),2.65-2.75(m,2H),1.82-1.94(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.30-1.53(m,2H)。
实施例2
(1)25℃下将10.0g(62.3mmol)SM1、48mL N-甲基吡咯烷酮、16.1g(124.6mmol)二异丙基乙胺依次加入到500mL三口瓶中，在搅拌下再向反应瓶中滴加溶有18.3g(93.5mmol)SM2的40mL甲苯溶液，滴加完毕后，升温至73℃，反应3小时。反应体系降至室温，向其中加入40mL水，25℃下搅拌30分钟，降温至0℃，搅拌1小时，抽滤。将滤饼用10mL异丙醇淋洗后烘干得到14.5g类白色固体，收率为84.4％。
(2)25℃下将11.3g(65.3mmol)SM3、30mL水、54.9g(653.0mmol)碳酸氢钠依次加入到500mL反应瓶，此温度下搅拌反应30分钟。25℃下再向反应瓶中加入75mL四氢呋喃、15.0g(54.4mmol)TM1加入。升温至73℃反应16小时。减压浓缩除去四氢呋喃，得到粘稠液体，25℃下向体系中加入450mL二氯甲烷、225mL水，搅拌30分钟后分出有机相，水相再加入225mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相依次用450mL、225mL的1M盐酸溶液萃取，合并水相。向水相中加入碳酸氢钠固体60g调节pH＝7～8，依次使用450mL、225mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋蒸至溶液剩余约45mL，搅拌下向其中滴加225mL的正庚烷，2℃搅拌1小时，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得到15.4g白色固体，收率为83.4％。
(3)25℃将10.0g(29.5mmol)TM2、40mL无水乙醇依次加入到250mL三口瓶中，搅拌至固体全部溶解，升温至70℃，搅拌下再向其中滴加溶有7.2g(59.0mmol)苯甲酸的无水乙醇溶液20mL，滴加完毕后，73℃搅拌反应6小时。降温至0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用10mL的水淋洗，滤饼烘干得到11.7g白色固体，收率为85.9％。
实施例3
(1)25℃下将10.0g(62.3mmol)SM1、32mL N-甲基吡咯烷酮、8.1g(62.3mmol)二异丙基乙胺依次加入到500mL三口瓶中，在搅拌下再向反应瓶中滴加溶有12.2g(62.3mmol)SM2的40mL甲苯溶液，滴加完毕后，升温至68℃，反应1小时。反应体系降至室温，向其中加入40mL水，25℃下搅拌30分钟，降温至0℃，搅拌1小时，抽滤。将滤饼用10mL异丙醇淋洗后烘干得到11.6g类白色固体，收率为67.5％。
(2)25℃下将11.3g(65.3mmol)SM3、15mL水、22.8g(272.0mmol)碳酸氢钠依次加入到500mL反应瓶，此温度下搅拌反应30分钟。25℃下再向反应瓶中加入75mL乙腈、15.0g(54.4mmol)TM1加入。升温至68℃反应8小时。减压浓缩除去乙腈，得到粘稠液体，25℃下向体系中加入450mL二氯甲烷、225mL水，搅拌30分钟后分出有机相，水相再加入225mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相依次用450mL、225mL的1M盐酸溶液萃取，合并水相。向水相中加入碳酸氢钠固体60g调节pH＝7～8，依次使用450mL、225mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋蒸至溶液剩余约45mL，搅拌下向其中滴加225mL的正庚烷，2℃搅拌1小时，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得到12.8g白色固体，收率为69.3％。
(3)25℃将10.0g(29.5mmol)TM2、40mL无水乙醇依次加入到250mL三口瓶中，搅拌至固体全部溶解，升温至70℃，搅拌下再向其中滴加溶有3.6g(29.5mmol)苯甲酸的无水乙醇溶液20mL，滴加完毕后，68℃搅拌反应2小时。降温至0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用10mL的水淋洗，滤饼烘干得到9.8g白色固体，收率为72.0％。
Claims (10)
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为原料，与2-溴甲基苯腈反应，制得TM1 2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯腈；
(2)TM1在碱性条件下，以极性非质子性物质和水为溶剂，与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，制得TM2(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯腈；
(3)TM2与苯甲酸反应，制得所述的苯甲酸阿格列汀。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应在二异丙基乙胺存在的条件下进行，反应所用溶剂为甲苯和N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：N-甲基吡咯烷酮与甲苯的体积比为0.8-1.2:1；二异丙基乙胺与2-溴甲基苯腈的摩尔比为1-2:1。
4.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：2-溴甲基苯腈与6-氯-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比为1-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为68-73℃，反应时间为1-3小时。
6.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，碱性条件为在碳酸氢钠存在的条件下，碳酸氢钠与TM1的摩尔比为5-10:1；极性非质子性物质与水的体积比为3-5:10。
7.根据权利要求1或6所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，极性非质子性物质为乙腈、丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为68-73℃，反应时间为8-16小时。
9.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所用溶剂为乙醇，苯甲酸与TM2的质量比为1-2：1。
10.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，反应温度为68-73℃，反应时间为2-6小时。
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