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CN107530301A - 稳定的固体芬戈莫德剂型 - Google Patents

稳定的固体芬戈莫德剂型 Download PDF

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CN107530301A
CN107530301A CN201680006946.6A CN201680006946A CN107530301A CN 107530301 A CN107530301 A CN 107530301A CN 201680006946 A CN201680006946 A CN 201680006946A CN 107530301 A CN107530301 A CN 107530301A
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刘芳宇
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Handa Pharmaceuticals LLC
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Abstract

本发明涉及固体医药剂型及用于制造含有芬戈莫德(fingolimod)或其医药上可接受的盐、其共轭物或其错合物的所述固体医药剂型的方法。这些固体医药剂型可于病患口腔中快速崩解。

Description

稳定的固体芬戈莫德剂型
本申请案主张2015年1月20日申请的美国临时专利申请案第62/105,603号及2015年9月9日申请的美国临时专利申请案第62/216,100号的权利。
技术领域
本发明涉及医药剂型及用于制造含有芬戈莫德(fingolimod)及其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的医药剂型(诸如盐酸盐)的方法。本发明的医药剂型应于储存时稳定。本发明的实施例应在病患口腔中快速崩解或溶解。本发明亦涉及可并入医药剂型中的新颖芬戈莫德盐、共轭物或错合物。
背景技术
出于给药的稳定性、经济性、简易性及便利性的原因，通常将医药活性剂调配成经口投与的固体锭剂。然而，许多病患无法接受或不能接受锭剂投与。婴儿、儿童、罹患某些损伤或疾病的个体及许多老人与残疾个体无法充分吞咽或咀嚼以藉助于固体锭剂有效投与医药活性剂。用于向此等个体经口投与医药活性剂的有效方式将是高度有利的。尽管液体调配物在一些情况下可解决此需求，然而液体调配物的技术复杂性及病患依从性与投与简便性的困难使得液体调配物并非优化方法。因此，极需发展可向此病患群体投与的固体经口锭剂。在此等个体中，若固体锭剂用以投与医药活性剂，则所述制剂与口腔(诸如舌、颊腔或嘴的舌下区域)接触后即快速崩解及递送治疗有效剂量的药物的能力将是主要优点。此外，在许多情况下，具有快速崩解的锭剂使得尽可能快速吸收医药活性成分是重要的。
此项技术中描述许多不同的快速崩解的经口剂型。一些快速崩解的经口剂型描述于美国专利案第4,136,145；4,371,516；4,760,093；4,767,789；4,855,326；5,178,878；5,298,261；5,464,632；5,576,014；5,587,180；5,720,974；5,807,576；5,587,180；5,866,163；5,869,098；6,010,719；6,024,981；6,048,541；6,149,938；6,200,604；6,316,029；6,465,009；8,017,150；8,119,158；8,454,996及8,470,361号中，其等以引用的方式并入本文中。此等先前技术快速崩解的经口剂型采用各种技术以促进这些剂型的快速崩解。例如，美国专利案第4,136,145及8,017,150号描述薄膜的制法；美国专利案第4,371,516及6,010,719号描述采用冻干步骤的剂型的制法；美国专利案第6,200,604及8,119,158号描述泡腾组合(effervescent couple)的用途；美国专利案第5,178,878及6,264,981号描述大量高度水溶性糖醇的用途；美国专利案第5,576,014及6,465,009号描述高度可模压的糖及低度可模压的糖的混合物的用途；美国专利案第8,454,996及8,470,361号描述具有药物及载剂颗粒的有序混合物的崩解剂的用途；美国专利案第5,298,261号描述真空干燥的用途；及美国专利案第5,587,180号描述喷雾干燥以制造支撑基质的用途。
芬戈莫德是具有免疫抑制性活性的神经鞘胺醇-1磷酸盐(SIP)受体促效剂或调节剂。芬戈莫德(以其盐酸盐形式)亦称为2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐且具有以下结构：
2010年批准芬戈莫德且目前以商标名GILENYA作为用于治疗多发性硬化症的立即释放胶囊在美国销售。此种调配物含有0.5mg当量的呈盐酸盐形式的芬戈莫德碱。所述芬戈莫德化合物及其合成方法与用途描述于美国专利案第5,604,229号中。
芬戈莫德含有一级胺且已知在还原糖的存在下易受梅纳(Maillard)反应的影响。阻止此种降解反应及制造芬戈莫德的稳定的调配物的成果描述于美国专利案第8,673,918号及美国公开申请案第2006/0275357、2010/0040678及2013/0034603号中。上述专利案及专利公开案教示糖醇阻止梅纳反应的用途且表明这些潜在芬戈莫德剂型中的一者可为经设计于病患口腔中快速崩解的锭剂。
迄今为止，无经特别设计以提供含有于病患口腔中快速溶解、储存稳定、制造简便并显示低脆度的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的剂型的技术。
本发明满足此等目标及其他目标。
发明内容
本发明是包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的稳定的医药上可接受的固体经口剂型。本发明的实施例包括(但不限于)含有当放置于病患口腔中时快速溶解的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的医药上可接受的固体剂型。本发明亦包括用以产生含有芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的医药上可接受的固体经口剂型的方法。
本发明的医药上可接受的固体剂型包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及至少一种糖醇。在某些实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及至少一种糖醇与水分促进化合物(下文中“MFC”)的组合。所述糖醇可为任何常见糖醇，较佳是不易自晶型转化为非晶型的结晶糖醇(下文中“NCF糖醇”)。所述MFC是易于自周围空气吸引及/或吸收水分的吸湿性化合物或是易于转化为非晶型的糖醇(下文中“CAF糖醇”)。在较佳的实施例中，所述CAF糖醇当存在于固体剂型中时较佳是在所述固体剂型中呈非晶型及所述NCF糖醇当存在于固体剂型中时较佳是在所述固体剂型中呈晶型。
本发明的医药上可接受的固体剂型可进一步包含习知的医药上可接受的赋形剂，诸如润滑剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、气体产生剂、pH调节剂、抗氧化剂、螫合剂或上述各物的混合物。
可通过医药技术领域中已知的任何方法(诸如湿法制粒、结块(slugging)及/或干燥混合芬戈莫德及所选赋形剂并使颗粒、聚集物或混合物形成锭剂)制造本发明的医药上可接受的固体剂型。
在本发明的某些实施例中，本发明的医药固体剂型是呈锭剂、丸剂或颗粒的形式并显示小于2％，较佳小于1.5％且最佳小于1.0％的脆度。
在本发明的某些实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型应在小于2.5分钟，较佳小于2.0分钟及最佳小于1.5分钟内于病患口腔中或在美国药典(USP)崩解测试中溶解。
在本发明的某些实施例中，这些医药上可接受的固体剂型是包含一或多种经刻痕、曲折或去质量的区域的锭剂，所述区域容许将这些锭剂分为若干部分(二等份、三等份、四等份)使其进一步容许向病患投与分剂量。
在本发明的某些实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型可通过将芬戈莫德或其医药上可接受的盐连同至少一或多种医药上可接受的赋形剂溶解或悬浮于合适的溶剂中来制造。在某些实施例中，所述芬戈莫德是用至少一种助溶剂，较佳阴离子表面活性剂加以溶解。将所得的芬戈莫德溶液或悬浮液喷涂于额外的医药上可接受的赋形剂(诸如糖醇)上或与其等混合以制造芬戈莫德颗粒，其可进一步加工成锭剂或丸剂，或这些颗粒可包装成用于向病患投与的单元剂量。
在本发明的另一实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型可通过干燥混合芬戈莫德与至少一种医药上可接受的赋形剂(诸如糖醇)来制造。在某些实施例中，将所述芬戈莫德与至少一种糖醇及至少一种抗氧化剂干燥混合。藉助于包含合适的溶剂且视需要至少一种额外的医药上可接受的溶剂的制粒溶液或悬浮液使干燥混合物形成颗粒。这些所得的颗粒可进一步加工成锭剂或丸剂，或这些颗粒可包装成用于向病患投与的单元剂量。
在一项替代实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型可通过将芬戈莫德或其医药上可接受的盐连同至少一部分MFC(较佳CAF糖醇)及视需要一种助溶剂溶解或悬浮于合适的溶剂中以形成药物/MFC液体组合物并干燥所得的药物/MFC液体组合物以产生包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及MFC的基质来制造。可通过医药领域中已知的任何方法进行干燥，这些方法包括(但不限于)喷雾干燥、冷冻干燥(有时亦称为冻干)、真空干燥或习知烘箱干燥。在干燥前，可将糖醇(较佳NCF糖醇或其一部分)添加至药物/MFC液体组合物中。或者，可在干燥过程中(例如在喷雾干燥期间作为基质)组合糖醇(较佳NCF糖醇或其一部分)及药物/MFC液体组合物，或糖醇或其一部分可与包含芬戈莫德或医药上可接受的盐、共轭物或错合物及MFC的干燥基质组合。同样地，在干燥前，亦可将额外的医药上可接受的赋形剂(诸如填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、pH调节剂、抗氧化剂、螫合剂或上述各物的混合物)中的一或多者添加至药物/糖醇液体组合物中。亦可在干燥步骤期间(诸如在喷雾干燥期间作为基质)添加这些额外的医药上可接受的赋形剂及/或添加至包含芬戈莫德或医药上可接受的盐、共轭物或错合物及MFC的干燥基质中。所述基质可进一步与润滑剂混合并形成锭剂、丸剂或颗粒。
在本发明的某些实施例中，本发明的医药上可接受的固体剂型可通过干燥混合芬戈莫德与一或多种医药上可接受的赋形剂并将所述混合物压制成锭剂来制造。或者，所述芬戈莫德可与一或多种医药上可接受的赋形剂(较佳包括抗氧化剂)干燥混合，并用适当的器件(诸如辊压机或压锭机)压制所述干燥混合物，且研磨及定尺寸所得的经压制的材料以产生具有所需尺寸的芬戈莫德聚集物。可将这些芬戈莫德聚集物与额外的医药上可接受的赋形剂(诸如润滑剂)混合及然后压制成锭剂。
本发明的医药上可接受的固体剂型(亦即，锭剂、丸剂或颗粒)一经通过上文描述的方法中的任何一者形成，则其等可通过将所述剂型曝露于至少约50％至约100％相对湿度，较佳约55％至约95％相对湿度及最佳约60％至约90％相对湿度的环境下增湿一段时间。增湿所述剂型后，将其干燥直至获得约10牛顿至约350牛顿，较佳约15牛顿至约250牛顿及最佳约20牛顿至约150牛顿的硬度。
用于增湿步骤的时间是约15分钟至约40小时，较佳约1小时至约24小时及最佳约1小时至约12小时。所述时间段将取决于所述增湿步骤的相对湿度及温度而变化。用于干燥步骤的时间段可取决于干燥装置的温度及相对湿度而自约0.5小时至约40小时变化。本发明的此项实施例容许所得的锭剂、丸剂或颗粒可于散装容器(诸如聚乙烯袋及/或桶)中储存一段时间而无显著降解或分解。散装储存后，所述固体剂型可包装于瓶或习知泡鼓包装中而无显著分解或破坏。
向病患投与本发明的某些实施例的医药上可接受的固体剂型后，所述剂型应固定于所述病患口腔或颊腔中直至其溶解。所述病患可吞咽所述经溶解的剂型的剩余物质。在禁食条件下向健康个体单一剂量投与医药上可接受的本发明的固体剂型后，这些个体应显示约8小时至约40小时，较佳约10小时至约35小时及最佳约12至约30小时的达成最大芬戈莫德浓度的时间(Tmax)，约0.50ng/ml/mg至约2.0ng/ml/mg，较佳约0.55ng/ml/mg至约1.5ng/ml/mg及最佳约0.60ng/ml/mg至约1.25ng/ml/mg的经剂量调节的最大芬戈莫德浓度(Cmax/剂量)，及约100ng·hr/ml/mg至约300ng·hr/ml/mg，较佳约125ng·hr/ml/mg至约275ng·hr/ml/mg及最佳约150ng·hr/ml/mg至约250ng·hr/ml/mg的经剂量调节的血浆浓度下面积(AUC0-∞/剂量)。
本发明的另一项实施例是包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及医药上可接受的赋形剂(诸如MFC)、糖醇(较佳NCF糖醇)、助溶剂或其组合的液体组合物。将所述液体组合物填入个别模具中并通过冷冻干燥移除液体以产生用于经口投与的固体剂型或可并入用于经口投与的固体剂型中的经冷冻干燥的颗粒。
本发明的又另一项实施例是包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及医药上可接受的赋形剂(诸如MFC)、糖醇(较佳NCF糖醇)、助溶剂或其组合的液体组合物。将所述液体组合物填入个别模具中并通过真空干燥移除液体以产生用于经口投与的固体剂型或可并入用于经口投与的固体剂型中的经真空干燥的颗粒。
本发明的另一实施例是通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物及含有通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物的固体剂型。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应了解本发明不限于本文描述的特定实施例。亦应了解本文使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的且非意欲限制。
应注意如本文使用，除非内文另有明确指示，否则单数形式“一”、“一个”及“所述”包括复数个指示物。
在提供值的范围的情况下，应了解除非内文另有明确指示，否则在所述范围的上限与下限之间的各介入值(至下限单位的十分之一)及所述规定范围内的任何其他规定值或介入值包含于本发明中。此等较小范围的上限及下限可独立地包括于这些较小范围内，及亦包含于本发明中，其等受规定范围内的任何经特定排除的界值的影响。其中所述规定范围包括这些界值中的一者或两者，排除彼等经包括的界值中的任何一者或两者的范围亦包括于本发明中。
如本文使用，术语“于病患口腔中快速崩解”意欲是指包含治疗有效量的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的固体剂型于测试个体口腔中在小于2.5分钟，较佳小于2.0分钟及最佳小于1.5分钟内溶解或崩解。在某些实施例中，当放置于病患口腔(诸如放置于舌上或舌下或放置于测试个体的脸颊与牙龈间)中时，所述固体剂型应在约5秒至约60秒间，较佳在约7秒至约45秒间及最佳在约10秒至约30秒间溶解或崩解。当量测固体剂型完全崩解或溶解于测试个体口腔中的所需时间量时，将所述固体剂型放置于所述测试个体的舌上；当所述固体剂型一经接触舌部，定时器(诸如马表)即开始计时。指示所述测试个体可在口腔周围轻轻移动所述锭剂而非在所述固体剂型上咬、咀嚼或吮吸。指示所述测试个体在最后可见颗粒崩解后立即停止定时器。以相同个体重复此测试至少三次并将时间平均。
如本文使用，术语“快速崩解”意欲是指当根据描述于<701>崩解中的USP程序及装置测试时，包含治疗有效量的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物的固体剂型崩解。崩解时间应是2.5分钟或更小，较佳2.0分钟或更小及最佳1.5分钟或更小。
如本文使用，术语“脆度”是指固体剂型(诸如锭剂)的物理强度量度，且是定义为固体剂型抗磨耗及磨损的能力。其通常通过使锭剂于旋转容器中旋转并测定重量损失来量测。此等旋转器件称为“脆度测定器”。所述脆度测定器向样品提供摩擦磨耗且用以量测样品抗磨耗或磨损的能力。重量损失是在圆筒以可控速率旋转固定转数后量测。
脆度测定器装置通常使用具有抛光内表面的透明合成聚合物的285mm圆筒。所述圆筒的一侧是可移动的。这些样品在所述圆筒的每次转动时通过自所述圆筒的中间延伸至外壁的弯曲突出物翻滚。所述圆筒连接至以约25rpm至约30rpm旋转的器件的水平轴。因此，这些样品在每次转动时滚动或滑动且落于所述圆筒壁上或落于彼此之上。通常可获得许多此类装置，例如Roche型脆度测定器(Van Kel Industries,Inc.,Edison,N.J.)；Erweka脆度装置(Erweka Instruments,Milford,Conn.)(Bi(1996)同上，Chowhan(1982)J.ofPharm.Sci.71:1371-1375)及类似物。
在一项例示性协议中，使用章节<1216>中描述用于量测脆度的标准USP协议。简而言之，将既定数量的样品放置于脆度测定器中，所述脆度测定器是透明合成聚合物的285mm圆筒，深约39mm。这些样品在每次圆筒转动时通过自所述圆筒的中间延伸的弯曲突出物“翻滚”。所述圆筒以约25rpm旋转约四分钟，导致总计100次旋转。除非样品重量超过650mg(在所述种情况下仅使用10个样品)，否则任何测试中最少使用约20个样品。指定时间后，自脆度测定器中移除这些样品并藉助气压或刷子移除黏附的颗粒及灰尘，且精确称重剩余的样品并计算重量损失百分率。
如本文使用，术语“硬度”是指固体剂型(诸如锭剂)的物理强度量度。固体剂型在使用前在储存、运输及处理条件下抗碎裂、磨耗或破损的能力取决于其硬度或“抗碎强度(crushing strength)”。固体剂型的“抗碎”或“拉伸”强度定义为通过径向压缩使固体剂型破裂所需的力。其通常使用许多常用锭剂硬度测试器中的一者量测。例如，“斯托克斯(Stokes)”及“蒙三托(Monsanto)”硬度测试器量测当将通过螺旋弹簧所产生的力径向施加于所述锭剂上时使所述锭剂破裂所需的力。“Strong-Cobb”硬度测试器亦量测使锭剂破裂所需的径向施加的力，通过空气泵迫使柱塞紧靠放置于铁砧上的锭剂施加所述力。可使用电驱动的硬度测试器，诸如Schleuniger装置(亦称为“Heberlein”)。
如本文使用，术语“正常储存条件”是指在室温(约25℃及约60％相对湿度)下储存至少三个月，较佳至少六个月及最佳至少一年。本发明的固体剂型应储存于医药上可接受的容器(诸如含有或不含有干燥剂的玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡鼓包装)中。
如本文使用，术语“经加速的储存条件”是指在约40℃及约75％相对湿度下储存至少两周或更久，一个月或更久，两个月或更久，三个月或更久，四个月或更久，五个月或更久或六个月或更久。本发明的固体剂型应储存于医药上可接受的容器(诸如含有或不含有干燥剂的玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡鼓包装)中。
如本文使用，术语“非晶型”指示所述材料(更特定言的固体剂型中的糖醇)缺乏界定的晶格结构。可通过已知分析技术中的任何一者判定所述材料是否处于非晶型状态。用以判定糖醇是否处于非晶型状态的一种方法是进行X射线粉末绕射测试。
如本文使用，术语“大体上”如用以描述(例如)存在于芬戈莫德及CAF糖醇的经干燥基质中的非晶型糖醇的量意谓CAF糖醇中的至少5％或更大，10％或更大，15％或更大，20％或更大，25％或更大，30％或更大，35％或更大，40％或更大，45％或更大，50％或更大，55％或更大，60％或更大，65％或更大，70％或更大，75％或更大，80％或更大，85％或更大，90％或更大或95％或更大是以非晶型存在。
如本文使用，水分促进化合物(“MFC”)是指吸湿性医药赋形剂以及CAF糖醇。更具体言之，MFC包括如下文详细描述的CAF糖醇及医药上可接受的赋形剂(较佳固体水溶性赋形剂)，当将所述赋形剂放置于敞口容器中并在25℃及75％相对湿度下，较佳25℃及85％相对湿度下储存直至获得恒定增重，亦即直至获得平衡或储存至少24小时，较佳至少12小时及最佳至少6小时后，这些赋形剂基于赋形剂的总干重吸收至少10重量％，较佳15重量％及最佳20重量％的水。MFC材料的实例包括(但不限于)柠檬酸、聚维酮、羟乙基纤维素及羟丙基纤维素。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术性及科学性术语具有与如由本发明所属领域中的一般技术者通常了解的含义相同的含义。尽管类似于或相当于彼等本文描述者的任何方法及材料亦可用于本发明的实务或测试中，但现在描述较佳的方法及材料。本文提及的所有公开案以引用的方式并入本文中以揭示并描述与这些公开案所引用的内容相结合的方法及/或材料。
如本文使用，除非另有指示，否则提及的芬戈莫德包括呈其游离碱形式或呈这些游离碱的医药上可接受的盐、共轭物、错合物、溶剂合物或水合物或盐形式或其衍生物。较佳地，芬戈莫德是呈医药上可接受的酸加成盐的形式，及更佳地，芬戈莫德是呈其盐酸盐的形式。或者，所述芬戈莫德是通过使芬戈莫德(较佳是芬戈莫德阴离子盐(诸如芬戈莫德HCl))与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的盐、共轭物或错合物。
在本发明的某些实施例中，所述芬戈莫德是呈晶型的芬戈莫德HCl，较佳是以引用的方式并入本文中的美国专利案第8,530,522号中描述的晶型中的一者。一种特定晶型是具有自约5.2至约10.6的水含量并显示在约2.9、约8.6、约17.2、约24.4、约25.9、约28.2及约30.6处具有峰的X射线粉末绕射图案的水合物晶体。在替代实施例中，特定言之，在通过干燥掺合制造的实施例中，所述芬戈莫德HCl可为先前描述的水合物晶体或其可为描述于美国专利案第8,530,522号中显示在约3.55、约7.12、约10.71、约12.48、约15.42及约20.59处具有峰的X射线粉末绕射图案的芬戈莫德HCl I型；描述于美国专利案第8,530,522号中显示在约3.47、约6.92、约10.38、约14.58、约19.20、约20.34及约20.86处具有峰的X射线粉末绕射图案的芬戈莫德HCl II型；描述于美国专利案第8,530,522号中显示在约3.46、约6.88、约10.32、约14.41、约18.94、约20.26、约20.73及约24.23处具有峰的X射线粉末绕射图案的芬戈莫德HCl III型或其混合物。本发明的最终剂型中的芬戈莫德HCl可包含前述晶型中的一或多者或其亦可包含非晶型。最终剂型中的芬戈莫德HCl的特定形式(亦即，晶型、非晶型或其混合物)将取决于用以制造所述剂型的制造方法及储存条件。
用以制造本发明的剂型的芬戈莫德HCl可具有一定范围的粒度。在某些实施例中，所述芬戈莫德应经微制粒并显示小于50微米，较佳小于35微米及最佳小于20微米的平均粒度(d50)。可通过医药技术领域中常用的任何方法测定所述平均粒度，这些方法中的一些描述于以引用的方式并入本文中的Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第706至711页中。
或者，在本发明的某些实施例中，所述芬戈莫德包含通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物。在本发明的某些其他实施例中，所述芬戈莫德包含通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德HCl及芬戈莫德盐、共轭物或错合物的混合物。
如本文使用，且除非另有明确定义，否则词组“医药上可接受的盐”是指芬戈莫德的保留芬戈莫德的生物有效性的任何盐。医药上可接受的盐的实例包括(但不限于)乙酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、烷基磺酸盐(例如，甲烷磺酸盐或甲磺酸盐)、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及杏仁酸盐。一些经官方批准的盐列于Remington,The Science and Practice ofPharmacy，第21版(2005)中。
本发明的医药上可接受的固体剂型应包含治疗有效量的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物。所述治疗有效量可通过回顾可获得的文献简单测定且可在自约0.1mg至约50mg，较佳约0.15mg至约25mg及最佳约0.2mg至约5mg的范围内变化。
除芬戈莫德及其医药上可接受的盐、共轭物及错合物外，本发明的固体剂型可包含一或多种糖醇。若采用多于一种糖醇，则较佳这些糖醇中的一者是易于自晶型转化成非晶型的糖醇(亦即，CAF糖醇)且其他糖醇是不易自晶型转化成非晶型的糖醇(亦即，NCF糖醇)。可用于本发明中的糖醇的实例包括阿拉伯糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、糊精、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖醇及其混合物。据信可易于自晶型转化成非晶型的糖醇(亦即，CAF糖醇)显示在干燥至恒重后约15℃或更高的玻璃转化温度，较佳在干燥至恒重后约20℃或更高的玻璃转化温度，及在最佳干燥至恒重后约25℃或更高的玻璃转化温度。可易于自晶型转化成非晶型的糖醇的实例包括麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇及异麦芽糖醇。乳糖醇是较佳的CAF糖醇。
亦据信不易自晶型转化成非晶型的糖醇(亦即，NCF糖醇)显示在干燥至恒重后约10℃或更低的玻璃转化温度，较佳在干燥至恒重后约5℃或更低的玻璃转化温度，及最佳在干燥至恒重后约0℃或更低的玻璃转化温度。不易自晶型转化成非晶型的糖醇(亦即，NCF糖醇)的实例包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖及麦芽糖。甘露糖醇、木糖醇及蔗糖是较佳的NCF糖醇。
在本发明的某些实施例中，这些固体剂型包含芬戈莫德及其医药上可接受的盐、共轭物及错合物、如前文描述的一或多种NCF糖醇及MFC赋形剂。
本发明的固体剂型可包含约10重量％至约99重量％，较佳约15重量％至约97重量％，及最佳约20重量％至约95重量％的一或多种糖醇。在其中使用一或多种MFC赋形剂(诸如CAF糖醇及NCF糖醇)的混合物的实施例中，MFC(较佳是CAF糖醇)的量可包含所述固体剂型的总重量的约0.5重量％至约70重量％，较佳所述固体剂型的总重量的约1重量％至约50重量％，及最佳所述固体剂型的总重量的约5重量％至约25重量％。
在其中使用CAF及NCF糖醇的混合物的本发明的某些实施例中，存在于本发明的固体剂型中的CAF糖醇相对于NCF糖醇的比率在自约1(CAF):1(NCF)至约1(CAF):20(NCF)，较佳约(CAF):1(NCF)至约1(CAF):15(NCF)，及最佳约1(CAF):1(NCF)至约1(CAF):10(NCF)的范围内变化。
本发明的医药上可接受的固体剂型可进一步包含习知的医药上可接受的赋形剂，诸如润滑剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、气体产生剂、pH调节剂、抗氧化剂或上述各物的混合物。存在于这些固体剂型中的此等赋形剂的量将取决于所述固体剂型的特定及所需的性质而变化。文献中已知且已报告此等赋形剂的范围及量。
可用于本发明的固体剂型中的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬酯酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇(较佳地，其中所述聚乙二醇具有6000或更大的分子量)、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂硫酸镁、油酸钠及其混合物。这些润滑剂基于所述剂型的总重量可以在自约0.1重量％至约10重量％，较佳约0.2重量％至约7重量％，及最佳约0.5重量％至约5重量％的范围内变化的量存在。
可用于本发明的固体剂型中的填充剂的实例包括磷酸氢钙、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、纤维素粉、硅化微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、淀粉及其混合物。
可用于本发明的固体剂型中的黏合剂的实例包括阿拉伯树胶、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、黄蓍胶、玉米醇溶蛋白(zein)或其混合物。较佳地，所述黏合剂是选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、明胶及乙基纤维素或其混合物。特别佳的黏合剂包括水溶性黏合剂(诸如聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物)。若所述黏合剂是聚合黏合剂，则所述黏合剂较佳具有低分子量及/或在以2％(w/v)水性制剂的浓度在20℃下测试时显示小于200mPa s，较佳小于100mPa s及最佳小于50mPa s的黏度。
黏合剂赋予所述固体剂型(特别是压缩后的锭剂)内聚性(cohesiveness)并确保所述固体剂型的强度。水溶性黏合剂的用途在包括增湿作用步骤的本发明的实施例中亦是重要的，因为据信所述水溶性黏合剂吸水即膨胀，容许所述调配物的其他组分更彻底地水合并使水更深地渗透入所述固体剂型中。此等水溶性黏合剂亦可充当MFC。非醣水溶性聚合黏合剂亦可充当崩解剂，有助于所述固体剂型的快速崩解性质。所述非醣水溶性聚合黏合剂亦有助于并增强所述固体剂型溶解于病患口腔中时的“平滑感受”。
聚维酮是可用于本发明中的较佳非醣水溶性聚合黏合剂的实例。聚维酮可获得自在诸如或的商标名下的各种市售来源。可购买获得具有各种描述近似分子量的“K值”的聚维酮。尽管市售K等级中的任何一者可用于本发明中，但彼等具有30或更小的K值者较佳。在替代实施例中，非醣水溶性聚合黏合剂可为聚维酮的衍生物，诸如N-乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯的共聚物(亦称为共聚维酮)、N-乙烯基吡咯啶酮3-甲酯、N-乙烯基酰胺基吡咯啶酮及其类似物或混合物。
可用于本发明中的另一较佳黏合剂是低取代度羟丙基纤维素，其在溶解于水中时显示低黏度且具有不少于5％及不少于16％的羟丙氧基。一些低取代度羟丙基纤维素的更详细描述可参见以引用的方式并入本文中的美国专利案第7,399,485号中。
可用于本发明中的又另一较佳黏合剂是明胶，诸如彼等描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第4,305,502及4,371,516号中者。
可用于本发明的固体剂型中的崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、纤维素粉、壳聚糖、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、海藻酸钠及其混合物。
可用于本发明的固体剂型中的助流剂的实例包括胶态二氧化硅、玉米淀粉、滑石及其混合物。
一或多种助溶剂可用于本发明的剂型中。所述助溶剂将有助于在向病患投与剂型后溶解芬戈莫德。可用于本发明的各种实施例中的助溶剂的实例包括(但不限于)环糊精、表面活性剂(有时称为润湿剂)及其混合物。
环糊精是具有亲脂性中央腔及亲水性外表面的由α-1,4-连接的α-D-葡糖哌喃单元组成的环寡醣。在水溶液中，环糊精通过其中位于中央腔中的水分子经所有或部分药物分子置换的过程形成具有药物(诸如芬戈莫德)的包容错合物。所述环糊精可为α、β或γ型环糊精、α、β或γ型环糊精衍生物或其组合。这些环糊精衍生物包括(但不限于)烷基化环糊精、羟烷基环糊精、磺酸基烷基醚环糊精及分支链环糊精(诸如葡萄糖基-及麦芽糖基-环糊精)。烷基化环糊精的实例包括甲基-、乙基-、丙基-、丁基-及戊基-环糊精。羟烷基环糊精的实例包括羟乙基-、羟丙基-、羟丁基-及羟戊基-环糊精。可用于本发明中的其他可能的环糊精可参见以引用的方式并入本文中的WO 2008/015695中。所述环糊精可基于剂型的总重量以自约0.1重量％至约30重量％，较佳约0.5重量％至约20重量％，及最佳约1重量％至约15重量％的量存在于本发明的剂型中。
用于本发明中的表面活性剂可为非离子表面活性剂、离子表面活性剂或其组合。非离子表面活性剂的实例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基酯、聚乙二醇化甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸醇聚乙二醇醚、乙炔二醇、乙炔醇、氧伸烷基嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚、聚氧乙二醇烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧丙烯脂肪酸酯或上述各物的混合物。可能的非离子表面活性剂的另一列表可参见以引用的方式并入本文中的Martindale,The ExtraPharmacopoeia，第29版的第1243至1249页上。
在某些实施例中，这些非离子表面活性剂可包含脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、山梨糖醇酐酯乙氧基化物烷基多糖苷、其混合物及类似物。某些非离子表面活性剂包括多元醇酯的聚氧乙烯衍生物，诸如聚山梨糖醇酯20(TWEEN)、聚山梨糖醇酯40(TWEEN)、聚山梨糖醇酯60(TWEEN)及聚山梨糖醇酯80(TWEEN)。
在某些实施例中，所述非离子表面活性剂亦可包含d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、壬苯醇醚、泊洛沙姆(poloxamers)、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)及上述各物的混合物。
各种离子表面活性剂中的任何一者亦可并入本发明组合物的固体剂型中。合适的离子表面活性剂包括(但不限于)羧酸盐，诸如肥皂、酰基乳酰乳酸盐、氨基酸的酰基酰胺；硫酸酯，诸如硫酸烷酯及乙氧基化硫酸烷酯；磺酸酯，诸如苯磺酸烷酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯及磺基琥珀酸酯、磷酸酯、第四铵盐及乙氧基化胺。本发明的某些实施例将采用阴离子表面活性剂，诸如单硬脂酸铝、硬脂酸钙、硫酸化蓖麻油、鲸蜡硬脂硫酸钠、月桂硫酸钠、油酸钠、油酸钾、油酸锌、硬脂酸钠、十四烷基硫酸钠及其混合物。更佳阴离子表面活性剂是水溶性的且当溶解于含有经溶解的芬戈莫德盐的水溶液中时可达成芬戈莫德的错合物或衍生物。较佳阴离子表面活性剂的实例是月桂硫酸钠。
所述表面活性剂可基于剂型的总重量以自约0.01重量％至约10重量％，较佳自约0.1重量％至约7重量％，及最佳自约0.5重量％至约5重量％的量存在于本发明的剂型中。若采用阴离子表面活性剂，则阴离子表面活性剂相对于芬戈莫德的莫耳比率应就存在于剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，在自约0.5莫耳阴离子表面活性剂至约3莫耳阴离子表面活性剂，就存在于剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，较佳在自约0.75莫耳阴离子表面活性剂至约2莫耳阴离子表面活性剂及就存在于剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，最佳在自约0.85莫耳阴离子表面活性剂至约1.5莫耳阴离子表面活性剂的范围内变化。
可用于本发明的固体剂型中的调味剂的实例包括人造甜味剂(诸如阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜菊、索马甜(thaumatin))及食用香料(诸如柠檬酸、薄荷油、冬青油、薄荷脑、柠檬、酸橙、橙子、葡萄、樱桃及香草提取物)。额外的口味增强剂描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第6,027,746号中。
可用于本发明的固体剂型中的气体产生剂(有时称为泡腾剂)的实例包括藉助于曝露于水或唾液时发生的化学反应逸出气体的任何化合物。所述气体产生剂通常包含酸源及二氧化碳源。所述酸源可为下文讨论的医药上可接受的酸中的任何一者。所述二氧化碳源包括(但不限于)碳酸盐及碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁及其混合物)。
可用于本发明的固体剂型中的pH调节剂的实例包括医药上可接受的酸或碱，其等可存在以调节导致最终固体剂型的中间组合物的pH及将最终固体剂型的药物环境的pH调节至所需或最佳pH范围。可使用的医药上可接受的酸的代表性实例包括(但不限于)乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸及其混合物。可使用的医药上可接受的碱的代表性实例包括(但不限于)氨、碳酸铵、二乙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺及其混合物。
可用于本发明的固体剂型中的抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次亚磷酸、单硫甘油、偏亚硫酸氢钾、五倍子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化钠、生育酚及其混合物。所述抗氧化剂基于剂型的总重量可以自约0.01重量％至约20重量％，较佳自约0.1重量％至约10重量％，及最佳自约0.5重量％至约5重量％的量存在于本发明的剂型中。
如本文使用的术语“螯合剂”意谓含有两个或更多个可与单一金属离子形成配位键的电子供体原子的分子。应了解术语“螯合剂”包括螯合剂及其医药上可接受的盐。例如，术语“螯合剂”包括柠檬酸及其盐形式。可用于本发明中的螫合剂的实例包括聚磷酸盐(例如，三聚磷酸钠、六偏磷酸、酸式焦磷酸钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、偏磷酸钠)；胺基羧酸(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、1,2-双(2-胺基-苯氧基)乙烷-N,N,N'N'-四乙酸(EGTA)、伸乙基双(氧伸乙基氮基)四乙酸(BAPTA)、N-(羟乙基)-伸乙基二胺三乙酸(HEDTA)、二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-二羟乙基甘胺酸(2-HxG)、伸乙基双(羟苯基-甘胺酸)(EHPG)、麸胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、离胺酸)；1,3-二酮(例如，乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、噻吩甲酰基三氟丙酮、抗坏血酸)；羟基羧酸(例如，酒石酸、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、阿魏酸、乳酸、葡萄糖醛酸)；多胺(例如，二伸乙基三胺、三伸乙基三胺)；胺基醇(例如，三乙醇胺、N-羟乙基伸乙基-二胺、胺乙基乙醇胺(AEEA)；酚(例如，二磺基儿茶酚、铬变酸)；胺基酚(例如，奥辛磺酸(oxinesulfonic acid))；希夫碱(Schiff base)(例如，1,2-伸丙基二亚胺二水杨醛)；四吡咯(例如，四苯基卟吩、酞菁)；硅酸盐(硅酸铝钙、硅酸钙、铝硅酸钠、铝硅酸钠钙(水合物)、硅酸三钙)；硫化合物(例如，乙基黄原酸钾(potassium ethyl xanate)、二乙基二硫胺基甲酸钠、二乙基二硫磷酸、硫脲、硫酸镁)；合成巨环化合物(例如，六甲基-[14]-4,11-二烯N4,2.2.2-穴状化合物)；聚合物(例如，聚伸乙基亚胺、聚甲基丙烯酰基丙酮、聚(对乙烯基苄基亚胺基二乙酸))；膦酸(例如，氮基三亚甲基膦酸、伸乙基二胺四-(亚甲基膦酸)、羟基伸乙基二膦酸)或其组合。
存在于本发明的经口剂型中的螯合剂的量将取决于所选的特定螯合剂或药剂(亦即，螫合剂的混合物)。通常，所述量基于所述剂型的总重量将在自约0.5重量％至约15重量％，较佳自约0.75重量％至约10重量％，及最佳自约1重量％至约5重量％的范围内变化。
本发明的固体剂型可通过医药技术领域中通常已知的任何方法(诸如湿法制粒、结块及/或干燥混合芬戈莫德与所选的赋形剂并使颗粒、聚集物或混合物形成锭剂)来制造。因为芬戈莫德的经口剂量是5mg或更少，通常在约0.25mg至约1.0mg的范围内，因此制造具有芬戈莫德的均匀性及一致性分布(亦即，含量均匀性)的固体剂型(诸如锭剂)可为困难的。本发明的剂型显示芬戈莫德在整个剂型中的一致性分布且更重要地，显示芬戈莫德于整个组合物掺合物中的一致性分布，所述组合物掺合物用以在将组合物掺合物压制成锭剂前填充锭剂模。此组合物掺合物中的一致性分布意谓取自相同组合物掺合物的样品以芬戈莫德的量计将不偏离超过5％，较佳将不偏离超过3％，及最佳将不偏离超过2％。此外，若本发明的剂型是锭剂，则所述锭剂中的芬戈莫德的含量应是所述锭剂的理论量的约90％至约110％且所述锭剂的分部或可分部分亦应含有锭剂的分部的理论量的约90％至约110％，较佳约93％至约107％，及最佳约95％至约105％。藉助于实例，若根据本发明制得的锭剂含有1mg目标量或理论量芬戈莫德，则可接受的锭剂的样品可含有约0.9mg至约1.1mg。若1mg锭剂一分为二，则各一半应含有0.5mg目标量或理论量芬戈莫德，可接受的经均分的锭剂的样品可含有约0.45mg至约0.55mg芬戈莫德。
若本发明的剂型是锭剂，则其可包含将容许所述锭剂分为分部或部分的刻痕、曲折或去质量区域，藉此容许向病患投与分开剂量或子剂量。例如，若本发明的锭剂含有1mg目标量或理论量芬戈莫德，则可将所述锭剂分为两个近似相等的等分以如可通过医师指示而容许向病患投与单一0.5mg剂量。同样地，可将0.5mg锭剂分为两个0.25mg的等分。通过沿所述锭剂的既定刻痕、曲折或去质量区域折断所述锭剂可精确分割。所述既定刻痕、曲折或去质量区域可在所述锭剂的一或多个表面上。例如，所述既定刻痕、曲折或去质量区域可在所述锭剂的顶部、底部、侧面、顶部及底部或顶部、底部及侧面。可使所述刻痕、曲折或去质量区域在通过采用产生所述刻痕、曲折或去质量区域的模形状的压缩步骤期间形成锭剂。亦可在已形成锭剂后形成所述刻痕、曲折或去质量区域，诸如通过使用雷射移除锭剂材料的一部分。
在本发明的某些实施例中，本发明的固体剂型可通过将芬戈莫德或其医药上可接受的盐(诸如HCl盐)连同额外的医药赋形剂(诸如黏合剂、助溶剂、抗氧化剂、螫合剂及其混合物)溶解或悬浮于合适的溶剂(诸如水)、有机溶剂(诸如C1-C6分支链或直链醇、醚、酯或酮或其混合物)中并将所得的芬戈莫德溶液喷涂于包含至少一种医药上可接受的赋形剂(诸如糖醇、填充剂或其混合物)的基质上以产生芬戈莫德颗粒来制造。若需要则可干燥及定尺寸这些芬戈莫德颗粒。经干燥及定尺寸的芬戈莫德颗粒可掺合额外的医药赋形剂(诸如润滑剂)并压缩成锭剂。
在某些实施例中，本发明的固体剂型是通过将芬戈莫德或其医药上可接受的盐(诸如HCl盐)连同至少一种助溶剂及额外的医药赋形剂(诸如MFC、填充剂(包括糖醇)、黏合剂、抗氧化剂、螫合剂及其混合物)溶解于合适的溶剂(诸如水)、有机溶剂(诸如C1-C6分支链或直链醇、醚、酯或酮或其混合物)中并将所得的芬戈莫德溶液喷涂于包含至少一种医药上可接受的赋形剂(诸如MFC、糖醇、填充剂或其混合物)的基质上以产生芬戈莫德颗粒来制造。若需要则可干燥及定尺寸这些芬戈莫德颗粒。经干燥及定尺寸的芬戈莫德颗粒可掺合额外的医药赋形剂(诸如润滑剂)并压缩成锭剂。在某些实施例中，此方法中采用的助溶剂是环糊精且应以完全错合芬戈莫德的量使用。较佳地，芬戈莫德相对于环糊精的重量比率应至少约1:5至约1:40或更高，较佳至少约1:7.5至约1:30，最佳至少约1:10至约1:20。在其他实施例中，此方法中采用的助溶剂是表面活性剂，较佳离子表面活性剂，及最佳阴离子表面活性剂。若采用离子表面活性剂，则其应以至少约1:0.5至约1:10或更高，较佳至少约1:0.75至约1:8及最佳至少约1:1至约1:5的芬戈莫德相对于离子表面活性剂的重量比率存在。此实施例中采用的阴离子助溶剂可在制造过程期间(亦即，在制造制粒液体期间或在喷雾干燥步骤期间)与芬戈莫德形成盐、共轭物、错合物或与芬戈莫德共沈淀。在某些采用阴离子表面活性剂(诸如月桂硫酸钠)的实施例中，阴离子表面活性剂相对于芬戈莫德的莫耳比率就存在于所述剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，应在自约0.5莫耳阴离子表面活性剂至约3莫耳的阴离子表面活性剂的范围内变化，就存在于所述剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，较佳约0.75莫耳阴离子表面活性剂至约2莫耳阴离子表面活性剂及就存在于所述剂型中的各莫耳芬戈莫德而言，最佳约0.85莫耳阴离子表面活性剂至约1.5莫耳阴离子表面活性剂。
在本发明的某些实施例中，本发明的固体剂型可通过干燥混合芬戈莫德及至少一种医药上可接受的赋形剂(诸如MFC、糖醇、抗氧化剂、填充剂或其混合物)来制造。然后用合适的溶剂(诸如水)、有机溶剂(诸如C1-C6分支链或直链醇、醚、酯或酮或混合物)制粒所述干燥混合物。包含合适溶剂的制粒液体亦可包含一或多种医药赋形剂(诸如黏合剂、助溶剂、抗氧化剂、螫合剂及其混合物)。若需要则可干燥及定尺寸这些芬戈莫德颗粒。经干燥及定尺寸的芬戈莫德颗粒可掺合额外的医药赋形剂(诸如润滑剂)并压缩成锭剂。
在一项实施例中，本发明的固体剂型是通过首先制造药物/MFC(较佳CAF糖醇、液体组合物)来制造。所述药物/MFC液体组合物包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、至少一种MFC(较佳至少一种CAF糖醇)、医药上可接受的溶剂、视需要至少一种助溶剂及视需要至少一种抗氧化剂。所述医药上可接受的溶剂可为水、有机溶剂或其组合。所述有机溶剂可为常用于制造医药产品(诸如醇、醚及酯)的任何有机溶剂。一些较佳有机溶剂是丙酮及C1至C6醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其组合)。
芬戈莫德或其医药上可接受的盐可溶解或悬浮于药物/MFC液体组合物中。较佳地，使芬戈莫德或其医药上可接受的盐溶解于药物/MFC液体组合物中且所述MFC包含至少一种CAF糖醇。
在采用CAF糖醇的实施例中，应将CAF糖醇溶解于药物/CAF糖醇液体组合物中。据信将CAF糖醇溶解于药物/CAF糖醇液体组合物的医药上可接受的溶剂中将容许所述CAF糖醇转化成非晶型且藉此以部分或大体上非晶型存在于本发明的固体剂型中。
在某些实施例中，亦可将NCF糖醇溶解或悬浮于药物/MFC液体组合物中。亦可将额外的医药赋形剂溶解或悬浮于药物/MFC液体组合物中。
可干燥含有或不含有NCF糖醇及额外的医药赋形剂(诸如助溶剂及抗氧化剂)的药物/MFC液体组合物以产生药物/MFC基质。所述干燥步骤可通过喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、烘箱干燥或其组合完成。
若采用喷雾干燥步骤，则使用已知的习知喷雾干燥装置，诸如彼等描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第5,587,180号及Remington,The Science and Practiceof Pharmacy，第22版(2013)，第791至792页中者干燥含有或不含有NCF糖醇及额外的医药赋形剂的药物/MFC液体组合物。通过喷雾干燥药物/MFC液体组合物产生的粉末可与额外的糖醇(诸如NCF糖醇)及医药上可接受的赋形剂混合并进一步加工成本发明的固体剂型。据信通过喷雾干燥步骤产生的粉末将含有包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐及MFC赋形剂的基质。若所述MFC赋形剂包含至少一种CAF糖醇，则所述CAF糖醇完全或大体上部分以非晶型存在于所述粉末或基质中。
或者，可通过使用如通常通过以引用的方式并入本文中的Remington,TheScience and Practice of Pharmacy，第22版(2013)，第956至957页中描述的习知流体床制粒器喷雾干燥含有或不含有NCF糖醇及额外的医药赋形剂(诸如助溶剂及抗氧化剂)的药物/MFC液体组合物。在此实施例中，在喷涂药物/MFC液体组合物的流体化床中的基质可为糖醇、先前描述的医药上可接受的赋形剂中的一者或其组合。在一项较佳的实施例中，流体化床中的所述基质包含所有或部分存在于固体剂型中的NCF糖醇。通过药物/MFC液体组合物的此喷雾干燥所产生的经涂层的基质可与额外的糖醇(诸如NCF糖醇)及医药上可接受的赋形剂混合且进一步加工成本发明的固体剂型。据信所述基质上的涂层将含有包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐及MFC赋形剂的基质。若所述MFC赋形剂包含至少一种CAF糖醇，则所述CAF糖醇可完全或大体上部分以非晶型存在于所述基质中。若助溶剂存在于所述液体组合物中，则所述涂层亦可全部或部分包含芬戈莫德及助溶剂的盐、共轭物、错合物或共沈淀。
在另一项实施例中，可将芬戈莫德连同额外的医药赋形剂(诸如糖醇、助溶剂及抗氧化剂)溶解、悬浮或分散于合适的溶剂中且可使用习知冷冻干燥或冻干设备及方法(诸如彼等描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第4,371,516号及4,767,789号及Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第22版(2013)，第891至894页中者)冷冻干燥所得的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液。在此实施例中，可将所述芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液填入预成形模具中，然后经冻干，从而当场产生本发明的固体剂型，且可针对分配密封及包装这些模具。若待通过此方法当场制造所述固体剂型，则较佳是至少一种糖醇(诸如CAF及/或NCF糖醇)及任何额外的医药上可接受的赋形剂(诸如黏合剂)将在冷冻干燥或冻干前包括于芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中。亦据信若CAF糖醇包括于芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中，则所得的当场形成的固体剂型将含有包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及CAF糖醇的基质，其中所述CAF糖醇是完全或大体上部分以非晶型存在。在另一实施例中，经冷冻干燥的组合物可通过结合及/或混合所述经冷冻干燥的组合物与额外的医药上可接受的赋形剂(诸如NCF糖醇)及润滑剂进一步处理且进一步加工成本发明的固体剂型。此外，据信所得的混合物将含有包含包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及CAF糖醇的基质的经冷冻干燥的颗粒，其中所述CAF糖醇是完全或大体上部分以非晶型存在。亦据信若所述芬戈莫德及助溶剂包括于液体组合物中，则其将完全或部分作为芬戈莫德及助溶剂的盐、共轭物或错合物存在于固体基质中。
在另一实施例中，可将芬戈莫德与或不与额外的医药赋形剂(诸如CAF糖醇、NCF糖醇、助溶剂及抗氧化剂)溶解、悬浮或分散于合适的溶剂中且可使用设备及方法(诸如彼等描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第5,298,261号中者)真空干燥所得的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液。在此实施例中，如用冷冻方法，可将芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液填入预成形模具中，然后经冻干，从而当场产生本发明的固体剂型，且可针对分配密封及包装这些模具。若待通过此方法当场制造所述固体剂型，则糖醇及任何额外的医药上可接受的赋形剂(诸如黏合剂)应存在于芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中。据信在其中亦在芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中含有CAF糖醇的实施例中制造当场形成的固体剂型将产生包含芬戈莫德或其医药上可接受的盐及CAF糖醇的基质，其中所述CAF糖醇是完全或大体上部分以非晶型存在。在另一实施例中，经真空干燥的组合物可通过结合及/或混合经真空干燥的组合物与额外的医药上可接受的赋形剂(诸如NCF糖醇及润滑剂)进一步处理且进一步加工成本发明的固体剂型。此外，据信所得的混合物将含有经真空干燥的颗粒，其包含含有芬戈莫德或其医药上可接受的盐及CAF糖醇的基质，其中所述CAF糖醇是以完全或大体上部分以非晶型存在。亦据信若所述芬戈莫德及助溶剂包括于液体组合物中，则其可完全或部分作为芬戈莫德及助溶剂的盐、共轭物或错合物存在于固体基质中。
在本发明的某些实施例中，由前述实施例的干燥步骤产生的芬戈莫德基质可与额外的医药上可接受的赋形剂组合并形成向病患投与的锭剂、颗粒或丸剂。
若在本发明中采用环糊精，则应在将芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液施加于基质上前将其并入上文描述的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中。其中连同任何额外的所需的赋形剂(诸如MFC、黏合剂或抗氧化剂)向溶液、悬浮液或分散液中添加环糊精及芬戈莫德的顺序并非决定性的，但应搅拌包含环糊精的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液足够时间以容许芬戈莫德与环糊精错合。
若在本发明中采用阴离子表面活性剂，则应在芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液施加于基质上前将其并入上文描述的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液中。其中连同任何额外的所需的赋形剂(诸如MFC、黏合剂或抗氧化剂)向溶液、悬浮液或分散液中添加阴离子表面活性剂及芬戈莫德的顺序并非决定性的，但应搅拌包含阴离子表面活性剂的芬戈莫德溶液、悬浮液或分散液足够时间以容许芬戈莫德与阴离子表面活性剂反应(若需要此类反应)。
本发明的固体剂型亦可通过干燥掺合芬戈莫德与至少一种糖醇及至少一种额外的医药赋形剂(诸如润滑剂)及视需要抗氧化剂并将所述干燥掺合物直接干燥掺合成锭剂来制造。或者，可干燥掺合芬戈莫德与至少一种糖醇及至少一种额外的医药赋形剂并使用辊压器或锭剂模压缩。碾压或研磨所得的经压缩的材料以产生可进一步处理的芬戈莫德聚集物，诸如在形成最终剂型(亦即，锭剂、丸剂或颗粒)前掺合润滑剂。
一经制得最终锭剂、颗粒或丸剂，则其将经受诸如描述于以引用的方式并入本文中的美国专利案第6,465,009号中的增湿作用步骤及干燥步骤。更具体言之，为提供既快速崩解亦具有相对较大强度(硬度增强)的锭剂、颗粒或丸剂，本发明的此实施例的方法提供两个步骤的处理，其包括增湿作用步骤及干燥步骤。可于其中可精确控制温度及湿度两者的单一环境室中进行两种处理。可获得许多影响此等步骤的方式且本发明不限制于任何特定装置的用途。
增湿作用步骤的处理条件应设置在相较于干燥步骤更低的温度及更高的湿度水平(更高的相对湿度)。可通过例行测试及取决于个别调配物的处理条件的优化达成所需的最终产品性质。
在增湿作用步骤中，水被吸收至锭剂、颗粒或丸剂中。当亦可充当MFC的水溶性聚合物黏合剂存在于锭剂、颗粒或丸剂中时此吸收增强，因为所述黏合剂及锭剂、颗粒或丸剂吸水即膨胀，容许所述调配物的其他组分的更彻底润湿(水合作用)及润湿剂(水)更深渗透入锭剂内部。在干燥过程中，自锭剂、颗粒或丸剂中移除水。干燥过程中的水的此损失导致更硬锭剂。其他已显示短增湿作用步骤(10秒至30分钟)后，接着干燥，导致具有相对软内部(如通过压缩步骤中的力的量测定)及相对硬外(外部)表面层的锭剂。结果是具有足以进一步包装、运输及处理又仍可在放置于口腔中时快速崩解的硬度的锭剂。
在不同的实施例中，增湿作用步骤中的相对湿度(RH)是约50％至100％，较佳约60％至约85％及最佳约65％至约80％；增湿作用步骤持续约5分钟至约12小时，较佳约15分钟至约6小时，及最佳约30分钟至约3小时；且进行增湿作用步骤的温度可为约20℃至约50℃，较佳约25℃至约45℃。
不同干燥条件可用以达成所需的剂型硬度，所述剂型硬度在剂型干燥后量测。此干燥步骤通常在烘箱中在30℃至75℃的温度下进行。所述温度应设置为低于所述锭剂、颗粒或丸剂中的组分的熔点但高于室温。干燥时间可取决于剂型及干燥条件而变化。通常，应干燥所述剂型直至其具有如通过标准医药量测(诸如Karl Fisher)测定的小于5％，较佳小于4％，及最佳小于3％的水分含量。
若根据本发明制造的固体剂型是锭剂、颗粒或丸剂，则其应显示在约5牛顿(N)至约350.0N，较佳约10N至约250N，及最佳约15N至约150N的范围内的硬度。
若根据本发明制造的固体剂型是锭剂、颗粒或丸剂(特别是经受增湿作用及干燥的固体剂型)，则其应显示小于2％，较佳小于1.5％，及最佳小于1.0％的脆度。
本发明的固体剂型的实施例可在小于2.5分钟，较佳小于2.0分钟，及最佳小于1.5分钟内溶解于病患口腔中。
当使用USP崩解装置及方法测试时，本发明的固体剂型的实施例可在小于2.5分钟，较佳小于2.0分钟，及最佳小于1.5分钟内崩解。
本发明的固体剂型应是稳定的。更具体言之，当在密封瓶(较佳密封的塑料瓶，诸如高密度聚乙烯瓶(有或无干燥剂)或密封的铝箔袋(有或无干燥剂))中，在约25℃及约60％相对湿度下将固体剂型储存至少三个月，较佳至少六个月及最佳至少一年及/或在约40℃及约75％相对湿度下将固体剂型储存一个月、两个月或三个月时，本发明的固体剂型将含有约2.0％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物，较佳约1.5％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物，及最佳约1.0％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物。
当在密封瓶(较佳密封的塑料瓶，诸如高密度聚乙烯瓶(有或无干燥剂)或密封的铝箔袋(有或无干燥剂))中，在约25℃及约60％相对湿度下将固体剂型储存至少三个月，较佳至少六个月，及最佳至少一年及/或在约40℃及约75％相对湿度下将固体剂型储存一个月、两个月或三个月时，本发明的固体剂型亦应含有约2.5％或更少，较佳约2.0％或更少，及最佳约1.5％或更少的总量的芬戈莫德降解产物。
本发明的固体经口剂型应显示生物等效于市售胶囊产品的药物动力学概况。如本文使用，根据美国食品及药物管理局(“FDA”)定义使用“生物等效”。对FDA的生物等效性测定的更详细描述可参见以引用的方式并入本文中的用于针对经口投与的药物产品的工业生物利用度及生物等效性研究的FDA指导(FDA’s Guidance for IndustryBioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered DrugProducts)–总则，2003年3月及用于建立生物等效性的工业统计方法的FDA指导(FDA’sGuidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)，2001年1月中。FDA在其2011年8月芬戈莫德指导草案中推荐进行两种药物动力学研究以建立相对于市售胶囊产品的生物等效性。第一项研究是单一剂量双向交叉研究，其中在禁食条件下向健康男性及非孕女性投与总剂量为1.5mg芬戈莫德的三(3)个0.5mg胶囊及类似1.5mg剂量的测试产品。除在进食(非禁食)条件下给药外，第二项研究与第一项研究类似。出于本发明的目的，若相较于胶囊(参考产品)，针对本发明的固体经口剂型(测试产品)的Cmax及AUC的对数转化比率使用90％置信区间显示在80至125％内，则将认为本发明的固体经口剂型生物等效于市售胶囊产品。Cmax及AUC的对数转化比率可获得自在进食、禁食或在进食及空腹两者条件下的单一剂量或多剂量随机交叉研究。
在本发明的某些实施例中，在空腹条件下向健康男性及非孕女性个体投与单一剂量的本发明的剂型后，这些个体应显示达成最大芬戈莫德浓度的时间(Tmax)是约8至约40小时，较佳约10至约35小时及最佳约12至约30小时，经剂量调节的最大芬戈莫德浓度(Cmax/剂量)是约0.50ng/ml/mg至约2.0ng/ml/mg，较佳约0.55ng/ml/mg至约1.50ng/ml/mg，及最佳约0.60ng/ml/mg至约1.25ng/ml/mg及经剂量调节的血浆浓度下面积(AUC0-∞/剂量)是约100ng·hr/ml/mg至约300ng·hr/ml/mg，较佳约125ng·hr/ml/mg至约275ng·hr/ml/mg及最佳约150ng·hr/ml/mg至约250ng·hr/ml/mg。
本发明的另一实施例是通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物及含有通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物的固体剂型。可通过将芬戈莫德盐(诸如芬戈莫德HCl)溶解于合适的溶剂(诸如水)、有机溶剂(诸如C1-C6分支链或直链醇、醚、酯或酮或其混合物)中，向所述芬戈莫德溶液中添加阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物并混合所得的反应物质来形成所述芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐盐、共轭物或错合物。或者，可将所述阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物溶解于合适的溶剂中，向阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物溶液中添加芬戈莫德HCl并混合所得的反应物质。亦可通过将芬戈莫德HCl溶解于合适的溶剂中，将阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物溶解于合适的溶剂中，合并芬戈莫德溶液及阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物溶液并混合所得的反应物质来形成所述芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐盐、共轭物或错合物。通过习知技术(诸如蒸发或过滤)自所得的反应物质中移除溶剂以分离芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物盐、共轭物或错合物。经分离的芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物的盐、共轭物或错合物可用于本发明的固体剂型中。经分离的芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物的盐、共轭物或错合物亦可用于不含有糖醇的固体剂型中。
反应物质中阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物相对于芬戈莫德的莫耳比率就存在于反应物质中的各莫耳芬戈莫德而言，应在自约0.5莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物至约3莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物，就存在于反应物质中的各莫耳芬戈莫德而言，较佳应在自约0.75莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物至约2莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物及就存在于反应物质中的各莫耳芬戈莫德而言，最佳应在自约0.85莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物至约1.5莫耳阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物的范围内变化。在一项较佳实施例中，反应物质中采用的阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物是阴离子硫酸盐或阴离子亚硫酸盐化合物(诸如偏亚硫酸钠)或阴离子有机硫酸盐或阴离子有机亚硫酸盐化合物(诸如阴离子C10-C30羧酸硫酸盐)或阴离子C10-C30醇硫酸盐或其组合。可使用的阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐化合物的实例包括(但不限于)月桂硫酸钠、油酸钠、或十四烷基硫酸钠。
在制造本发明的固体剂型期间或作为制造本发明的固体剂型的一部分，亦可形成芬戈莫德/阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐盐、共轭物或错合物。
在本发明的一项实施例中，提供一种经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.1mg至1.0mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，及
(b)至少一种糖醇，及
其中所述锭剂显示小于2％的脆度且当使用USP崩解装置测试时在小于2.5分钟内崩解。
在本发明的一项实施例中，提供一种稳定的经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.1mg至1.0mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，及
(b)至少一种糖醇，
(c)助溶剂，及
其中所述锭剂显示小于2％的脆度且当使用USP崩解装置测试时在小于2.5分钟内崩解，及其中当在密封瓶或铝箔袋中在约40℃及约75％相对湿度下将固体医药剂型储存一个月时，所述锭剂含有约2.0％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物及约2.5％或更少的总量的芬戈莫德降解产物。
在本发明的一项实施例中，提供一种生物等效于0.5mg胶囊的稳定的经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.5mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，及
(b)至少一种糖醇，
(c)助溶剂，及
其中所述锭剂显示小于2％的脆度且当使用USP崩解装置测试时在小于2.5分钟内崩解，及
其中当在密封瓶或铝箔袋中在约40℃及约75％相对湿度下将固体医药剂型储存一个月时，所述锭剂含有约2.0％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物及约2.5％或更少的总量的芬戈莫德降解产物，且使用90％置信区间，所述锭剂相对于所述胶囊的经对数转化的Cmax及AUC0-t比率在80-125％内。
在本发明的一项实施例中，提供一种生物等效于0.5mg胶囊的稳定的经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.5mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，及
(b)至少一种糖醇，
(c)助溶剂，及
其中所述锭剂显示小于2％的脆度且当使用USP崩解装置测试时在小于2.5分钟内崩解，及
其中当在密封瓶或铝箔袋中在约40℃及约75％相对湿度下将固体医药剂型储存一个月时，所述锭剂含有约2.0％或更少的任何个别芬戈莫德降解产物及约2.5％或更少的总量的芬戈莫德降解产物，及
其中，在禁食条件下单一剂量投与固体医药剂型后，达成最大芬戈莫德浓度的时间(Tmax)是约8至约40小时，经剂量调节的最大芬戈莫德浓度(Cmax/剂量)是约0.50至约2.0ng/ml/mg及经剂量调节的血浆浓度下面积(AUC0-∞/剂量)是约100至约300ng.hr/ml/mg。
就特别佳的实施例而言，本发明提供一种经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.1至1.0重量％的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，较佳是芬戈莫德HCl，
(b)0.1至2.0重量％的表面活性剂，较佳是离子表面活性剂，更佳是月桂硫酸钠，
(c)70至95重量％的NCF糖醇，较佳选自由甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖及其组合组成的群，更佳是甘露糖醇，
(d)1至10重量％的CAF糖醇，较佳选自由麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖醇及其组合组成的群，更佳是乳糖醇，
(e)0.5至5重量％的黏合剂，较佳是聚维酮，更佳是聚维酮K30，及
(f)0.1至3重量％的润滑剂，较佳是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，更佳是硬脂酸镁，
基于所述锭剂的总重量计。
就特别佳的实施例而言，本发明提供一种经口崩解的锭剂，其包含：
(a)0.1至1.0重量％的芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物，较佳芬戈莫德HCl，
(b)1.0至10.0重量％的助溶剂，较佳是环糊精或其衍生物，更佳是羟丙基-β-环糊精，
(c)60至95重量％的NCF糖醇，较佳选自由甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖及其组合组成的群，更佳是甘露糖醇，
(d)1至10重量％的CAF糖醇，较佳选自由麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖醇及其组合组成的群，更佳是乳糖醇，
(e)0.5至5重量％的黏合剂，较佳是聚维酮，更佳是聚维酮K30，及
(f)0.1至3重量％的润滑剂，较佳是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，更佳是硬脂酸镁，
基于所述锭剂的总重量计。
本发明亦提供一种治疗需此种治疗的病患中的多发性硬化症的方法，其包括以如本文描述的组合物或锭剂的形式投与有效量的芬戈莫德或其任何医药上可接受的形式。
本发明亦提供用于治疗多发性硬化症的本文描述的组合物或锭剂。
本发明亦提供本文描述的组合物或锭剂于制造用于治疗多发性硬化症的药剂的用途。
本发明亦提供用于制造治疗多发性硬化症的药剂，其包含如本文描述的组合物或锭剂。
本文的术语多发性硬化症(MS)亦包含MS的亚型，例如复发缓解性MS(RRMS)、慢性渐进性MS(CPMS)及其亚型原发性渐进性MS(PPMS)及渐进性复发性MS(PRMS)及继发性渐进性MS(SPMS)。
除非另有定义，否则根据以引用的方式并入本文中的美国药典(USP)38(2015)的总章进行本文参考的测试方法：
使用USP38，总章<1217>中描述的方法及装置进行硬度测试及n＝4。
使用USP38，总章<701>框架总成中描述的方法及装置进行崩解测试及n＝3。
使用USP 38总章<1216>中描述的方法及装置及采用约1公克锭剂进行脆度测试。
较佳实施例的描述
仅藉助于实例提供以下内容且不以任何方式意欲限制本发明。
实例1
可通过将芬戈莫德溶解于乳糖醇的水溶液中制造快速崩解的芬戈莫德锭剂。将所述溶液喷涂于甘露糖醇上及然后干燥。过筛所得的产物且在压缩成锭剂前与其他赋形剂掺合。这些锭剂应具有以下组成：
芬戈莫德HCl 0.56mg*
乳糖醇 20mg
甘露糖醇 177.44mg
硬脂酸镁 2mg
*相当于0.5mg芬戈莫德
将这些锭剂放置于湿度室中并在25℃至30℃下曝露于85％相对湿度约6小时。增湿作用后，在约40℃至45℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约6小时。
实例2
可通过将芬戈莫德溶解于乳糖醇及甘露糖醇的水溶液中制造快速崩解的芬戈莫德锭剂。喷雾干燥所述溶液以产生固体粉末。所得的产物掺合润滑剂并压缩成锭剂。这些锭剂应具有以下组成：
芬戈莫德HCl 0.56mg*
乳糖醇 20mg
甘露糖醇 177.44mg
硬脂酸镁 2mg
*相当于0.5mg芬戈莫德
将这些锭剂放置于湿度室中并在25℃至30℃下曝露于85％相对湿度约6小时。增湿作用后，在约40℃至45℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约6小时。
经增湿及干燥的锭剂应显示大于2.5千磅的硬度，小于2％的脆度且当放置于USP崩解装置中时应在小于60秒内崩解。
实例3
可通过冻干明胶、乳糖醇及甘露糖醇的水溶液制造快速崩解的芬戈莫德锭剂。将所述溶液转移至热形成的气泡托架中并冷冻干燥以形成锭剂。这些锭剂应具有以下组成：
芬戈莫德HCl 0.1-5％
乳糖醇 5-25％
甘露糖醇 50-95％
明胶 0.5-5％
助溶剂 0-10％
在-45℃的储架温度下冷冻干燥这些气泡托架。然后在50℃至55℃的储架温度下将所得的产物热干燥四小时。
实例4
可通过实例1中描述的方法制造快速崩解的芬戈莫德锭剂，其中所述锭剂具有以下组成：
实例5
可通过实例2中描述的方法制造快速崩解的芬戈莫德锭剂，其中所述锭剂具有以下组成：
芬戈莫德HCl 0.1-5％
MFC赋形剂 2.5-25％
NCF糖醇 50-95％
黏合剂 0-5％
润滑剂 0-2.5％
调味剂 0-2％
填充剂 0-20％
助溶剂 0-10％
实例6
可通过实例3中描述的方法制造快速崩解的芬戈莫德锭剂，其中所述锭剂具有以下组成：
芬戈莫德HCl 0.1-5％
MFC赋形剂 2.5-25％
NCF糖醇 50-95％
黏合剂 0.1-10％
调味剂 0-2％
填充剂 0-20％
助溶剂 0-10％
实例7
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
通过将月桂硫酸钠溶解于水中制造上述锭剂。接着搅拌添加芬戈莫德HCl、聚维酮及乳糖醇以产生制粒溶液。
将甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或者硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
实例8
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过将羟丙基-β-环糊精溶解于水中制造上述锭剂。接着搅拌添加芬戈莫德HCl、聚维酮及乳糖醇以产生制粒溶液。
将甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
实例9
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过将羟丙基甲基纤维素E5LV溶解于水中制造上述锭剂。接着搅拌添加芬戈莫德HCl、聚维酮及乳糖醇以产生制粒溶液。
将甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
实例10
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过将乳糖醇及聚维酮溶解于水中制造上述锭剂。接着搅拌添加芬戈莫德HCl以产生制粒溶液。
将甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
测试这些锭剂且其等显示以下性质：
使用美国药典38,(2015)(USP)总章<1217>中描述的方法及装置进行硬度测试及n＝4。
使用USP 38总章<701>框架总成(basket-rack assembly)中描述的方法及装置进行崩解测试及n＝3。
使用USP 38总章<1216>中描述的方法及装置及使用约1公克锭剂进行脆度测试。
实例11
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过将羟丙基-β-环糊精溶解于水中制造上述锭剂。接着搅拌添加芬戈莫德HCl、聚维酮及乳糖醇以产生制粒溶液。
将甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
根据实例10中概述的程序测试这些锭剂且其等显示以下性质：
实例12
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过使用几何技术干燥掺合甘露糖醇、芬戈莫德HCl及偏亚硫酸钠以形成有序干燥混合物来制造上述锭剂。将所述有序干燥混合物添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并用聚维酮及乳糖醇的水溶液制粒。干燥并定尺寸所得的药物颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
实例13
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过使用几何技术干燥掺合甘露糖醇、芬戈莫德HCl及丁基化羟基甲苯以形成有序干燥混合物来制造上述锭剂。将所述有序干燥混合物添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并用聚维酮及乳糖醇的水溶液制粒。干燥并定尺寸所得的药物颗粒，然后掺合硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
根据实例10中概述的程序测试这些锭剂且其等显示以下性质：
实例14
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过使用几何技术干燥掺合甘露糖醇、芬戈莫德HCl、丁基化羟基甲苯及EDTA二钠以形成有序干燥混合物来制造锭剂14A。将所述有序干燥混合物添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并用聚维酮及乳糖醇的水溶液制粒。干燥并定尺寸所得的药物颗粒，然后掺合硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
通过使用几何技术干燥掺合甘露糖醇、芬戈莫德HCl及丁基化羟基甲苯以形成有序干燥混合物来制造锭剂14B。将所述有序干燥混合物添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并用聚维酮及乳糖醇的水溶液制粒。干燥并定尺寸所得的药物颗粒。将所述EDTA二钠溶解于水中并与硬脂酸镁混合以形成硬脂酸镁颗粒。在105℃下将这些硬脂酸镁颗粒干燥十分钟，冷却然后掺合，并将这些经干燥及定尺寸的药物颗粒压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
实例15
将实例7至14中制得的快速崩解的芬戈莫德锭剂包装于铝箔袋中并热密封。将这些经密封的铝箔袋储存在60℃及60％相对湿度下。14天后，使用经验证的HPLC方法论测试这些锭剂且杂质记录如下：
实例16
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
*相当于0.50mg芬戈莫德
通过将75g羟丙基-β-环糊精溶解于300g纯化水中制造上述锭剂。接着将4.2g芬戈莫德HCl、30g聚维酮及45g乳糖醇搅拌添加至环糊精水溶液中以产生制粒溶液。
将1,341g甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中。将所述制粒溶液喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒，然后掺合5g硬脂酸镁，并压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约0.5小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
根据实例10中概述的程序测试经增湿及干燥的锭剂且其等显示以下性质：
硬度 69.8N
崩解时间 20-26秒
脆度 0.38％
当使用USP II型(桨轮)以75rpms于500mL 0.1N HCl及0.2％月桂硫酸钠中及37℃下测试时，经增湿及干燥的锭剂亦显示以下平均(n＝3)活体外溶解概况：
时间(min) 5 10 15 20 30
％ 85 98 99 99 100
将经增湿及干燥的锭剂包装于铝气泡卡中并储存在60℃及60％相对湿度下。14天后，使用HPLC方法论测试这些锭剂且杂质概况记录如下：
IMP RRT 初始 7天 14天
0.92 ND 0.34 0.72
1.05 ND 0.18 0.39
1.07 ND 0.09 0.14
1.14 ND <0.05 0.15
1.18 ND 0.47 0.94
1.35 ND ND 0.09
1.50 ND 0.17 0.25
总计 ND 1.25 2.68
ND＝未侦测到
亦将包装于铝气泡卡中的经增湿及干燥的锭剂储存在40℃及75％相对湿度下。一个月后，使用HPLC方法论测试这些锭剂且杂质概况记录如下：
IMP RRT 初始 1个月
0.92 ND 0.07
1.140 ND 0.05
总计 ND 0.12
ND＝未侦测到
实例17
制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
上述锭剂如下。
通过以下方法制造制粒1：
-将8.4g芬戈莫德HCl溶解于160g纯水中以产生芬戈莫德溶液；
-将7.8g聚维酮溶解于160g纯水中同时混合并添加8.4g月桂硫酸钠以产生黏合剂溶液；
-将所述黏合剂溶液缓慢泵入所述芬戈莫德溶液中，均化经组合的溶液并添加额外的180g纯水；在个别容器中，将0.6g聚维酮溶解于60g纯水中并将所得的聚维酮溶液添加至经均化的芬戈莫德/黏合剂溶液中以产生制粒溶液A；
-将45g乳糖醇及30g聚维酮溶解于299g纯水中以产生制粒溶液B；
-将1,395g甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并将制粒溶液A及然后将制粒溶液B喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的药物分层的甘露糖醇颗粒。
通过以下方法制造制粒2：
-将45g乳糖醇及30g聚维酮溶解于600g纯水中以产生制粒溶液C；
-将1,421g甘露糖醇添加至顶部喷雾流体化床制粒器中并将制粒溶液C喷涂于甘露糖醇上。干燥并定尺寸所得的颗粒。
组合制粒1及制粒2并掺合9g硬脂酸镁并将所得的掺合物压缩成9mm圆形锭剂。
将这些锭剂放置于湿度室中并在30℃下曝露于75％相对湿度约1小时。增湿作用后，在约30℃及30％相对湿度下将这些锭剂干燥约2小时。
根据实例10中概述的程序测试经润湿及干燥的锭剂且其等显示以下性质：
硬度 58.0N
崩解时间 55-65秒
脆度 0.03％
当使用USP II型(桨轮)以75rpms于500mL 0.1N HCl及0.2％月桂硫酸钠中及37℃下测试时，经增湿及干燥的锭剂亦显示以下平均(n＝3)活体外溶解概况：
时间(min) 5 10 15 20 30
％ 82 90 91 91 91
将经增湿及干燥的锭剂包装于铝气泡卡中并储存在60℃及60％相对湿度下。14天后，使用HPLC方法论测试这些锭剂且杂质概况记录如下：
IMP RRT 初始 7天 14天
0.91 ND 0.09 0.15
总计 ND 0.09 0.15
ND＝未侦测到
亦将包装于铝气泡卡中的经增湿及干燥的锭剂储存在40℃及75％相对湿度下。一个月后，使用经验证的HPLC方法论测试这些锭剂且杂质概况记录如下：
IMP RRT 初始 1个月
0.91 ND ND
总计 ND ND
ND＝未侦测到
实例18
在单一中心、单一剂量、随机、三处理组、平行研究中，向健康成年男性及未孕人类志愿个体投与实例16及17的锭剂。二十四名个体完成所述研究。各个体在空腹条件下接受单一剂量的以下处理：
处理1(测试产品1)：向8名个体投与三(3)个实例16的锭剂，其中将这些三个锭剂中的第一者放置于所述个体的舌上。指示所述个体容许将所述第一锭剂保留于口腔中30秒，然后饮用50mL水。针对第二及第三锭剂，顺序重复此程序使得在约2分钟或更少时间内投与所有三个锭剂；
处理2(测试产品2)：向8名个体投与三(3)个实例17的锭剂，其中将这些三个锭剂中的第一者放置于所述个体的舌上。指示所述个体容许将所述第一锭剂保留于口腔中30秒，然后饮用50mL水。针对第二及第三锭剂，顺序重复此程序使得在约2分钟或更少时间内投与所有三个锭剂；
处理3(参考产品)：向8名个体投与三(3)个市售0.5mg胶囊及200mL水。
给药前收集8ml血浆样品及给药后2、4、6、8、10、12、14、16、20、24、30、36、48、60、72、96及120小时用EDTA管收集4ml血浆样品并通过LC/MS/MS方法分析芬戈莫德浓度。此研究的结果如下：
处理1(测试产品1-实例16)
处理2(测试产品2-实例17)
处理3(参考产品)
对数转化比率(测试产品1：参考)
对数转化比率(测试产品2：参考)
实例19
在单一中心、单一剂量、随机、三处理组、平行研究中，向健康成年男性及未孕人类志愿个体投与实例16及17的锭剂。登记二十四名个体。各个体在空腹条件下接受单一剂量的以下处理：
处理1(测试产品1)：向8名个体投与三(3)个实例16的锭剂，其中将这些三个锭剂中的第一者放置于所述个体的舌上。指示所述个体容许将所述第一锭剂保留于口腔中30秒，然后饮用50mL水。针对第二及第三锭剂，顺序重复此程序使得在约2分钟或更少时间内投与所有三个锭剂；
处理2(测试产品2)：向7名个体投与三(3)个实例17的锭剂，其中将这些三个锭剂中的第一者放置于所述个体的舌上。指示所述个体容许将所述第一锭剂保留于口腔中30秒，然后饮用50mL水。针对第二及第三锭剂，顺序重复此程序使得在约2分钟或更少时间内投与所有三个锭剂；
处理3(参考产品)：向9名个体投与三(3)个市售0.5mg胶囊及200mL水。
给药前收集8ml血浆样品及给药后2、4、6、8、10、12、14、16、20、24、30、36、48、60、72、96及120小时用EDTA管收集4ml血浆样品并通过LC/MS/MS方法分析芬戈莫德浓度。此研究的结果如下：
处理1(测试产品1-实例16)
处理2(测试产品2-实例17)
处理3(参考产品)
对数转化比率(测试产品1：参考)
对数转化比率(测试产品2：参考)
当投与实例16的锭剂时，禁食及进食研究中约24％的病患报告感知轻微苦味，而当投与实例17的锭剂时，这些研究中100％的病患报告未感知苦味。
实例20
亦可通过实例17中描述的方法制造具有以下组成的快速崩解的芬戈莫德锭剂：
实例21
通过将1.00g月桂硫酸钠溶解于20mL水中制造月桂硫酸钠溶液。通过将1.00g芬戈莫德HCl溶解于20mL水中制造芬戈莫德HCl溶液。接着，将所述月桂硫酸钠溶液缓慢添加至所述芬戈莫德HCl溶液中并将所得的溶液搅拌30分钟。可见白色分散液/沈淀形成。过滤所得悬浮液并用水清洗以分离白色固体。在真空烘箱中在35至38℃下将所述白色固体干燥5小时。
所述白色固体的熔点是124至126℃。
通过HPLC方法测试所述白色固体于不同介质中的溶解度并将结果汇总于下表中：
介质 溶解度
水 0.82μg/mL
0.1N HCl 1.75μg/mL
pH4.5 50mM乙酸盐缓冲溶液 1.97μg/mL
pH6.8 50mM磷酸盐缓冲溶液 1.11μg/mL
本文阐述性描述的本发明可合适地在缺乏本文未明确揭示的任何要素、限制的情况下实践。因此，例如，在本文的各实例中，术语“包含”、“大体上由…组成”及“由…组成”中的任何一者可以其他两个术语中的任何一者置换。已采用的术语及表述作为描述性术语使用且不具有限制性，及此类术语及表达的使用无意排除显示或描述的特征或其部分的任何等效物，但应知晓各种修饰可能在本发明的范围内。因此，应了解尽管已通过较佳实施例及可选特征明确揭示本发明，但熟习此项技术者可采用本文揭示的概念的修饰及变化，且此类修饰及变化视为在由随附申请专利范围定义的本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种固体医药剂型，其包含：
a.芬戈莫德(fingolimod)或医药上可接受的盐、共轭物或错合物；
b.水分促进化合物，其中所述水分促进化合物是易于自晶型转化成非晶型的糖醇或医药上可接受的赋形剂，其中当所述赋形剂放置于敞口容器中且在30℃及75％相对湿度下储存5小时，所述赋形剂基于所述赋形剂的总干重吸收至少10重量％的水；
c.不易自晶型转化成非晶型的糖醇；及
d.视需要一或多种选自由以下各物组成的群的医药上可接受的赋形剂：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、气体产生剂、pH调节剂、抗氧化剂及上述各物的混合物，
其中所述固体剂型于病患口腔中在小于2.5分钟内溶解。
2.如权利要求1的固体医药剂型，当使用USP崩解装置测试时其在小于2.5分钟内崩解。
3.如权利要求1的固体医药剂型，其中所述水分促进化合物包含易于自晶型转化成非晶型的糖醇，其选自由以下各物组成的群：麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖醇及其组合。
4.如权利要求1的固体医药剂型，其中不易自晶型转化成非晶型的所述糖醇是选自由以下各物组成的群：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖及其组合。
5.如权利要求1的固体医药剂型，其为具有小于2％的脆度的锭剂。
6.如权利要求1的固体医药剂型，其中所述芬戈莫德包含芬戈莫德盐酸盐。
7.如权利要求1的固体医药剂型，其中所述芬戈莫德包含通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物。
8.如权利要求1的固体医药剂型，其中在空腹条件下单一剂量投与所述固体医药剂型后，达成最大芬戈莫德浓度的时间(Tmax)是约8至约40小时，经剂量调节的最大芬戈莫德浓度(Cmax/剂量)是约0.50至约2.0ng/ml/mg及经剂量调节的血浆浓度下面积(AUC0-∞/剂量)是约100至约300ng.hr/ml/mg。
9.一种用于制造固体医药剂型的方法，其包括以下步骤：
a.制造溶液或悬浮液，其包含：
i.芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物；
ii.水分促进化合物，其中所述水分促进化合物是易于自晶型转化成非晶型的糖醇或医药上可接受的赋形剂，其中当所述赋形剂放置于敞口容器中且在30℃及75％相对湿度下储存5小时，所述赋形剂基于所述赋形剂的总干重吸收至少10重量％的水；
iii.医药上可接受的溶剂；
iv.视需要不易自晶型转化成非晶型的糖醇；及
v.视需要一或多种选自由以下各物组成的群的医药上可接受的赋形剂：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、气体产生剂、pH调节剂、抗氧化剂及上述各物的混合物；
b.干燥步骤(a)中制得的溶液或悬浮液以获得包含至少所述芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物及所述水分促进化合物的基质；
c.直接自干燥步骤(b)中制造所述固体剂型或制造所述固体剂型，所述固体剂型包括干燥步骤(b)的材料与一或多种选自由以下各物组成的群的医药上可接受的赋形剂的组合：糖醇、润滑剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、助溶剂、调味剂、气体产生剂、pH调节剂、抗氧化剂及上述各物的混合物，
其中所述固体剂型于病患口腔中在小于2.5分钟内溶解。
10.如权利要求9的方法，其中所述干燥步骤是喷雾干燥。
11.如权利要求9的方法，其中所述干燥步骤是以流体床制粒器进行。
12.如权利要求9的方法，其中所述干燥步骤是冷冻干燥。
13.如权利要求9的方法，其中所述干燥步骤是真空干燥。
14.如权利要求9的方法，其中所述干燥步骤是烘箱干燥。
15.如权利要求9的方法，其中当使用USP崩解装置测试时，所述固体剂型在小于2.5分钟内崩解。
16.如权利要求9的方法，其中水分促进化合物包含易于自晶型转化成非晶型的糖醇，其选自由以下各物组成的群：麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖醇及其组合。
17.如权利要求9的方法，其中不易自晶型转化成非晶型的所述糖醇是选自由以下各物组成的群：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖及其组合。
18.如权利要求9的方法，其中所述固体剂型是具有小于2％的脆度的锭剂。
19.如权利要求18的方法，其中所述锭剂进一步经受增湿作用及后续干燥。
20.如权利要求9的方法，其中所述芬戈莫德包含芬戈莫德盐酸盐。
21.如权利要求9的方法，其中所述芬戈莫德包含通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应所形成的芬戈莫德盐、共轭物或错合物。
22.一种经口崩解的锭剂，其包含0.1mg至1.0mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物、至少一种糖醇，且所述锭剂显示小于2％的脆度且当使用USP崩解装置测试时其在小于2.5分钟内崩解。
23.一种经口崩解的锭剂，其包含0.1mg至1.0mg芬戈莫德或其医药上可接受的盐、共轭物或错合物、至少一种糖醇，且所述锭剂显示小于2％的脆度；当使用USP崩解装置测试时其在小于2.5分钟内崩解且在所述锭剂的至少一个表面上刻痕、曲折或去质量以促进所述锭剂断裂为两个大体上相等部分，其中各部分含有约一半总锭剂剂量的芬戈莫德或其医药上可接受的盐。
24.一种芬戈莫德盐、共轭物或错合物，其通过使芬戈莫德与阴离子C10-C30羧酸、阴离子C10-C30醇、阴离子硫酸盐、阴离子亚硫酸盐或其混合物反应而形成。
25.如权利要求24的芬戈莫德盐、共轭物或错合物，其中所述芬戈莫德盐、共轭物或错合物是通过使芬戈莫德与有机硫酸盐化合物反应而形成。
26.一种固体经口医药剂型，其包含如权利要求24的芬戈莫德盐、共轭物或错合物及至少一种医药上可接受的赋形剂。
27.如权利要求25的固体经口医药剂型，其中在空腹条件下单一剂量投与所述固体医药剂型后，达成最大芬戈莫德浓度的时间(Tmax)是约8至约40小时，经剂量调节的最大芬戈莫德浓度(Cmax/剂量)是约0.50至约2.0ng/ml/mg及经剂量调节的血浆浓度下面积(AUC0-∞/剂量)是约100至约300ng.hr/ml/mg。
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