CN107519536A - 一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乳酸/羟基磷灰石(HAP)复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，该方法以羟基磷灰石和聚乳酸为原料，基于乳液溶剂挥发法，通过调控羟基磷灰石的尺寸，实现了聚乳酸/HAP复合微球表面多孔结构的可控化制备。该方法不需要额外添加造孔剂，采用复合微球的自有成分成孔，所制备的微球表面孔洞结构易于控制。这种多孔聚乳酸/HAP复合微球可用于选区激光烧结增材制造，制备骨缺损修复材料，也可作为药物释放载体用于疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于功能复合材料技术领域，具体涉及一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法。该复合微球可作为选区激光烧结(SLS)增材制造的原料，用于制备骨缺损修复材料，也可作为药物释放载体用于疾病的治疗。
背景技术
由事故、疾病引起的骨缺损是骨科临床常见的疾病，临床上对骨缺损修复用材料的需求正快速增长。聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性和生物可降解性，已在临床得到广泛应用，但其降解产物呈酸性易引起体内局部pH值降低，造成体内无菌性炎症反应，不利于骨细胞生长。羟基磷灰石(HAP)是自然骨的主要成分，具有极好的生物活性、骨传导性、成骨活性，能为新骨的形成提供生理支架作用，与骨组织形成直接的骨性结合，但其机械性能差、易断裂，只适合用于非承重部位的骨缺损修复。将聚乳酸与HAP复合，可改善聚乳酸力学性能和降解吸收性能，同时HAP的弱碱性可减轻聚乳酸降解产物引起的无菌炎症反应，此外HAP还可赋予复合材料成骨活性，为骨缺损修复提供钙、磷来源。因此，聚乳酸/羟基磷灰石复合材料是一种具有良好应用前景的骨缺损修复材料。
目前聚乳酸及其复合材料在生物医学领域应用十分广泛，可通过挤出成型、热压成型技术制备骨钉、骨板等骨固定器械，也可以通过静电纺丝、发泡成型制备组织工程支架材料用于骨组织的构建和再生，同时可负载生长因子或药物，促进组织缺损的修复和疾病的治疗。但是临床上常见的骨缺损部位形状复杂、不规则，采用传统方法很难制备出满足个性化需求的骨修复材料。增材制造技术能够在没有工装夹具或模具的条件下制备几乎任意复杂形状的产品，可满足临床上对于个性化植入假体的需求。SLS技术是一种应用广泛的增材制造方法，通过激光加热使粉体颗粒间相互连接，制备出特定形状的产品。SLS制件质量很大程度上受粉体材料影响，SLS工艺要求粉体材料为球形粉体颗粒。当粉末粒径为100μm以下时，成型后的原型精度可达±1％。因此，为了满足SLS增材制造的要求，实现聚乳酸/羟基磷灰石个性化植入假体的制造，需要对聚乳酸/羟基磷灰石复合粉体颗粒可控化制备技术进行研究。
聚乳酸/HAP复合微球的结构、粒径和形貌对微球和以微球为原料的SLS制样的性能有较大的影响。其中，多孔聚乳酸/羟基磷灰石复合微球由于存在大量微米级尺寸的孔道，为药物释放提供了大量的通道，使被载药物可以连续而缓慢地释放，同时表面的孔洞结构也有利于组织液的渗透和交换。通过聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备，并结合SLS增材制造技术仿生大孔结构的构建，可以获得兼具大孔、微孔结构的个性化植入假体。传统方法制备多孔微球主要采用复乳液法或者造孔剂法。复乳液法的主要缺点是工艺较复杂，需要控制的变量多，工艺放大较为困难。造孔剂法目前主要采用的造孔剂为碳酸氢铵，在制备过程中需加入少量醋酸溶液，此方法容易发生造孔剂的残留以及引入微球体系外的物质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，该方法具体包括以下步骤：(a)将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，向其中加入羟基磷灰石，超声分散得悬浊液；(b)将悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合，搅拌后静置，待微球完全沉淀后，经固液分离、洗涤、干燥，表面具有孔洞结构的聚乳酸/羟基磷灰石复合微球。
按照上述方案，羟基磷灰石晶粒尺寸范围为69.3±3.82nm至220±44.3nm，羟基磷灰石的掺入量为聚乳酸质量的5-20％。本发明以复合微球自身固有的成分羟基磷灰石作为造孔剂，通过改变羟基磷灰石的颗粒尺寸和掺入量来实现复合微球表面多孔结构(孔径和孔密度)的可控化制备。
按照上述方案，步骤(a)中将聚乳酸溶解于二氯甲烷所得溶液的浓度为10-90g/L。
按照上述方案，步骤(b)中悬浊液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1:100-1:10，其中聚乙烯醇水溶液的浓度为1-9g/L。
按照上述方案，步骤(a)中超声分散处理时间为0.5-5min，步骤(b)中悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合后在500-1500r/min的转速下搅拌3-5h，静置沉淀后弃去上清液，经离心分离、洗涤后冻干。
上述方案中，所得最终产物聚乳酸/羟基磷灰石复合微球的尺寸介于10μm-140μm之间，表面孔径介于80nm-3μm之间，孔密度(单位面积上的孔个数)介于8.5×105/cm2～1.57×107/cm2。
上述聚乳酸/羟基磷灰石复合微球作为选区激光烧结增材制造的原料用于制造骨缺损修复材料或者作为药物释放载体用于疾病治疗的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)区别于常规的复乳液法或者造孔剂法，本发明采用微球的固有成分羟基磷灰石作为造孔剂来制备多孔聚乳酸/羟基磷灰石复合微球，通过掺入不同晶粒尺寸的羟基磷灰石来控制微球表面孔径，不需要额外添加造孔剂，因此不会发生造孔剂残留的问题；
(2)与复乳液法相比，本发明微球制备工艺简单，微球的尺寸和形貌可控，羟基磷灰石在复合微球中的分散均匀性高；
(3)制备得到的聚乳酸/羟基磷灰石复合微球尺寸在10μm～140μm之间，表面孔径在80nm～3μm之间，孔密度在8.5×105/cm2～1.57×107/cm2之间，微球粒径可调范围宽，表面孔洞结构调控容易，孔密度可通过简单地改变羟基磷灰石的掺入量进行调控；
(4)本发明制备的微球可直接用于SLS增材制造，以其为原料的SLS制样，结合了微球表面的孔洞结构和SLS制样的仿生大孔，复合微球表面的孔洞结构为药物释放提供了大量的通道，同时也有利于组织液的渗透和交换，此外还可以获得兼具大孔、微孔结构的个性化植入假体。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的多孔聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球(A)和37℃HAP(B)的扫描电镜照片；
图2为本发明实施例2制备的多孔聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球(A)和60℃HAP(B)的扫描电镜照片；
图3为本发明实施例3制备的多孔聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球(A)和80℃HAP(B)的扫描电镜照片；
图4为本发明实施例4制备的多孔聚乳酸/微米级羟基磷灰石复合微球(A)和微米级HAP(B)的扫描电镜照片；
图5为本发明实施例5制备的多孔聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球的扫描电镜照片；
图6为本发明应用例1SLS制样的照片，其中A为SLS制样的实物照片，B为SLS制样的扫描电镜照片。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。以下实施例仅为本发明的具体实施方式，并不构成对本发明的任何限制，在此基础上本发明还有许多其他实施方式。
实施例1
首先，采用沉淀法在37℃下制备纳米HAP，首先分别配制Ca2+浓度为0.0334mol/L的硝酸钙水溶液和PO4 3-浓度为0.02mol/L的磷酸氢二铵水溶液，然后按照Ca/P摩尔比1.67化学计量比，在37℃下把配好的溶液在恒温磁力搅拌器上加热搅拌，将磷酸氢二铵水溶液迅速倒入硝酸钙水溶液中，剧烈搅拌混合均匀，混合均匀后在溶液中滴加浓氨水，控制溶液pH在10-11范围内，37℃反应1小时后，把乳白色浊液离心分离，去离子水冲洗三次，得到白色沉淀，放入冰箱中冷冻保存，待白色沉淀冷冻后，在冷冻干燥机中干燥，取出备用。经检测，制得的HAP平均晶粒尺寸大小为69.3±3.82。
将540mg聚乳酸加入到6mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声20～30min，至聚乳酸完全溶解。向聚乳酸溶液中加入54mg制得的纳米HAP(质量为聚乳酸的10％)，超声分散0.5min，将所得的悬浊液立即注入60mL 5mg/mL的聚乙烯醇溶液中，在1000r/min下搅拌3h。搅拌结束后静置至微球完全沉淀，去掉上清液，用去离子水离心洗涤，冷冻干燥，即得到多孔聚乳酸/HAP复合微球。
本实施例制得的37℃羟基磷灰石如图1(B)所示，多孔聚乳酸/HAP复合微球的扫描电镜照片如图1(A)所示，从图中可知复合微球尺寸为85.49μm左右，平均孔径为150±73nm，孔密度为1.23×107/cm2。
实施例2
首先，采用沉淀法在60℃下制备纳米HAP。分别配制Ca2+浓度为0.0334mol/L的硝酸钙水溶液和PO4 3-浓度为0.02mol/L的磷酸氢二铵水溶液，然后按照Ca/P摩尔比1.67化学计量比，在60℃下把配好的溶液在恒温磁力搅拌器上加热搅拌，将磷酸氢二铵水溶液迅速倒入硝酸钙水溶液中，剧烈搅拌混合均匀，混合均匀后在溶液中滴加浓氨水，控制溶液pH在10-11范围内，60℃反应1小时后，把乳白色浊液离心分离，去离子水冲洗三次，得到白色沉淀，放入冰箱中冷冻保存，待白色沉淀冷冻后，在冷冻干燥机中干燥，取出备用。经检测，制得的HAP平均晶粒尺寸大小沿长轴方向为121±3.25nm。
将180mg聚乳酸加入到6mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声20～30min，至聚乳酸完全溶解。向聚乳酸溶液中加入18mg纳米HAP(质量为聚乳酸的10％)，超声分散1min，将所得的悬浊液立即注入60mL 5mg/mL的聚乙烯醇溶液中，然后在1500r/min下搅拌3h。搅拌结束后静置至微球完全沉淀，去掉上清液，用去离子水离心洗涤，冷冻干燥，即得到多孔聚乳酸/HAP复合微球。
本实施例制得的60℃羟基磷灰石如图2(B)所示，多孔聚乳酸/HAP复合微球的扫描电镜照片如图2(A)所示，从图中可知复合微球尺寸为61.52μm左右，平均孔径为720±142nm，孔密度为1.15×107/cm2。
实施例3
首先，采用沉淀法在80℃下制备纳米HAP。分别配制Ca2+浓度为0.0334mol/L的硝酸钙水溶液和PO4 3-浓度为0.02mol/L的磷酸氢二铵水溶液，然后按照Ca/P摩尔比1.67化学计量比，在80℃下把配好的溶液在恒温磁力搅拌器上加热搅拌，将磷酸氢二铵水溶液迅速倒入硝酸钙水溶液中，剧烈搅拌混合均匀，混合均匀后在溶液中滴加浓氨水，控制溶液pH在10-11范围内，80℃反应1小时后，把乳白色浊液离心分离，去离子水冲洗三次，得到白色沉淀，放入冰箱中冷冻保存，待白色沉淀冷冻后，在冷冻干燥机中干燥，取出备用。经检测，制得的HAP平均晶粒尺寸大小沿长轴方向为175.59±5.18nm。
将60mg聚乳酸加入到6mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声20～30min，至聚乳酸完全溶解。向聚乳酸溶液中加入6mg纳米HAP(质量为聚乳酸的10％)，超声分散1min，将所得的悬浊液立即注入60mL 5mg/mL的聚乙烯醇溶液中，在500r/min下搅拌3h。搅拌结束后静置至微球完全沉淀，去掉上清液，用去离子水离心洗涤，冷冻干燥，即得到多孔聚乳酸/HAP复合微球。
本实施例制得的80℃羟基磷灰石如图3(B)所示，多孔聚乳酸/HAP复合微球的扫描电镜照片如图3(A)所示，从图中可知复合微球尺寸为90.68μm左右，平均孔径为1.77±0.34μm，孔密度为9.3×106/cm2。
实施例4
首先，采用煅烧制备微米级HAP，按照钙磷摩尔比1.67，将分析纯CaHPO4·2H2O和分析纯CaCO3按一定比例加入到水中(料：水＝1：2)，搅拌混合均匀，80～100℃加热反应。反应完全后，沉淀、过滤、烘干，在1000℃煅烧保温2h，碾磨、过筛得到产物，备用。经检测，制得的HAP平均晶粒尺寸大小为220±44.3nm。
将180mg聚乳酸加入到6mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声20～30min，至聚乳酸完全溶解。向聚乳酸溶液中加入18mg微米级HAP(质量为聚乳酸的10％)，超声分散5min，将所得的悬浊液立即注入60mL 1mg/mL的聚乙烯醇溶液中，在1000r/min下搅拌3h。搅拌结束后静置至微球完全沉淀，去掉上清液，用去离子水离心洗涤，冷冻干燥，即得到多孔聚乳酸/HAP复合微球。
本实施例制得的微米级羟基磷灰石如图4(B)所示，多孔聚乳酸/HAP复合微球的扫描电镜照片如图4(A)所示，从图中可知复合微球尺寸为25.73μm左右，平均孔径为2.71±0.45μm，孔密度为8.5×105/cm2。
实施例5
首先，采用沉淀法在80℃下制备纳米HAP。分别配制Ca2+浓度为0.0334mol/L的硝酸钙水溶液和PO4 3-浓度为0.02mol/L的磷酸氢二铵水溶液，然后按照Ca/P摩尔比1.67化学计量比，在80℃下把配好的溶液在恒温磁力搅拌器上加热搅拌，将磷酸氢二铵水溶液迅速倒入硝酸钙水溶液中，剧烈搅拌混合均匀，混合均匀后在溶液中滴加浓氨水，控制溶液pH在10-11范围内维持反应温度，达到特定的反应时间后，把乳白色浊液离心分离，去离子水冲洗三次，得到白色沉淀，放入冰箱中冷冻保存，待白色沉淀冷冻后，在冷冻干燥机中干燥，取出备用。经检测，制得的HAP平均晶粒尺寸大小沿长轴方向为175.59±5.18nm。
将180mg聚乳酸加入到6mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声20～30min，至聚乳酸完全溶解。向聚乳酸溶液中加入36mg微米级HAP(质量为聚乳酸的20％)，超声分散1min，将所得的悬浊液立即注入60mL 9mg/mL的聚乙烯醇溶液中，在1000r/min下搅拌3h。搅拌结束后静置至微球完全沉淀，去掉上清液，用去离子水离心洗涤，冷冻干燥，即得到多孔聚乳酸/HAP复合微球。
本实施例制得的多孔聚乳酸/HAP复合微球的扫描电镜照片如图5所示，从图中可知复合微球尺寸为98.58μm左右，平均孔径1.02±0.37μm，孔密度为1.57×107/cm2。
应用例1
以实施例4得到的多孔聚乳酸/HAP复合微球为原料，采用SLS增材制造技术进行烧结，最终制备得到白色块状样品(相关参数：激光功率为4w，扫描速度为2000mm/s，扫描间距为0.1mm)。扫描电镜(参见图6)下观察发现，微球表面相互粘结，复合微球被烧结在一起，并且保持了微球表面的孔洞结构，说明本专利技术所制备的多孔聚乳酸/HAP复合微球可以作为SLS增材制造的原料，可用于植入假体的SLS增材制造。
Claims (8)
1.一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，向其中加入一定尺寸的羟基磷灰石，超声分散得悬浊液；(b)将悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合，搅拌后静置，待微球完全沉淀后，经固液分离、洗涤、干燥，得到表面具有孔洞结构的聚乳酸/羟基磷灰石复合微球。
2.根据权利要求1所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：所述羟基磷灰石晶粒尺寸范围为69.3±3.82nm至220±44.3nm。
3.根据权利要求1所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：所述羟基磷灰石的掺入量为聚乳酸质量的5-20％。
4.根据权利要求1所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：聚乳酸溶解于二氯甲烷所得溶液的浓度为10-90g/L。
5.根据权利要求1所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合时的体积比为1:100-1:10，其中聚乙烯醇水溶液的浓度为1-9g/L。
6.根据权利要求1所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：步骤(a)中超声分散处理时间为0.5-5min，步骤(b)中悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合后在500-1500r/min的转速下搅拌3-5h，静置沉淀后弃去上清液，经离心分离、洗涤后冻干。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，其特征在于：所得聚乳酸/羟基磷灰石复合微球的尺寸介于10μm-140μm之间，表面孔径介于80nm-3μm之间，孔密度介于8.5×105/cm2～1.57×107/cm2之间。
8.上述聚乳酸/羟基磷灰石复合微球作为选区激光烧结增材制造的原料用于制造骨缺损修复材料或者作为药物释放载体用于疾病治疗的应用。
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