CN107501175A - 一种喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents
一种喹啉衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107501175A CN107501175A CN201710610756.1A CN201710610756A CN107501175A CN 107501175 A CN107501175 A CN 107501175A CN 201710610756 A CN201710610756 A CN 201710610756A CN 107501175 A CN107501175 A CN 107501175A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- dibromophenyl
- methoxyphenyl
- add
- white solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 33
- -1 3-(4-methoxyphenyl)-6-methoxy-5,7-dibromo-4-quinolinone Chemical compound 0.000 claims description 29
- UKRJDZBIXJWPJM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(Br)C=C(N)C=C1Br UKRJDZBIXJWPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DXMVGEQBXPPGFL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Br DXMVGEQBXPPGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 13
- DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FABIVEGAPONRAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN FABIVEGAPONRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethenylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC=C HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WARQUFORVQESFF-UHFFFAOYSA-N isocyanatoethene Chemical compound C=CN=C=O WARQUFORVQESFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种喹啉衍生物的合成方法。
背景技术
3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉是最近发现的新型鸢尾黄素的电子等排体，它能抑制肝细胞的坏死，阻止肝内脂肪和蛋白质的失衡，使转氨酶和谷氨酰基转移酶的活性正常化，防止了肝纤维化的发展，起到保护肝脏、恢复肝功能的作用。用叔丁基过氧化氢作用于老鼠的肝细胞，然后服用该化合物，发现它能保护老鼠免受叔丁基过氧化氢诱导的肝癌细胞的侵害。该化合物具有很好抗肝纤维化的作用。
本发明人在专利CN1850817和CN100999492中，以及论文ChemMedChem 2008,3(7),1077-1083和ChemMedChem 2008,3(10),1516-1519公开了该化合物的制法，本发明人在此基础上，提出了新的合成工艺，使其更绿色环保，更适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的针对现有技术的不足，提供一种收率高的喹啉衍生物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：本发明提供了一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10-30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的物质的量之比为1﹕2-6，逐渐升温至50-60℃之间反应3-7h，冷却，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，产率97％；
(2)将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍质量的CH(OMe)3中，室温下搅拌反应6-20h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺，产率99％。
(3)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于15-30倍质量的无水甲醇中，加入甲醇钠NaOMe后室温下搅拌15-45min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物质的量之比为1﹕1-4﹕1-3，继续室温反应，4-10h，蒸去甲醇，加入与甲醇体积相等的水，搅拌10-20min，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；产率99％。
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓H2SO4，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01-0.1，加毕加热至50-60℃，搅拌反应6-18h，冷却，加入水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；产率96％。
(5)将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体，制得3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
进一步地，在步骤(1)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量比为1：2；
在步骤(2)中，4-甲氧基-3,5-二溴苯胺：CH(OMe)3的质量比1:10；
在步骤(3)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯的物质的量比为1:1：1，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺与无水甲醇的质量比为1：15。
进一步地，在步骤(4)中，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01，所述乙醇CH3CH2OH、浓H2SO4和水的体积比为30：0.16：80；
在步骤(5)中，所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与POCl3的固液比为0.219g/ml，油浴温度120℃。
更进一步地，在步骤(1)中，在室温下，将10mmol 3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g，逐渐升温至50-60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g，产率97％。4-甲氧基-3,5-二溴苯胺在专利CN1850817中公开了其制法，但在专利CN1850817中4-硝基-2,6-二溴苯甲醚采用Sn粉在稀盐酸中进行还原，并且产物是六氯锡酸盐的铵盐，在后续的反应中会产生大量的Sn(OH)4，后处理麻烦，增加额外的处理费用，并会带来严重的环境问题，相比之下本方法能耗更低，也更加绿色环保。
进一步地，在步骤(2)中，将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol 2.25g溶于30mL CH(OMe)3中，室温下搅拌反应10h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺2.56g。
进一步地，在步骤(3)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于无水甲醇中，加入等摩尔量的甲醇钠NaOMe，室温下搅拌30min，加入等摩尔量的4-甲氧基苯乙酸乙酯，继续室温反应6h，蒸去甲醇，加水40mL，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺2.88g，产率99％。
更进一步地，在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol 2.90g溶于30mL乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓H2SO4，加毕加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g，产率96％。
进一步地，在步骤(5)中，将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.19g于100mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3 10mL，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体2.26g。
有益效果：本发明的收率高，安全环保，节能减排，总收率为90.4％，与现有技术(38.7％)相比提高了51.7％，大大降低了反应过程中废弃物的产生，是工艺路线更加的环保。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)现有技术用铁粉还原，会产生大量铁泥，难以处理，且存在废渣处理等环保问题，现工艺副产物为Na2SO4，可以联产，降低成本；
(2)现有技术使用多聚磷酸PPA作为反应介质，粘稠，影响传质和传热，而且后处理加水，产生大量磷酸，带来严重的废液处理等环保问题，现工艺避免了这些问题。
具体实施方式
以下实施例仅处于说明性目的，而不是想要限制本发明的范围。
实施例1
本发明提供了一种喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的物质的量之比为1﹕2，逐渐升温至55℃之间反应3h，冷却，用2倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，产率97％；
(2)将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10倍质量的CH(OMe)3中，室温下搅拌反应6h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺，产率99％。
(3)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于15倍质量的无水甲醇中，加入甲醇钠NaOMe后室温下搅拌15min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物质的量之比为1﹕1﹕1，继续室温反应，4h，蒸去甲醇，加入与甲醇体积相等的水，搅拌10min，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；产率99％。
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓H2SO4，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01，加毕加热至50℃，搅拌反应6h，冷却，加入水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；产率96％。
(5)将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体，制得3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与POCl3的固液比为0.219g/ml，油浴温度120℃。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：本发明提供了一种喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
在步骤(1)中，在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的物质的量之比为1﹕6，逐渐升温至50℃之间反应7h，冷却，用4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，产率97％；
在步骤(2)中，将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于20倍质量的CH(OMe)3中，室温下搅拌反应20h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺，产率99％。
在步骤(3)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于30倍质量的无水甲醇中，加入甲醇钠NaOMe后室温下搅拌45min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物质的量之比为1﹕4﹕3，继续室温反应，10h，蒸去甲醇，加入与甲醇体积相等的水，搅拌20min，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；产率99％。
在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓H2SO4，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.1，加毕加热至60℃，搅拌反应12h，冷却，加入水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；产率96％。
在步骤(5)中，将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体，制得3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与POCl3的固液比为0.219g/ml，油浴温度120℃。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：
本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
在步骤(1)中，在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入20％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的物质的量之比为1﹕4，逐渐升温至60℃之间反应5h，冷却，用3倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，产率97％；
在步骤(2)中，将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于15倍质量的CH(OMe)3中，室温下搅拌反应16h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺，产率99％。
在步骤(3)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于25倍质量的无水甲醇中，加入甲醇钠NaOMe后室温下搅拌25min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物质的量之比为1﹕3﹕2，继续室温反应，7h，蒸去甲醇，加入与甲醇体积相等的水，搅拌15min，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；产率99％。
在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓H2SO4，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.06，加毕加热至55℃，搅拌反应18h，冷却，加入水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；产率96％。
在步骤(5)中，将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体。所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与POCl3的固液比为0.219g/ml，油浴温度120℃。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
在步骤(1)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量比为1：2；在室温下，将10mmol 3.10g，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g，逐渐升温至50-60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g。
在步骤(2)中，4-甲氧基-3,5-二溴苯胺：CH(OMe)3的质量比1:10；将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol 2.25g溶于30mL CH(OMe)3中，室温下搅拌反应10h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺2.56g。
在步骤(3)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯的物质的量比为1:1：1，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺与无水甲醇的质量比为1：15。将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于无水甲醇中，加入等摩尔量的甲醇钠NaOMe，室温下搅拌30min，加入等摩尔量的4-甲氧基苯乙酸乙酯，继续室温反应6h，蒸去甲醇，加水40mL，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺2.88g。
在步骤(4)中，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01，所述乙醇CH3CH2OH、浓H2SO4和水的体积比为30：0.16：80(权利要求1无体积比的范围值)；
将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol2.90g溶于30mL乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓H2SO4，加毕加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g。
在步骤(5)中，将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.19g于100mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3 10mL，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体2.26g。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (8)
1.一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10-30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的物质的量之比为1﹕2-6，逐渐升温至50-60℃之间反应3-7h，冷却，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(2)将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍质量的CH(OMe)3中，室温下搅拌反应6-20h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺；
(3)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于15-30倍质量的无水甲醇中，加入甲醇钠NaOMe后室温下搅拌15-45min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物质的量之比为1﹕1-4﹕1-3，继续室温反应，4-10h，蒸去甲醇，加入与甲醇体积相等的水，搅拌10-20min，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓H2SO4，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01-0.1，加毕加热至50-60℃，搅拌反应6-18h，冷却，加入水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体，制得3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
2.根据权利要求1所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量比为1：2；
在步骤(2)中，4-甲氧基-3,5-二溴苯胺：CH(OMe)3的质量比1:10；
在步骤(3)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺、甲醇钠NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯的物质的量比为1:1：1，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺与无水甲醇的质量比为1：15。
3.根据权利要求2所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与乙醇CH3CH2OH的质量比为1:10，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与H2SO4的物质的量比为1﹕0.01，所述乙醇CH3CH2OH、浓H2SO4和水的体积比为30：0.16：80；
在步骤(5)中，所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与POCl3的固液比为0.219g/ml，油浴温度120℃。
4.根据权利要求1所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，在室温下，将10mmol 3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入20mLNa2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g，逐渐升温至50-60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g。
5.根据权利要求4所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，将4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol 2.25g溶于30mL CH(OMe)3中，室温下搅拌反应10h，反应完毕，蒸去过量的CH(OMe)3，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺2.56g。
6.根据权利要求5所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亚胺溶于无水甲醇中，加入等摩尔量的甲醇钠NaOMe，室温下搅拌30min，加入等摩尔量的4-甲氧基苯乙酸乙酯，继续室温反应6h，蒸去甲醇，加水40mL，抽滤，干燥，得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺2.88g。
7.根据权利要求6所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol 2.90g溶于30mL乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓H2SO4，加毕加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g。
8.根据权利要求7所述的喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，将3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.19g于100mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl3 10mL，加热回流12h，减压蒸去POCl3，残渣用饱和的NaHCO3碱化，用30mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得黄色固体2.26g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710610756.1A CN107501175A (zh) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | 一种喹啉衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710610756.1A CN107501175A (zh) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | 一种喹啉衍生物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107501175A true CN107501175A (zh) | 2017-12-22 |
Family
ID=60689457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710610756.1A Withdrawn CN107501175A (zh) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | 一种喹啉衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107501175A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1850817A (zh) * | 2006-05-26 | 2006-10-25 | 南京大学 | 鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途 |
| CN1930128A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-14 | 惠氏公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成 |
| CN100999492A (zh) * | 2006-12-22 | 2007-07-18 | 南京大学 | 喹啉类鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途 |
| CN104262249A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-01-07 | 云南民族大学 | 一种喹诺酮化合物的绿色高效制备方法 |
-
2017
- 2017-07-25 CN CN201710610756.1A patent/CN107501175A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1930128A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-14 | 惠氏公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成 |
| CN1850817A (zh) * | 2006-05-26 | 2006-10-25 | 南京大学 | 鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途 |
| CN100999492A (zh) * | 2006-12-22 | 2007-07-18 | 南京大学 | 喹啉类鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途 |
| CN104262249A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-01-07 | 云南民族大学 | 一种喹诺酮化合物的绿色高效制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 崔克清: "《化工过程安全工程》", 31 January 2002 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102786041A (zh) | 次磷酸铝的制备方法 | |
| CN103642517A (zh) | 高效低温破乳剂的制备方法 | |
| CN104559991B (zh) | 一种表面活性剂及其制备方法和应用 | |
| CN102993038B (zh) | 一种盐酸伊托必利的制备方法 | |
| CN111848341A (zh) | 一种用分子蒸馏结合尿素包合法分离纯化元宝枫油中神经酸的方法 | |
| CN107501175A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN107417612A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN108586234A (zh) | 一种异辛醇聚氧丙烯醚脂肪酸酯的制备方法 | |
| CN107501174A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN104262210B (zh) | 一种从泰妙菌素合成废水中提取对甲苯磺酸钠的方法 | |
| CN110590805A (zh) | 高纯度ii晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN103483248B (zh) | 一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法 | |
| CN102180864B (zh) | 一种雷尼酸锶的制备方法 | |
| CN108276296A (zh) | 一种氰化物解毒剂的合成方法 | |
| CN104744389B (zh) | 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法 | |
| CN107459481A (zh) | 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法 | |
| CN107304186A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN107417611A (zh) | 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法 | |
| CN107522656A (zh) | 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法 | |
| CN107056700A (zh) | 一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法 | |
| CN103435530B (zh) | 一种高光学纯度的d-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN104327049B (zh) | 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法 | |
| CN104119346A (zh) | 一种培美曲塞二钠的制备方法 | |
| CN107602482A (zh) | 一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(甲酰氨甲基)嘧啶水解工艺 | |
| CN103804210B (zh) | 一种甜菜碱盐酸盐的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20171222 |