CN107382958A - 一种度洛西汀中间体的结晶方法 - Google Patents
一种度洛西汀中间体的结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107382958A CN107382958A CN201710542585.3A CN201710542585A CN107382958A CN 107382958 A CN107382958 A CN 107382958A CN 201710542585 A CN201710542585 A CN 201710542585A CN 107382958 A CN107382958 A CN 107382958A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- naphthoxys
- oxalates
- thiophenepropanamine
- thiophenepropyiamines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- -1 dimethyl γ (1 naphthoxy) 2 thiophenepropanamine oxalates Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical class O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- KBUVXRDFMQNIPD-UHFFFAOYSA-N CC1=CCCS1 Chemical compound CC1=CCCS1 KBUVXRDFMQNIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- TVZQDMRKJSXJPZ-UHFFFAOYSA-O [OH2+]C1c(cccc2)c2C=CC1 Chemical compound [OH2+]C1c(cccc2)c2C=CC1 TVZQDMRKJSXJPZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000445 field-emission scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical class [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种度洛西汀中间体(+)‑(S)‑N,N‑二甲基‑γ‑(1‑萘氧基)‑2‑噻吩丙胺草酸盐的结晶方法，该方法包括将(+)‑(S)‑N,N‑二甲基‑γ‑(1‑萘氧基)‑2‑噻吩丙胺和草酸在乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂与水混合的体系中结晶；本发明还公开了上述结晶方法得到的新晶型。本发明结晶方法得到的颗粒度大，容易过滤且产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀中间体的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀于2004年8月被批准用于治疗重度抑郁症，糖尿病周围性经痛，纤维肌痛和慢性肌肉和骨骼痛，化学名为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，化学结构式如式II所示：
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(简称度洛西汀噻吩醚)的草酸盐是合成盐酸度洛西汀的关键中间体，结构式如式I所示：
US5362886报道度洛西汀噻吩醚草酸盐经游离后，再从N上脱去一个甲基，与盐酸成盐后得到盐酸度洛西汀。度洛西汀噻吩醚草酸盐的纯度直接影响后续盐酸度洛西汀成品的纯度。
WO2004/56795报道使用乙酸乙酯作为度洛西汀噻吩醚草酸盐的成盐溶剂，由于该方法制备的中间体结晶状态差，容易包裹异构体杂质，且母液残留较多，所以分离得到的异构体杂质含量高，特别是式III所示的异构体。另一缺点在于此方法制备的度洛西汀噻吩醚草酸盐结晶较细，过滤时容易堵塞滤布，导致过滤困难，严重影响生产。
WO201079404报道使用乙酸乙酯和甲醇的混合液作为结晶的溶剂，重复上述方法虽能有效去除异构体杂质，但其结晶颗粒较细，不易过滤，影响生产。而且度洛西汀噻吩醚中间体的合成工艺中，一般使用的溶剂为甲苯等非极性溶剂，而上述专利在草酸盐成盐过程中引用了新溶剂，对溶剂回收套用造成困难，从而增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐新的纯化方法，所述方法包括：
(a)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物，其中所述的草酸使用摩尔量是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5当量以上；或(b)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为甲苯或甲苯和水的混合物。
其中当使用乙酸乙酯和水的混合物或甲苯和水的混合物作为溶剂体系时，水的体积含量范围为0.2％～10％。
方法(a)中草酸的使用摩尔当量优选是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5～2当量。
方法(b)中草酸的使用摩尔当量优选是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1～3当量。
结晶的具体的操作方法可选自：将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯或甲苯溶液滴加至乙酸乙酯、甲苯或水溶解的草酸溶液中；或草酸固体直接或分批加入至乙酸乙酯或甲苯溶解的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺中；或水和乙酸乙酯混合液或水和甲苯混合液溶解草酸后滴加至乙酸乙酯或甲苯溶解的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺中。
根据上述方法得到的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐可进一步根据现有技术提供的方法将其转化为度洛西汀或其酸式盐。
本发明还提供了两种新晶型：
根据方法(a)得到的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的新晶型，在本发明说明书中将其命名为晶型H1，其具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱，其X-射线粉末衍射峰值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下：
根据方法(b)得到的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的新晶型，在本发明说明书中将其命名为晶型H2，其具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其X-射线粉末衍射峰值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下：
本发明相对于现有技术的结晶方法具有以下优点：
得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐纯度高，颗粒度大，收率高，易过滤。同时以制备度洛西汀噻吩醚的反应溶剂为结晶溶剂，减少新增溶剂使用，操作方便，降低生产成本。
附图说明
图1：根据对比实施1制备的晶型的X-射线粉末衍射图。
图2：根据实施例1和2制备的晶型H1的X-射线粉末衍射图。
图3：根据实施例3和4制备的晶型H2的X-射线粉末衍射图。
图4：根据对比实施1制备的晶型的电子显微镜下显示的图片(放大100倍)。
图5：晶型H1的电子显微镜下显示的图片(放大100倍)。
图6：晶型H2的电子显微镜下显示的图片(放大40倍)。
具体实施方式
本发明的通用测试方法：
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：
荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；
电子显微镜(FSEM)：德国OLYMPUS，CX-31。
测定纯度和外标含量的HPLC分析方法：
色谱柱：XTERRA RP18 250*4.6mm，5μm；
流动相A：2mL三乙胺溶于500mL水中，用浓磷酸调pH 7.0
流动相B：乙腈流速：1.0mL/min柱温：30℃检测波长：230nm。
梯度表：
| 时间min | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0-5 | 90 | 10 |
| 5-10 | 90-45 | 10-55 |
| 10-26 | 45 | 55 |
| 26-31 | 45-90 | 55-10 |
| 31-40 | 90 | 10 |
测定对映体含量的HPLC分析方法：
色谱柱：CHIRALCEL OD-H 250*4.6mm，5μm；
流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺＝85:15:0.2(V/V/V)；流速：0.5mL/min柱温：25℃运行时间：30分钟；检测波长：230nm。
参考实施例1
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的制备
在500mL四口烧瓶中加入18.5g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-羟基-2-噻吩丙胺(0.1mol)和100mL DMSO,搅拌溶解后，加入8g氢化钠(60％含量)，搅拌10分钟后，加热至60℃，搅拌1小时；在60℃下加入17.5g 1-氟萘(0.12mol)，并保持此温度搅拌24小时，反应结束后加入200mL水，并用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用200mLⅹ2水洗两次，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯溶液(纯度95.2％，异构体含量4.8％，外标折算含量29.0g，收率93.5％)。
参考实施例2
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的制备
在500mL四口烧瓶中加入18.5g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-羟基-2-噻吩丙胺(0.1mol)和100mL DMSO,搅拌溶解后，加入8g氢化钠(60％含量)，搅拌10分钟后，加热至60℃，搅拌1小时；在60℃下加入17.5g 1-氟萘(0.12mol)，并保持此温度搅拌24小时，反应结束后加入200mL水，并用100mLⅹ2甲苯萃取两次，合并甲苯层，用200mLⅹ2水洗两次，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的甲苯溶液(纯度95.4％，异构体含量4.7％，外标含量29.2g，收率93.9％)。
参考实施例3
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的制备
在500mL四口烧瓶中加入18.5g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-羟基-2-噻吩丙胺(0.1mol)、13.4g叔丁醇钾和100mL甲苯,搅拌溶解后，加入17.5g 1-氟萘(0.1mol)，升温至回流，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至60℃，加入200mL水，搅拌分层后，分出水层，水层用50mL甲苯提取，合并甲苯，用200mL水洗一次，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的甲苯溶液(纯度90.6％，异构体含量5.8％，外标含量27.5g，收率88.4％)。
对比实施例1
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入11.7g草酸二水合物(1.0当量)，和50mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，室温条件下，往草酸的乙酸乙酯溶液中滴加参考实施例1制备的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯溶液，滴加完成后室温搅拌4小时，过滤，并用30mL乙酸乙酯淋洗，烘干后得到34.4g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐(纯度98.2％，异构体含量3.2％，收率86.0％)，X-射线粉末衍射图如图1，显微镜下显示的图片如图4所示。
实施例1
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入草酸二水合物，50mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，室温条件下，往草酸的乙酸乙酯溶液中滴加参考实施例1制备的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯溶液，滴加完成后室温搅拌4小时，过滤，并用30mL乙酸乙酯淋洗，烘干后得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，X-射线粉末衍射图如图2，显微镜下(放大100倍)显示的图片如图5所示。
使用不同当量草酸，结果如表1所示：
表1
| 草酸用量(当量) | 收率％ | 纯度％ | 异构体含量％ |
| 1.5 | 92.2 | 99.2 | 0.65 |
| 1.6 | 93.4 | 99.4 | 0.60 |
| 1.8 | 93.6 | 99.3 | 0.64 |
| 2.0 | 93.5 | 99.4 | 0.67 |
实施例2
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入17.6g草酸二水合物(1.5当量)、50mL乙酸乙酯和一定量的水，搅拌30分钟，室温条件下，往草酸的乙酸乙酯溶液中滴加参考实施例1制备的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯溶液，滴加完成后室温搅拌4小时，过滤，并用30mL乙酸乙酯淋洗，烘干后得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，X-射线粉末衍射图如图2，显微镜下(放大100倍)显示的图片如图5所示。
使用不同乙酸乙酯及含水量的体积百分比，结果如表2所示：
表2
| 乙酸乙酯/水(V/V) | 收率％ | 纯度％ | 异构体含量％ |
| (99.8:0.2) | 92.4 | 99.2 | 0.55 |
| (99.5:0.5) | 92.8 | 99.1 | 0.55 |
| (95.0:5.0) | 90.8 | 99.3 | 0.54 |
| (90.0:10.0) | 89.2 | 99.4 | 0.53 |
实施例3
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入11.8g草酸二水合物(1.0当量)，和130mL水，搅拌30分钟，室温条件下，往草酸的水溶液中滴加参考实施例2制备的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的甲苯溶液，滴加完成后室温搅拌4小时，过滤，并用30mL甲苯淋洗，烘干后得到36.2g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐(纯度99.2％，异构体含量0.55％，收率96.3％)X-射线粉末衍射图如图3，显微镜下(放大40倍)显示的图片如图6所示。
实施例4
(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入11.1g草酸二水合物(1.0当量)，和130mL水，搅拌30分钟，室温条件下，往草酸的水溶液中滴加参考实施例3制备的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的甲苯溶液，滴加完成后室温搅拌4小时，过滤，并用30mL甲苯淋洗，烘干后得到33.6g(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐(纯度98.6％，异构体含量1.0％，收率94.9％)，X-射线粉末衍射图如图3，显微镜下(放大40倍)显示的图片如图6所示。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的结晶方法，包括：
(a)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物，其中所述的草酸使用摩尔量是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5当量以上；或者
(b)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为甲苯或甲苯和水的混合物。
2.根据权利要求1所述方法，当选自乙酸乙酯和水的混合物或甲苯和水的混合物作为溶剂体系时，水的体积含量范围为0.2％～10％。
3.根据权利要求1所述方法，方法(a)中草酸的摩尔量是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5～2当量。
4.根据权利要求1所述方法，方法(b)中草酸的摩尔量是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1～3当量。
5.一种制备度洛西汀或其酸式盐的方法，包括将权利要1-4任一项所得到的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐进一步转化为度洛西汀或其酸式盐。
6.(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的晶型，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱，其X-射线粉末衍射峰值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下：
7.(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐的晶型，具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其X-射线粉末衍射峰值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710542585.3A CN107382958B (zh) | 2017-07-05 | 2017-07-05 | 一种度洛西汀中间体的结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710542585.3A CN107382958B (zh) | 2017-07-05 | 2017-07-05 | 一种度洛西汀中间体的结晶方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107382958A true CN107382958A (zh) | 2017-11-24 |
| CN107382958B CN107382958B (zh) | 2021-11-09 |
Family
ID=60335300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710542585.3A Active CN107382958B (zh) | 2017-07-05 | 2017-07-05 | 一种度洛西汀中间体的结晶方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107382958B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007038253A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| WO2007096707A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-08-30 | Medichem S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| CN101360734A (zh) * | 2006-01-23 | 2009-02-04 | 特瓦制药工业有限公司 | Dnt-琥珀酸盐及其制备方法 |
| CN101391991A (zh) * | 2008-10-09 | 2009-03-25 | 苏州市立德化学有限公司 | 一种度洛西汀的制备方法 |
| CN101407510A (zh) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
| EP2133072A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| CN100579975C (zh) * | 2002-12-19 | 2010-01-13 | 希普拉有限公司 | 度洛西汀的制备方法及其中所用的中间体 |
| WO2011033366A2 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
| CN103896910A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 成都国弘医药有限公司 | 一种度洛西汀的合成方法 |
-
2017
- 2017-07-05 CN CN201710542585.3A patent/CN107382958B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100579975C (zh) * | 2002-12-19 | 2010-01-13 | 希普拉有限公司 | 度洛西汀的制备方法及其中所用的中间体 |
| WO2007038253A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| WO2007096707A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-08-30 | Medichem S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| CN101360734A (zh) * | 2006-01-23 | 2009-02-04 | 特瓦制药工业有限公司 | Dnt-琥珀酸盐及其制备方法 |
| CN101407510A (zh) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
| EP2133072A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| CN101391991A (zh) * | 2008-10-09 | 2009-03-25 | 苏州市立德化学有限公司 | 一种度洛西汀的制备方法 |
| WO2011033366A2 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
| CN103896910A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 成都国弘医药有限公司 | 一种度洛西汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SASHIKANTH SUTHRAPU等: "An Investigation on Key Parameters that Influence the Synthesis of (S)-( +)- N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine: A Key Intermediate for Duloxetine", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| 高丽梅等: "盐酸度洛西汀的合成", 《CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107382958B (zh) | 2021-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113354575B (zh) | 一种特班布林的合成方法 | |
| US20110039934A1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(2- halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| CA2704001A1 (en) | A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-4-ol dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CN101863948A (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
| CN109836382A (zh) | 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN101914052B (zh) | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 | |
| TW201912656A (zh) | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 | |
| JP2018532718A (ja) | ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶 | |
| CN107382958A (zh) | 一种度洛西汀中间体的结晶方法 | |
| CN110698352B (zh) | 一种3-溴-5-氨基邻苯二酚二甲醚的合成方法 | |
| CN117105839B (zh) | 一种一锅法制备有机酸锂-l-脯氨酸盐的方法 | |
| KR100235808B1 (ko) | 케토산의 제조방법 | |
| CN116621732B (zh) | 一种2-氰基-2-丙戊酸酯及其制备方法与应用 | |
| CN106957235B (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| SU554816A3 (ru) | Способ получени азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов | |
| CN108299311A (zh) | 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法 | |
| JP2618271B2 (ja) | モノｐ―ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩の結晶変態及びその製法 | |
| CN106432105B (zh) | 一种迈华替尼的化学合成方法 | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
| US20240182401A1 (en) | A process for the preparation of mixed oxybate salts and polymorphs thereof | |
| KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
| CN114853692B (zh) | 一种2-氨基噻唑的制备方法 | |
| CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |