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CN107308162A - 利用拉喹莫德治疗多发性硬化 - Google Patents

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CN107308162A
CN107308162A CN201710171011.XA CN201710171011A CN107308162A CN 107308162 A CN107308162 A CN 107308162A CN 201710171011 A CN201710171011 A CN 201710171011A CN 107308162 A CN107308162 A CN 107308162A
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laquinimod
multiple sclerosis
cast
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research
Prior art date
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诺拉·塔克斯克
丹·巴-佐哈尔
迪娜·科夫勒
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率和/或减少其身体残疾积累的方法，所述方法包含向患者经口投予0.6mg日剂量的拉喹莫德(laquinimod)。本发明还提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率和/或用于减少其身体残疾积累。

Description

利用拉喹莫德治疗多发性硬化
技术领域
本申请案主张2009年6月19日申请的美国临时申请案第61/269,070号的优先权，该案的完整内容以引用的方式并入本文中。
在本申请案全文中，各种出版物是以第一作者和出版年份提及。有关这些出版物的完整引用提供于刚好在权利要求书之前的参考文献部分中。参考文献部分中引用的出版物的揭示内容都是以全文引用的方式并入本申请案中，以便更完整地描述到本文所述的本发明日期时为止的技术现状。
背景技术
多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一种在全世界影响超过一百万人的神经疾病。这种疾病是导致年轻和中年成人神经功能缺损的最常见原因，并且对个体和其家庭、朋友以及负责健康护理的人造成重大生理、心理、社会和经济影响。(EMEA指导原则(EMEAGuideline),2006)
一般认为MS是由可能因感染而触发且附加在遗传倾向上的某种自体免疫过程所介导。MS是一种破坏中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)的髓磷脂的慢性发炎性病状。MS的发病机理以循环中针对髓磷脂抗原的自体反应性T细胞浸润到CNS中为特征。(比阿马尔(Bjartmar),2002)MS中除存在发炎阶段外，在疾病过程的早期还会发生轴突丧失，并且范围随时间扩大，从而导致随后发生进行性、持久性神经损伤，且常常导致严重残疾。(纽豪斯(Neuhaus),2003)与所述疾病相关的症状包括疲劳、痉挛状态、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、突发性表现、视力减退、心理问题和认知功能障碍。(EMEA指导原则,2006)
各个MS疾病阶段和/或类型描述于多发性硬化治疗学(Multiple Sclerosis Therapeutics)中。(丹尼兹(Duntiz),1999)其中，复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)是最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的个体最初经历5到10年的复发缓解型过程，接着发展成继发进展型MS(secondary progressiveMS，SPMS)疾病过程。复发是由炎症和脱髓鞘所致，而神经传导的恢复和缓解伴随炎症消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分布和髓鞘再生。(纽豪斯(Neuhaus),2003；诺斯沃斯(Noseworthy),2000)
在2001年4月，与美国国家多发性硬化协会(National MS Society of America)相关的国际专家小组提出了有关多发性硬化的诊断标准。这些标准后来称为麦克唐纳德标准(McDonald Criteria)。麦克唐纳德标准利用MRI技术，并且预期将代替波瑟标准(PoserCriteria)和旧的舒马赫标准(Schumacher Criteria)。(麦克唐纳德(McDonald),2001)国际专家小组在2005年3月对麦克唐纳德标准进行了修订。(鲍曼(Polman),2005)
研究提出，在MS复发阶段用疾病改善疗法进行干预可减轻和/或防止神经退化积累。(霍尔弗德(Hohlfeld),2000；德斯蒂法诺(De Stefano),1999)目前存在6种批准用于复发性MS(relapsing MS，RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善药物。(疾病改善药物手册(TheDisease Modifying Drug Brochure),2006)这些药物包括干扰素β1-a和干扰素β1-b乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)米托蒽醌(mitoxantrone)和那他珠单抗(natalizumab)相信其中大部分可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅得到部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于在常规疗法失败后的一些个体。然而，在MS中由这些药剂诱导的免疫反应改变与临床功效之间的关系远未得到确定。(EMEA指导原则,2006)
其它治疗方法包括对症治疗(意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法)(EMEA指导原则,2006)和用皮质类固醇进行的急性复发的治疗。虽然类固醇并不能长时间影响MS的过程，但对于一些个体，其可减少持续时间和发作的严重程度。
拉喹莫德(Laquinimod)
拉喹莫德钠是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已提出将其作为口服制剂用于治疗MS。(鲍曼(Polman),2005；撒德伯格-威尔海姆(Sandberg-Wollheim),2005)
研究显示，拉喹莫德可减少复发性MS中活动性MRI病变(active MRI lesions)的发生。(鲍曼(Polman),2005)然而，单独MRI脑部病变减少的临床重要性尚未确定。尽管MRI病变在一些研究中被用作主要结果指标(primary outcome measure)，但其它研究提出，对于RRMS患者来说，MRI异常与临床疾病活动性之间的相关性较弱，而且所述测量应用作继发性结果(secondary outcomes)，而非临床反应的替代标志。(鲁迪克(Rudick),1999；三木(Miki),1999；巴克霍夫(Barkhof),1999)此外，根据例如欧洲药物管理局(EuropeanMedicines Agency，EMEA)等药物管理机构，MRI结果与临床结果之间的相关性未被证实强到足以接受MRI结果作为关键研究中得到确认的替代终点。因此，根据EMEA，临床试验的相关功效参数是残疾积累和复发率(对于RRMS)。(EMEA指导原则,2006)因此，复发率和残疾发展是当前公认的RRMS治疗有效性的指标，但对于拉喹莫德，这些方面在先前尚未得到确定。
EMEA MS临床试验指导原则进一步规定，RRMS的年复发率通常较低，且一般经历数年发展成残疾。因此，利用拟改善疾病过程的产品进行的验证性研究应大规模长期进行，以足以获得大量比例的出现复发或显示残疾进展的患者。两年被认为是证实功效的最短持续时间。(EMEA指导原则,2006)
此外，现有的文献关于拉喹莫德治疗MS的有效剂量得出不同结论。在一项研究中，每天0.3mg的口服剂量显示可减少复发性MS(包括RRMS和SPMS)中活动性MRI病变的发生(鲍曼(Polman),2005)，而另一项研究显示与安慰剂相比较，相同剂量既无MRI也无临床作用。(康米(Comi),2007)
发明内容
本文揭示一项发现，即在复发缓解型多发性硬化中，投予0.6mg日口服剂量的拉喹莫德将降低复发率和EDSS的进展，以及减少以MRI监测到的疾病活动性。
本发明提供一种降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而降低复发率。
本发明还提供一种减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而减少身体残疾积累。
本发明也提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其可用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率。
本发明还提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其可用于减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累。
具体实施方式
本发明提供一种降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而降低复发率。
在一个实施例中，复发率降低至少30％。在另一实施例中，复发率降低至少70％。
在一个实施例中，拉喹莫德是以拉喹莫德钠形式投予。
在一个实施例中，拉喹莫德是作为复发缓解型多发性硬化的单药疗法投予。在另一实施例中，拉喹莫德作为辅助疗法与另一复发缓解型多发性硬化治疗一起投予。在另一实施例中，投予的所述另一复发缓解型多发性硬化治疗是干扰素β1-a、干扰素β1-b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠单抗。
在一个实施例中，投药持续超过24周的时间。
本发明还提供一种减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德的日剂量向患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而减少身体残疾积累。
在一个实施例中，通过测量库兹克扩展残疾状态量表(Kurtzke ExpandedDisability Status Scale，EDSS)评分，评估身体残疾积累的时间，确定疾病的进展。
在一个实施例中，在投予拉喹莫德之前，患者的EDSS评分为0到5.5。在另一实施例中，确定的疾病进展为EDSS评分增加1分。
在一个实施例中，在投予拉喹莫德之前，患者的EDSS评分为5.5或5.5以上。在另一实施例中，确定的疾病进展为EDSS评分增加0.5分。
在一个实施例中，到确定的疾病进展的时间增加20％到60％。在另一实施例中，到确定的疾病进展的时间增加50％。
在一个实施例中，拉喹莫德是以拉喹莫德钠形式投予。
在一个实施例中，拉喹莫德是作为复发缓解型多发性硬化的单药疗法投予。在另一实施例中，拉喹莫德作为辅助疗法与另一复发缓解型多发性硬化治疗一起投予。在另一实施例中，投予的所述另一复发缓解型多发性硬化治疗是干扰素β1-a、干扰素β1-b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠单抗。
在一个实施例中，投药持续超过24周的时间。
本发明也提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率。
本发明还提供0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累。
对于前述实施例，预期本文揭示的每一实施例适用于每一其它所揭示的实施例。
本申请案中使用的拉喹莫德的医药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐和铁盐。拉喹莫德的盐制剂和其制备方法描述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号和PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号中，这些文献都以引用的方式并入本申请案中。
剂量单位可包含单一化合物或其化合物混合物。剂量单位可制备用于口服剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂和颗粒剂。
拉喹莫德可与针对预定投药形式适当选择且与常规医药实践相符的适合医药稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为医药学上可接受的载剂)混合投予。所述单位将呈适于经口投药的形式。拉喹莫德可单独投予，但一般与医药学上可接受的载剂混合并以片剂或胶囊、脂质体形式或以聚集粉末(agglomerated powder)形式共投予。适合固体载剂的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可容易地配制，并且可容易地吞咽或咀嚼；其它固体形式包括颗粒剂和整装散剂(bulk powders)。片剂可含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。
可用于配制本发明口服剂型的技术、医药学上可接受的载剂和赋形剂的具体实例描述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号、PCT国际申请公开案第WO2005/074899号、第WO 2007/047863号和第2007/146248号中。
用于制备适用于本发明中的剂型的一般技术和组合物描述于以下参考文献中：7现代药剂学(7Modern Pharmaceutics),第9和第10章(班克(Banker)和罗德斯(Rhodes)编,1979)；医药剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人,1981)；安塞尔(Ansel),医药剂型介绍(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)第2版(1976)；雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版(麦克出版公司(Mack Publishing Company),伊斯顿(Easton,Pa.),1985)；现代制药学(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大卫盖德顿(David Ganderton),泰文琼斯(Trevor Jones)编,1992)；现代制药学,第7卷.(大卫盖德顿,泰文琼斯,詹姆斯麦克吉提(James McGinity)编,1995)；用于医药剂型的水性聚合物涂层(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(药物与制药学(Drugs and thePharmaceutical Sciences),第36辑(詹姆斯麦克吉提编,1989)；药用颗粒载剂：治疗应用：药物和制药学(Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第61卷(艾伦罗兰德(Alain Rolland)编,1993)；胃肠道药物传递(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(艾利斯霍德生物科学丛书(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences).制药技术系列(Series in Pharmaceutical Technology)；J.G.哈迪(J.G.Hardy),S.S.戴维斯(S.S.Davis),克里夫G.韦尔森(Clive G.Wilson)编)；现代药物和制药学(ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第40卷(吉尔伯特S.班克(Gilbert S.Banker),克里斯托弗T.罗德斯(Christopher T.Rhodes)编)。这些参考文献全文以引用的方式并入本申请案中。
片剂可含有适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。举例来说，对于经口投予的片剂或胶囊的剂量单位形式，可将活性药物组分与口服、无毒、医药学上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂例如为乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、聚维酮(povidone)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等。
术语
如本文所用且除非另作规定，否则以下各术语将具有下文所述的定义。
“0.6mg拉喹莫德的剂量”是指不管制剂的形式如何，制剂中拉喹莫德酸(laquinimod acid)的量都为0.6mg。因此，当呈盐形式(例如拉喹莫德钠盐)时，提供0.6mg拉喹莫德剂量所必需的盐形式的重量将因额外盐离子的存在而超过0.6mg。
“复发缓解型多发性硬化(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis)”或“RRMS”以明确确定的急性发作以及完全恢复或恢复后出现后遗症和残留缺陷为特征，其中在疾病复发之间的阶段以没有发生疾病进展为特征。(鲁柏林(Lublin),1996)
“确定的复发”定义为出现一种或一种以上新的神经功能异常或者一种或一种以上先前观察到的神经功能异常再次出现，其中临床状态的改变持续至少48小时且紧接于距前一次复发发作至少三十(30)天的神经功能状态改善之后。这一标准不同于只需要24小时症状持续时间的临床上的复发定义。(EMEA指导原则,2006)由于“在研究中”复发的定义必须得到下文所论述的客观神经功能评价的支持，故神经功能缺陷持续的时间须长到足以消除假性复发(pseudo-relapses)。
某一事件只有当个体的症状伴随观察到符合以下至少一项的客观神经改变时才被认为是复发：EDSS评分相比于先前的评价增加至少0.5；7项FS功能中两种或两种以上的评分相比于先前的评价增加一级；或一项FS评分相比于先前的评价增加两级。
此外，个体还不得经历任何急性代谢改变，例如发烧或其它医学异常。肠/膀胱功能或认知功能的改变不得作为EDSS或FS评分改变的唯一原因。
“复发率”是每单位时间确定的复发的次数。“年复发率(Annualized relapserate)”是每一患者的确定复发次数的平均值乘以365且除以患者服用研究药物的天数。
“扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale)”或“EDSS”是用于将患有多发性硬化的人的状况分类和标准化的常用评级系统。评分范围为0.0(表示神经检查正常)到10.0(表示因MS而死亡)。评分是基于神经测试和对功能系统(functional system，FS)(即，中枢神经系统中控制身体功能的区域)的检查。功能系统为：锥体(行走能力)、小脑(协调)、脑干(语言和吞咽)、感觉(触觉和疼痛)、肠和膀胱功能、视觉、精神和其它(包括因MS引起的任何其它神经发现)。(库兹克JF(Kurtzke JF),1983)
通过EDSS评分所测量的EDSS的“确定的进展”或“确定的疾病进展”定义为相对于基线EDSS的1分增加(如果基线EDSS介于0与5.0之间)或0.5分增加(如果基线EDSS为5.5)。为了能被视为确定的进展，所述改变(1分或0.5分)须持续至少三个月。此外，在复发期间不能确定进展。
“不良事件”或“AE”是指在投予医疗产品的个体的临床试验中发生的任何不幸医学事件且其与治疗无因果关系。因此，不良事件可为任何不利且未预期的征象，包括与使用研究医疗产品在时间上(temporally)相关的异常实验室发现、症状或疾病，不管是否被视为与研究医疗产品相关。
“步行指数”或“AI(Ambulation Index)”是豪瑟(Hauser)等人所开发的通过评价步行25英尺所需的时间和协助程度来评估活动能力的评级量表。评分范围为0(无症状且完全能活动)到10(卧床不起)。患者被要求尽可能快且安全地步行标记的25英尺路程。检查人员记录下所需要的时间和协助类型(例如手杖、扶车、拐杖)。(豪瑟(Hauser),1983)
“EQ-5D”是用作适用于多种健康状况和治疗的健康结果的指标的标准化调查问卷工具。其提供有关健康状态的简单描绘性特征描述和单一指数值，可用于保健的临床和经济评价以及人口健康调查中。EQ-5D是由“EuroQoL”研究小组所开发，这一研究小组包含来自英国、芬兰、荷兰、挪威和瑞典的7个中心的国际性多语种、多学科研究人员组成的网络。EQ-5D调查问卷是在公共领域中进行且可从EuroQoL获得。
“Gd增强型病变(Gd-enhancing lesion)”是指在使用钆造影剂进行的造影研究中出现的由血脑屏障破坏引起的病变。钆增强将提供有关病变时间的信息，因为Gd增强型病变通常是在病变形成的6周以内的时间发生。
“磁化传递成像(Magnetization Transfer Imaging)”或“MTI”是基于自由水质子(bulk water protons与大分子质子(macromolecular protons)之间的磁化相互作用(通过偶极和/或化学交换)。通过将偏共振射频脉冲(off resonance radio frequencypulse)施加于大分子质子，这些质子的饱和度即被传递到自由水质子。结果是信号取决于组织大分子与自由水之间MT的幅值而降低(质子的净磁化减少)。“MT”或“磁化传递(Magnetization Transfer)”是指纵向磁化由运动受限的水的氢核传递到具有许多自由度移动的水的氢核。借助MTI，可以观察大分子(例如膜中或脑组织中)的存在或不存在。(梅塔(Mehta),1996；高斯曼(Grossman),1994)
“磁化共振波谱(Magnetization Resonance Spectroscopy)”或“MRS”是与磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)相关联的专门技术。MRS可用于测量身体组织中不同代谢物的水平。MR信号产生对应于“受激发”的同位素的不同分子排列的共振波谱。这一特征可用于诊断某些代谢障碍，尤其是影响脑部(罗森(Rosen),2007)的代谢障碍；以及提供关于肿瘤代谢的信息。(高德(Golder),2007)
“修改的疲劳影响量表(Modified Fatigue Impact Scale)”或“MFIS”是开发用于评价疲劳对患有MS的人生活的影响的验证的特定个体报告的结果指标。这一工具将从生理、认知和心理功能方面评估疲劳的影响。全长MFIS由21项组成，而简略型式具有5项。(菲斯克(Fisk)等人,1994)
“MS功能复合评分(MS Functional Composite)”或“MSFC”是针对MS的临床结果指标。MSFC包含MS的三个关键临床方面(clinical dimension)的定量功能指标。腿功能/步行；臂/手功能；和认知功能。关于组分指标的评分转变成标准评分(z评分)，对其求取平均值，形成单一MSFC评分。(菲舍尔(Fischer),1999)
“SF-36”是具有36个问题的多目的、简短形式的健康调查表，其得到有关功能健康和幸福感评分的8项量表特征描述以及基于心理统计学的生理和精神健康概括性指标和基于偏好的健康效用指数(a preference-based health utility index)。与针对特定年龄、疾病或治疗组的量表相对，其为一种通用指标。此调查表是由位于罗德岛州普罗维登斯(Providence,RI)的质量度量公司(QualityMetric,Inc.)开发且可从该公司获得。
“T1加权的MRI影像”是指突出可用于观察病变的T1造影的MR影像。T1加权的MRI影像中的异常区域为“低强度(hypointense)”且表现为暗点。这些点一般是以前的病变。
“T2加权的MRI影像”是指突出可用于观察病变的T2造影的MR影像。T2病变表示新的发炎性活动。
“医药学上可接受的载剂”是指适用于人类和/或动物，且无不当不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)并与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。其可为用于将本发明化合物传递到个体的医药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂。
应了解，在提供参数范围的情况下，本发明也提供在此范围内的所有整数和其十分位数。举例来说，“5％到10％”包括5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％等，直至10.0％。
通过参照以下实验详述将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员将易于了解，详述的具体实验只是用于说明本发明，本发明在上文权利要求书中有更完整描述。
实验详述
实例1：临床试验(第III期)—评估口服拉喹莫德在预防MS进展方面的作用
进行多国、多中心(约175个中心)、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的临床试验(“ALLEGRO”)以评价向患有复发缓解型多发性硬化(RRMS)的个体每日经口投予0.6mg拉喹莫德的安全性、耐受性和功效。
研究标题
多国、多中心、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照研究，用以评价向患有复发缓解型多发性硬化(RRMS)的个体每日经口投予0.6mg拉喹莫德的安全性、耐受性和功效。
研究持续时间
筛选期：1个月。
双盲治疗期：24个月，每日一次经口投予0.6mg日剂量的拉喹莫德或相匹配的安慰剂。
在对群体进展进行不知情的变化和效力再评估(计划在第一位个体完成20个月的治疗前进行)后，双盲研究持续时间可延长到30个月。此举计划能增强用于检测拉喹莫德对残疾积累的影响的统计效力。推荐延长研究持续时间是基于预先确定的规则。
研究群体
复发缓解型多发性硬化(Relapsing Remitting Multiple Sclerosis)(RRMS)。
研究设计
将符合条件的个体平等地随机分到以下治疗组的一个中：
1.拉喹莫德胶囊0.6mg。以拉喹莫德胶囊形式投予0.6mg拉喹莫德，每一胶囊含有0.6mg拉喹莫德酸以及葡甲胺(meglumine)。
2.相匹配的安慰剂胶囊。
在以下12个预定的双盲阶段随访月份，在研究场所评价个体：-1(筛选)、0(基线)、1、2、3、6、9、12、15、18、21和24(终止/提前中止)。在延长研究6个月的情况下，在第27个月和第30个月(终止/提前中止延长研究)时，在研究场所评价个体，在此情况下第24个月是正常的预定随访期。
为成功完成研究的个体提供进入为期1年的开放标记延长研究(open labelextension)的机会。
在指定时间点进行以下评估：
1.在每次研究随访时测量生命体征。
2.在以下月份进行体检：-1(筛选)、0(基线)、1、3、6、12、18和24(终止/提前中止核心研究)。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时再进行检查。
3.进行以下安全性临床实验室测试：
a.带有差异的全血细胞计数(Complete blood count，CBC)—所有预定随访期。在第0月(基线)和第24/30个月(终止/提前中止)将网织红细胞计数与CBC相加。
b.血清化学(包括电解质、肝酶、直接和总胆红素和胰腺淀粉酶以及CPK)和尿分析—所有预定随访期。
c.在基线(第0月)以及此后每一预定研究随访期(在研究场所)，对有怀孕可能的妇女进行快速尿液β-hCG测试。
d.在所有预定随访期，对有怀孕可能的妇女进行β-hCG测试。
e.从第3个月的随访后开始，每28(±2)天对有怀孕可能的妇女进行快速尿液β-hCG测试。在预定进行测试后72小时以内，电话联系个体并询问有关测试的具体问题。在怀疑怀孕(阳性尿液β-hCG测试结果)的情况下，召集者应确保已经中止研究药物，并通知个体尽可能快的带上所有研究药物到达研究场所。
4.炎症标记物(血清常规C反应性蛋白质和纤维蛋白原)—筛选、基线和此后所有预定随访期。
5.在前3个月期间，研究场所人员每两周进行定期电话联系。将预先确定的有关表明血管栓塞的征象/症状的问题清单提供给个体。
6.在以下月份进行ECG检查：-1(筛选；如果QTC小于450msec，那么间隔至多3.0分钟再次进行记录)、(基线；记录三次，间隔15分钟)、1、2、3、6、12、18和24(终止/提前中止)。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时进行ECG检查。
7.在-1月(筛选)(如果在筛选随访(screening visit)之前7个月以内未进行的话)进行胸部X射线检查。
8.在整个研究期间监测不良事件(AE)。
9.在整个研究期间监测伴随的药物治疗。
10.在-1月(筛选)、0(基线)以及研究期和延长研究期间每3个月，进行神经学评价，包括扩展残疾状态量表(EDSS)、25英尺步行测试/步行指数(AI)、功能系统(FS)。
11.在以下月份评估MS功能复合评分(MSFC)：-1(筛选)(仅出于训练的目的进行三个月实践)、0(基线)、6、12、18和24(终止/提前中止)。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时进行最后一次MSFC。
12.在0、6、12、18和24个月(终止/提前中止)时通过修改的疲劳影响量表(Modified Fatigue Impact Scale)(MFIS)评估个体报告的疲劳。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时再进行MFIS。
13.在第0月(基线)和第24个月(终止/提前中止研究)通过EuroQoL(EQ5D)调查问卷评估一般健康状况。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时而非在第24个月进行最后一次EuroQoL(EQ5D)。
14.在第0月(基线)和之后每6个月通过简短形式的一般健康状况调查表(SF-36)个体报告的调查问卷评估一般健康状况，直到终止/提前中止研究。
15.在每次评估时，在0(基线)、6、12、18和24个月(终止/提前中止)，使用100％、2.5％和1.25％对比度水平图[斯隆字母表(Sloan letter)或特姆博林-E字视力表(Tumbling-E)]对个体进行5次双眼低对比度视力灵敏度评估。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)再进行双眼低对比度视力灵敏度评估。
16.在0、1、12和24个月时收集所有个体的血清样品，以研究拉喹莫德的潜在作用机制以及炎症的其它生物标记物和MS疾病的潜在生物标记物。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)而非在第24个月进行最后一次血清样品检查。
17.在第0月(基线)、第12个月和第24个月(终止/提前中止)对个体进行3次MRI扫描。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)时再进行MRI。
18.群体药代动力学研究(Population PK study)(PPK)：在1、12和24个月时，收集所有个体的血液样品用于PPK评价。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)而非在第24个月进行最后一次PPK评价。
19.通过研究确定/监测复发。由于“在研究中”复发的定义必须得到客观神经功能评价的支持，故神经功能缺陷持续的时间须长到足以消除假性复发。因此，在实验1中，复发是出现一种或一种以上新的神经功能异常或者一种或一种以上先前观察到的神经功能异常再次出现，其中临床状态的改变持续至少48小时且紧接于距前一次复发发作至少30天的神经功能状态改善。
20.允许用于复发的治疗是每天1gr静脉内甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)，最多连续5天。
再次同意(Re-consent)的标准
在确诊MS复发(如在方案中定义)或EDSS增加≥2.0分持续≥3个月后，采取以下举动：
1.以知情同意书形式书面提醒个体当前可用的MS药物和终止研究的机会。
2.如果个体选择继续按相同分配治疗(treatment assignment)参与研究，那么要求个体再次签署知情同意书。
对于以下管理，适当设置安全性停止规则：1)肝酶升高；2)发炎事件；3)血栓形成事件；和4)胰腺炎。
辅助研究：
1.频繁进行MRI(Frequent MRI)(仅在所选国家和场所)：在0、3、6、12和24个月时以及在研究延长的情况下于30个月时获得由扫描取得的T1-Gd增强型病变的累计次数。对于辅助研究，在第3个月和第6个月再进行MRI。
2.磁化传递(Magnetization Transfer)(MT)(仅在所选国家和场所)：基线到第12个月和第24/30个月磁化传递MRI的改变。在第0月(基线)、第12个月和第24个月(终止/提前中止)评估MT。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)而非在第24个月进行最后一次MT。
3.磁化共振波谱(Magnetization Resonance Spectroscopy)(MRS)(仅在所选国家和场所)：基线到第24/30个月磁共振波谱的改变(病变中的NAAS:Cr比率，白质表现正常)。在第0月(基线)和第24个月(终止/提前中止)评估MRS。在延长研究6个月的情况下，在第30个月(终止/提前中止延长研究)而非第24个月进行最后一次MRS。
4.药物遗传学(Pharmacogenetic)(PGx)评估：在筛选时收集所有个体的血液样品以评估PGx参数。
5.除在主要研究(频繁进行MRI组)中进行的测量外，进行脑萎缩测量，定义为一次扫描到下一次扫描脑体积改变百分比。
6.收集全血和血清样品(仅所选国家和场所)以评价对用拉喹莫德治疗的免疫反应并进一步研究潜在作用机制。在以下月份收集全血样品：0、1、3、6、12和24。在以下月份收集血清样品：0、1、6、12和24(即使研究延长到30个月)。
7.PGx与对拉喹莫德的反应之间的关系(针对临床，MRI和安全性参数)。
个体的数量
约1000位个体。
纳入/排除标准
纳入标准
1.个体须通过修订的麦克唐纳德标准(鲍曼(Polman),2005)所定义确诊处于复发缓解型疾病过程且备有文件证明。
2.个体须能步行，且具有换算的库兹克(Kurtzke)EDSS评分为0到5.5。
3.在筛选(第-1月)前30天，个体须处于稳定的神经状况且未用皮质类固醇治疗[静脉内(iv)、肌肉内(im)和/或口服(per os,po)]。
4.个体须曾经历以下一项：
a.在筛选前12个月内至少一次文件证明的复发。
b.在筛选前24个月内至少两次文件证明的复发。
c.在筛选前12个月与24个月之间一次文件证明的复发，以及在筛选前12个月内进行的MRI中存在至少一个文件证明的T1-Gd增强型病变。
5.个体的年龄须在18岁与55岁之间(包括18岁和55岁)。
6.筛选前个体的疾病持续时间须为至少6个月(从第一次症状发作起)。
7.有怀孕可能的妇女须实行可接受的避孕方法。在本研究中可接受的避孕方法包括：手术节育、子宫内节育器(intrauterine device)、口服避孕药、避孕贴片、长效可注射避孕药、配偶的输精管切除术或双屏障避孕法(避孕套或带有杀精子剂的膜片)。
8.在进入研究前，个体须能够签署书面知情同意书并注明时间。
9.个体须在研究持续期间自愿且能够遵守方案要求。
排除标准
1.患有进行性MS的个体。
2.在第-1月(筛选)与第0月(基线)之间复发发作、不稳定神经状况或用皮质类固醇进行任何治疗[(iv)、肌肉内(im)和/或口服(po)]或ACTH。
3.在筛选前6个月内使用实验或研究药物，和/或参与药物临床研究。
4.在筛选随访前6个月内使用免疫抑制剂，包括米托蒽醌或细胞毒性剂。
5.曾使用以下任一项：那他珠单抗(natalizumab)克拉屈滨(caldribine)、拉喹莫德。
6.在筛选随访前2个月内曾用乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)干扰素-β(1a或1b)或IVIG进行治疗。
7.在筛选随访前2个月内全身皮质类固醇治疗持续≥30连续天数。
8.先前全身照射或全身淋巴照射。
9.先前干细胞治疗、自体骨髓移植或异源骨髓移植。
10.已知的结核病史。
11.基线随访(baseline visit)前2周急性感染。
12.基线前2周严重外伤或手术。
13.在基线随访前2周内(对于氟西汀(fluoxetine)1个月)使用CYP3A4抑制剂。
14.筛选随访前2年内使用胺碘酮(amiodarone)。
15.怀孕或哺乳期。
16.筛选时血清ALT或AST升高≥3×ULN。
17.筛选时血清直接胆红素≥2×ULN。
18.由以下获得QTc间隔为450msec(根据机器输出值)：
a.在筛选随访时两次ECG记录；或
b.由3次基线ECG记录计算的平均值。
19.如由病历、体检、ECG、实验室测试或胸部X射线检查所确定个体患有不应参与安全和完整研究的在临床上显著或不稳定的医学病状或手术病状。所述病状可包括：
a.不能通过研究方案容许的标准治疗良好控制的心血管或肺部病症。
b.可能影响研究药物吸收的胃肠病症。
c.肾病或代谢疾病。
d.任何形式的慢性肝病。
e.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性状态。
f.长QT综合症家族史。
g.药物和/或酒精滥用史。
h.严重精神障碍。
20.已知Gd敏感史。
21.不能成功进行MRI扫描。
22.已知不能投予拉喹莫德的药物过敏，例如对甘露糖醇、葡甲胺或硬脂基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)过敏。
途径和剂型
0.6mg组：每日一次经口投予一粒含有0.6mg拉喹莫德的胶囊。0.6mg拉喹莫德胶囊中每一胶囊含有0.6mg拉喹莫德以及葡甲胺。
0.6mg拉喹莫德胶囊是根据2007年12月21日公开的PCT国际申请公开案第WO/2007/14624号中揭示的方法制造(参见第10页第5行到第11页第3行)。
与拉喹莫德相匹配的安慰剂组：每日一次投予一粒胶囊。
结果指标
主要结果指标
在双盲研究期间确定的复发次数。
次要结果指标
1.在研究期间到确定的EDSS进展时测得的身体残疾积累(确定的EDSS进展定义为相对于基线的1分增加(如果基线EDSS在0与5.0之间)；或0.5分增加(如果基线EDSS为5.5)，在3个月后确定。在复发期间不能确定进展)。
2.残疾，在治疗期结束时(第24/30个月)通过MSFC评分评估。
3.在第12个月和第24个月(以及在延长研究6个月的情况下第30个月)取得的扫描上新T2病变的累计数。
4.在第12个月和第24个月(以及在延长研究6个月的情况下第30个月)取得的T1加权的影像(T1-weighted images)上增强型病变的累计数。
安全性和耐受性结果指标
1.不良事件。
2.生命体征。
3.ECG发现。
4.临床实验室参数。
5.提早中止研究的个体的比例(％)、中止原因和退出时间。
6.因AE提早中止研究的个体的比例(％)和退出时间。
其它考察终点
以考察方式进行以下评估：
1.评估在第12个月和第24个月(以及在延长研究6个月的情况下第30个月)的增强型T1扫描上新低强度病变(hypointense lesions)的累计数。
2.通过修改的疲劳影响量表(MFIS)评估的个体报告的疲劳。
3.通过EuroQoL(EQ5D)调查问卷评估的一般健康状况。
4.通过简短形式的一般健康调查(SF-36)个体报告的调查问卷评估的一般健康状况。
5.在研究期间第一次确定的复发的时间。
6.在研究期间需要住院治疗和/或IV类固醇的确定的复发的比率。
7.无复发个体的比例。
8.通过基线到12个月、12个月到24/30个月和基线到24/30个月的改变所定义的T2病变体积的改变。
9.通过基线到12个月、12个月到24/30个月和基线到24/30个月的改变所定义的T1低强度病变体积的改变。
10.通过基线到12个月、12个月到24/30个月和基线到24/30个月的脑体积改变百分比所定义的脑萎缩。
11.收集所有个体的血清样品，以研究拉喹莫德的潜在作用机制以及炎症的其它生物标记物和MS疾病的潜在生物标记物。在以下月份收集这些样品：0(基线)、1、12和24(即使研究延长到30个月)。
12.群体药代动力学(PK)—评价群体模型与不同协变量的适合性(协变量例如：性别、年龄、伴随药物治疗、体重、AE特征、习惯)。
13.通过在2米距离处正确读取100％、2.5％和1.25％对比度水平斯隆字母表/特姆博林-E字视力表(Sloan letter/Tumbling-E charts)上字母的次数评估的基线到24/30个月(终止/提前中止)双眼视力灵敏度的改变。
研究期间确定复发的总数的分析是基于基线调整的准概度(Quasi-Likelihood)(过度分散)卜瓦松回归(Poisson Regression)进行。
身体残疾积累分析是基于Cox比例风险模型(Cox's Proportional Hazardmodel)进行。
MSFC分析是基于基线调整的协方差分析(Analysis of Covariance)进行。
次要MRI终点分析是基于基线调整的负二项回归(Negative BinomialRegression)进行。
结果
本研究评估RRMS个体每日一剂0.6mg拉喹莫德的功效、耐受性和安全性与服用安慰剂的比较。
在双盲研究期间，每日经口投予0.6mg拉喹莫德将减少复发缓解型多发性硬化患者的确定复发的次数，且因此降低复发率。
如通过到确定的EDSS进展的时间所测量，每日经口投予0.6mg拉喹莫德也减少复发缓解型多发性硬化患者身体残疾的积累。
如通过T1加权的影像上增强型病变的累计数、T1扫描上新低强度病变的累计数和新T2病变的累计数所测量，每日经口投予0.6mg拉喹莫德也减少复发缓解型多发性硬化患者的MRI监测的疾病活动性。
实例2：临床试验(第III期)— 和拉喹莫德的效益-风险评估
对患有RRMS的个体进行多国、多中心、随机化、平行组临床试验(“BRAVO”)。BRAVO的进行是为了评估拉喹莫德在双盲设计中与安慰剂以及在评级者不知情设计中与干扰素β-1a参照组的功效、安全性和耐受性的比较。
有关MS临床试验的2006EMEA指导原则规定，需要比较新的治疗与已经获得批准的治疗的活性对照平行组试验，以至少在意图预防复发的治疗中得到新型治疗的比较性效益/风险比。利用安慰剂、测试产品和活性对照进行的三组研究是优选的设计。
(干扰素β-1a)是使用引入了人类干扰素β基因的遗传工程改造的中国仓鼠卵巢细胞，通过重组DNA技术产生的具有166个氨基酸的糖蛋白。的氨基酸序列与天然人类干扰素β相同。
是适用于治疗复发性MS患者的上市销售药物，其可减慢身体残疾的积累并降低临床恶化的频率。显现出功效的多发性硬化患者包括曾经历第一次临床发作且MRI特征与MS相符的患者。
的推荐剂量是每周一次肌肉内注射30mcg。
研究标题
对患有复发缓解型多发性硬化(RRMS)的个体进行的多国、多中心、随机化、平行组研究，用以评估拉喹莫德在双盲设计中与安慰剂以及在评级者不知情设计中与干扰素β-1a参照组的功效、安全性和耐受性的比较。
研究持续时间
筛选期：1个月。
治疗期：每日一次经口投予拉喹莫德0.6mg、相匹配的口服安慰剂或每周一次肌肉内投予干扰素β-1a30mcg，持续24个月。
研究群体
患有RRMS的个体。
研究设计
将符合条件的个体按1:1:1比率(口服拉喹莫德:口服安慰剂:随机化且分配到以下三个治疗组中的一个中：
1.每日一次口服拉喹莫德0.6mg(400位个体)。以拉喹莫德胶囊形式投予0.6mg拉喹莫德，每一胶囊含有0.6mg拉喹莫德酸以及葡甲胺。
2.每日一次口服相匹配的安慰剂(对于拉喹莫德)(400位个体)。
3.每周一次肌肉内注射干扰素β-1a30mcg(400位个体)。
以双盲方式管理口服治疗的个体。分配到用注射治疗的个体和其负责治疗的神经病学家/医师对分配治疗知情，但负责检查的神经病学家/医师在不知情情况下进行神经学评估(覆盖潜在的IM注射部位)。
在治疗期间，在以下总计12个预定的随访月份在研究场所评价个体：-1(筛选)、0(基线)、1、2、3、6、9、12、15、18、21和24(终止/提前中止)。
为成功完成研究的个体提供进入为期1年的开放标记延长研究的机会，在此项研究中将每天投予0.6mg拉喹莫德。
研究期间，在指定时间点进行以下评估(不管治疗分配如何)：
1.在每次研究随访时测量生命体征。
2.在以下月份进行体检：-1(筛选)、0(基线)、1、3、6、12、18和24(终止/提前中止)。
3.进行以下安全性临床实验室测试：
a.带有差异的全血细胞计数(CBC)—所有预定随访期。在第0月(基线)和第24个月(终止/提前中止)以及在血红蛋白明显减少的情况下将网织红细胞计数与CBC相加。
b.血清化学(包括电解质、肝酶、直接和总胆红素、CPK和胰腺淀粉酶)和尿分析—所有预定随访期。
c.在0(基线)、6、12、18和24个月(终止/提前中止)时测量血清TSH、T3和游离T4。
d.在基线(第0月；所有个体)以及此后每一预定研究随访期(在研究场所；仅分配到口服治疗的个体)，对有怀孕可能的妇女进行快速尿液β-hCG测试。
e.在每一研究随访期，对有怀孕可能的妇女进行β-hCG测试。
f.从第3个月的随访后开始，每28(±2)天对有怀孕可能的妇女进行快速尿液β-hCG测试(仅分配到口服治疗的个体)。在预定进行测试后72小时内，电话联系个体并询问有关测试的具体问题。在怀疑怀孕(阳性尿液β-hCG测试结果)的情况下，召集者应确保已经中止研究药物，并通知个体尽可能快的带上所有研究药物到达研究场所。
4.在所有预定随访期测量炎症标记物(血清常规C反应性蛋白质和纤维蛋白原)。
5.收集血清样品以评价免疫参数和对用拉喹莫德或治疗的反应，并且进一步研究拉喹莫德的潜在作用机制或检测感染源。在0、12和24个月时收集这些样品。
6.在前3个月研究期间，研究场所人员每两周进行定期电话联系。将预先确定的有关表明血管栓塞的征象/症状的问题清单提供给个体。在怀疑发生血栓事件的情况下，要求个体立即到达研究场所以进行进一步评价。
7.在以下月份进行ECG：-1(筛选；如果QTC>450msec，那么间隔至多30分钟再次进行记录)、0(基线；记录三次，间隔15分钟)、1、2、3、6、12、18和24(终止/提前中止)。
8.在-1月(筛选)(如果在筛选随访之前6个月内未进行的话)进行胸部X射线检查。
9.在整个研究中监测不良事件(AEs)。
10.在整个研究期间监测伴随的药物治疗。
11.神经功能评价，包括神经状态[功能系统(FS)、扩展的残疾状态量表(EDSS；换算量表)、步行指数(AI)]，并在-1月(筛选)、0(基线)和之后每3个月进行计时-25英尺步行测试，直到终止/提前中止。(在筛选随访时，出于实践目的进行3次计时-25英尺步行测试，作为MSFC的一部分)。
12.在以下月份评估MS功能复合评分(MS Function Composite)(MSFC)：-1(筛选)(仅出于训练的目的进行三个实践)、0(基线)、6、12、18和24(终止/提前中止)。
13.在0(基线)和24个月(终止/提前中止研究)时利用EuroQoL(EQ5D)调查问卷评估一般健康状况。
14.在0(基线)和之后每6个月通过简短形式的一般健康状况调查表(SF-36)个体报导的调查问卷评估一般健康状况和生活品质参数，直到终止/提前中止(包括终止/提前中止的月份)。
15.在0、6、12、18和24个月(终止/提前中止)时利用修改的疲劳影响量表(MFIS)评估个体报告的疲劳。
16.在0(基线随访前13到7天)、12和24个月(终止/提前中止)时对所有个体进行3次MRI扫描。
17.在每次评估时，在0(基线)、6、12、18和24个月(终止/提前中止)，使用1.25％、2.5％和100％对比度水平图[斯隆字母表或特姆博林-E字视力表(Sloan letter orTumbling-E)]对所有个体进行5次双眼低对比度视力灵敏度评估。
18.在筛选随访时进行针对莱顿第五因子(Factor V Leiden)突变的血液测试。
19.在筛选随访时进行针对乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的血清学测试。
21.在整个研究期间确定/监测复发。由于“在研究中”复发的定义必须得到客观神经功能评价的支持，故神经功能缺陷持续的时间须长到足以消除假性复发。因此，在实验2中，确定的复发是出现一种或一种以上新的神经功能异常或者一种或一种以上先前观察到的神经功能异常再次出现，其中临床状态的改变持续至少48小时且紧接于距前一次复发发作至少30天的神经功能状态改善。
20.允许用于复发的治疗是每天1gr静脉内甲基泼尼松龙，最多连续5天。
再次同意的标准
在确诊MS复发(如方案中所定义)的情况下或在EDSS增加≥2.0分，持续≥3个月的情况下，采取以下举动：
1.提醒个体当前可用的MS药物/治疗以及终止研究的机会。
2.如果个体选择继续按相同分配治疗参与研究，那么要求个体再次签署知情同意书。
监测
对于以下管理，适当设置安全停止规则：1)肝酶升高；2)发炎事件；3)血栓形成事件；和4)胰腺炎。
辅助研究
药物遗传学(PGt)评估：在EC/IRB批准此辅助研究时，收集在0月(基线)签署知情同意书的所有个体的血液样品以研究PGt参数。
在所有场所中评估PGt与对拉喹莫德或的反应(针对临床，MRI和安全性参数)之间的关系。
在第0月(基线)和之后每3个月，通过工作效率和活动减退评估一般健康状况和症状严重程度对工作的影响—一般健康(WPAI-GH)调查问卷，直到24个月(终止/提前中止)随访(此评估仅对来自美国场所的所有个体进行)。
个体数量
约1200位个体。
在募集期结束之前，进行知情复发率和样品规模盲评估。根据新近估计的群体复发率，可增加样品规模。
纳入/排除标准
纳入标准
1.个体须通过如修订的麦克唐纳德标准(Revised McDonald Criteria)[神经学年鉴(Ann Neurol)2005:58:840-846]所定义的确诊为MS且备有文件证明，处于复发缓解型疾病过程。
2.在筛选随访和基线随访时，个体须能步行且换算EDSS评分为0到5.5。
3.在筛选(第-1月)前30天以及在筛选(第-1月)与基线(第0月)随访之间，个体须处于稳定的神经状况且未用皮质类固醇治疗[静脉内(IV)、肌肉内(IM)和或口服[(peros,PO)]。
4.个体须曾体验以下一项：
a.在筛选前12个月内至少一次文件证明的复发；或
b.在筛选前24个月内至少两次文件证明的复发；或
c.在筛选前12个月与24个月之间一次文件证明的复发，以及在筛选前12个月内进行的MRI中存在至少一个文件证明的T1-Gd增强型病变。
5.个体的年龄须在18岁与55岁之间(包括18岁和55岁)。
6.有怀孕可能的妇女须实行可接受的避孕方法。在本研究中可接受的避孕方法包括：手术节育、子宫内节育器、口服避孕药、避孕贴片、长效可注射避孕药、配偶的输精管切除术或双屏障避孕法(避孕套或带有杀精子剂的膜片)。
7.在进入研究前，个体须能够签署书面知情同意书并注明时间。
8.个体须在研究持续期间自愿且能够遵守方案要求。
排除标准
1.在第-1月(筛选)与第0月(基线)之间复发发作或用皮质类固醇进行任何治疗(静脉内[IV]、肌肉内[IM]和/或口服[PO])或ACTH。
2.患有进行性MS的个体。
3.在筛选前6个月内使用实验或研究药物，和/或参与药物临床研究。
4.在筛选随访前6个月内使用免疫抑制剂(包括米托蒽醌)或细胞毒性剂。
5.先前使用以下任一项：那他珠单抗克拉屈滨(cladribine)、拉喹莫德、干扰素β-1a或干扰素ββ-1b或任何其它用于MS的实验性干扰素β。
6.在筛选随访前2个月内先前曾用乙酸格拉替雷或IVIG治疗。
7.在筛选随访前2个月内长期(超过连续30天)全身性(IV、PO或IM)皮质类固醇治疗。
8.先前全身照射或全身淋巴照射。
9.先前干细胞治疗、自体骨髓移植或异源骨髓移植。
10.已知的结核病史。
11.基线随访前2周内急性感染。
12.基线随访前2周内严重外伤或手术。
13.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性状态。
14.在基线随访前2周内使用CYP3A4抑制剂。
15.筛选随访前2年内使用胺碘酮(amiodarone)。
16.怀孕或哺乳期。
17.筛选时血清ALT或AST升高≥3×ULN。
18.筛选时血清直接胆红素≥2×ULN。
19.由以下获得QTc间隔为450msec(根据机器输出值)：
a.在筛选随访时两次ECG记录；或
b.由3次基线ECG记录计算的平均值。
20.如由病历、体检、ECG、实验室测试或胸部X射线(chest or chest X-ray)检查所确定，个体患有调查者认为不应参与安全和完整研究的在临床上显著或不稳定的医学病状或手术病状。所述病状可包括：
a.不能通过研究方案容许的标准治疗良好控制的心血管或肺部病症。
b.可能影响研究药物吸收的胃肠病症。
c.肾病、代谢疾病或血液科疾病。
d.甲状腺疾病：甲状腺机能亢进的个体不容许参与研究。甲状腺机能减退的个体被容许参与研究，条件是其在临床上甲状腺机能正常且被认为稳定。
e.肝病，例如肝硬化。
f.长QT综合症家族史。
g.药物和/或酒精滥用史。
h.目前严重的精神障碍，包括精神分裂症或重度抑郁，存在或不存在自杀观念。
i.癫痫病史，且在筛选随访前12个月内出现最后一次痉挛。
21.已知钆敏感史。
22.不能成功进行MRI扫描。
23.已知不能投予拉喹莫德的药物过敏，例如对甘露糖醇、葡甲胺或硬脂基富马酸钠过敏。
24.已知对天然或重组干扰素β、人类白蛋白或制剂的任何其它组分的过敏史。
途径和剂型
拉喹莫德组：每日一次经口投予一粒含有0.6mg拉喹莫德的胶囊。0.6mg拉喹莫德胶囊中每一胶囊含有0.6mg拉喹莫德以及葡甲胺。
0.6mg拉喹莫德胶囊是根据2007年12月21日公开的PCT国际申请公开案第WO/2007/14624号中揭示的方法制造(参见第10页第5行到第11页第3行)。
与拉喹莫德相匹配的安慰剂组：每日一次口服一粒胶囊。
组：每周一次肌肉内投予一剂干扰素β-1a30mcg注射液。
结果指标
主要结果指标(Primary Outcome Measure)
在治疗期间确定的复发的次数。
次要结果指标(Secondary Outcome Measures)
根据以下次序，使用阶层式方式(Hierarchical Approach)(即，只在0.6mg拉喹莫德与安慰剂相比较，前一终点的p值小于或等于0.05的情况下分析每一终点)控制第一型(Type-1)的误差：
1.残疾，在治疗期结束时通过MSFC评分所评估。
2.脑萎缩，定义为在治疗期结束时脑体积相对于基线的改变百分比。
3.到确定的EDSS进展时测得的身体残疾积累(确定的EDSS进展定义为在EDSS评分表上相对于基线的1分增加(如果基线在0与5.0之间)；或0.5分增加(如果基线EDSS为5.5)，在3个月后确定。在复发期间不能确定进展)。
安全性和耐受性结果指标
1.不良事件。
2.生命体征。
3.ECG发现。
4.临床实验室参数。
5.提早中止研究的个体的比例(％)、中止原因和退出时间。
6.因AEs提早中止研究的个体的比例(％)和退出时间。
效益/风险评估
Avonex(针对与拉喹莫德组与安慰剂组之间的比较相同的终点,比较RP参照组与安慰剂治疗组。
这些终点包括：
1.在治疗期间确定的复发次数。
2.基于EDSS和MSFC神经功能量表的残疾指标。
3.MRI参数。
4.通过不良事件、生命体征、ECG和临床实验室参数评估的安全性。
5.耐受性。
6.生活品质量表，例如：修改的疲劳影响量表(MFIS)、一般健康状况，如通过EuroQoL(EQ5D)调查问卷和简短形式的一般健康状况调查(SF-36)个体报告的调查问卷所评估。
两个活性组(拉喹莫德与)之间效益/风险比的比较性评估是基于以下方面：
1.功效参数(残疾、MRI参数、其它复发相关性终点)。
2.安全性和耐受性。
3.生活品质。
其它考察终点
以考察方式提供以下评估：
1.在12个月和24个月(终止/提前中止)时取得的T1加权的影像上增强型病变的总数。
2.在12个月时取得的T1加权的影像上增强型病变的数量。
3.在24个月(终止/提前中止)时取得的T1加权的影像上增强型病变的数量。
4.在12个月和24个月(终止/提前中止)时取得的增强型T1扫描上新低强度病变(“黑洞”)的总数。
5.在12个月时取得的增强型T1扫描上新低强度病变(“黑洞”)的总数。
6.在24个月(终止/提前中止)时取得的增强型T1扫描上新低强度病变(“黑洞”)的总数。
7.在12个月和24个月(终止/提前中止)时取得的扫描上新/新近扩大的T2病变的总数。
8.在12个月时取得的扫描上新/新近扩大的T2病变的数量。
9.在24个月(终止/提前中止)时取得的扫描上新/新近扩大的T2病变的总数。
10.0(基线)与24个月(终止/提前中止)之间T2病变体积的变化。
11.在治疗期终止/提前中止时T-2病变的体积。
12.基线到24个月(终止/提前中止)时增强型T1扫描上低强度病变体积的改变。
13.由以下月份的脑体积改变百分比定义的脑萎缩：1)基线到12个月；和b)12个月到24个月(终止/提前中止)。
14.通过在2米距离处正确读取1.25％、2.5％和100％对比度水平斯隆字母表/特姆博林-E字视力表(Sloan letter/Tumbling-E charts)上字母的次数评估的基线到24个月(终止/提前中止)双眼视力灵敏度的改变。
15.通过修改的疲劳影响量表(MFIS)评估的个体报告的疲劳。
16.在治疗期间第一次确定的复发的时间。
17.无复发个体的比例。
18.在治疗期间需要住院治疗和/或IV类固醇的确定的复发的比率。
19.通过EuroQoL(EQ5D)调查问卷所评估的一般健康状况。
20.通过简短形式的一般健康调查(SF-36)个体报告的调查问卷所评估的一般健康状况和健康相关的生活品质。
结果
本研究评估了拉喹莫德在双盲设计中与安慰剂以及在评级者不知情设计中与干扰素β-1a参照组的功效、安全性和耐受性的比较，并进行了口服拉喹莫德与可注射干扰素β-1a之间的比较性效益/风险评估。
每日经口投予0.6mg拉喹莫德可降低复发缓解型多发性硬化患者的确定复发的次数，而确定复发的次数与复发率直接相关。
如通过在治疗期结束时以及到确定的EDSS进展的时间时的MSFC评分所测量，每日经口投予0.6mg拉喹莫德也减少复发缓解型多发性硬化患者的身体残疾的积累。
如通过基线到治疗期结束时脑体积改变百分比所测量，每日经口投予0.6mg拉喹莫德也减少复发缓解型多发性硬化患者的脑萎缩。
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Claims (23)

1.一种降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德(laquinimod)的日剂量向所述患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而降低所述复发率。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述复发率降低至少30％。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述复发率降低至少70％。
4.根据权利要求1到3中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是以拉喹莫德钠形式投予。
5.根据权利要求1到4中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作为复发缓解型多发性硬化的单药疗法投予。
6.根据权利要求1到4中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作为辅助疗法与另一复发缓解型多发性硬化治疗一起投予。
7.根据权利要求6所述的方法，其中投予的所述另一复发缓解型多发性硬化治疗是投予干扰素β1-a、干扰素β1-b、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、米托蒽醌(mitoxantrone)或那他珠单抗(natalizumab)。
8.根据权利要求1到7中任意一项权利要求所述的方法，其中所述投药持续超过24周的时间。
9.一种减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累的方法，所述方法包含按0.6mg拉喹莫德的日剂量向所述患者经口投予拉喹莫德或其医药学上可接受的盐，从而减少所述身体残疾积累。
10.根据权利要求9所述的方法，其中通过测量库兹克扩展残疾状态量表(KurtzkeExpanded Disability Status Scale；EDSS)评分，评估所述身体残疾积累的时间，确定疾病的进展。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在投予拉喹莫德之前，所述患者的EDSS评分为0到5.5。
12.根据权利要求10所述的方法，其中在投予拉喹莫德之前，所述患者的EDSS评分为5.5或5.5以上。
13.根据权利要求11所述的方法，其中确定的疾病进展是所述EDSS评分增加1分。
14.根据权利要求12所述的方法，其中确定的疾病进展是所述EDSS评分增加0.5分。
15.根据权利要求9到14中任意一项权利要求所述的方法，其中到确定的疾病进展的时间增加20％到60％。
16.根据权利要求15所述的方法，其中到确定的疾病进展的时间增加50％。
17.根据权利要求9到16中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是以拉喹莫德钠形式投予。
18.根据权利要求9到17中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作为复发缓解型多发性硬化的单药疗法投予。
19.根据权利要求9到17中任意一项权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作为辅助疗法与另一复发缓解型多发性硬化治疗一起投予。
20.根据权利要求19所述的方法，其中投予的所述另一复发缓解型多发性硬化治疗是干扰素β1-a、干扰素β1-b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠单抗。
21.根据权利要求9到20中任意一项权利要求所述的方法，其中所述投药持续超过24周的时间。
22.一种0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于降低复发缓解型多发性硬化人类患者的复发率。
23.一种0.6mg拉喹莫德的医药口服单位剂型，其用于减少复发缓解型多发性硬化人类患者的身体残疾积累。
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