CN107281158A - 用泰乐菌素反萃取液制备含泰乐菌素的囊心物及其微囊 - Google Patents

Abstract

本发明提出用纯化的泰乐菌素反萃取液(含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的水溶液)直接与玉米芯粉组合，制备含玉米芯粉和泰乐菌素(酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)的囊心物及其微囊。用本发明提出的制备方法来制备含泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物及其微囊，收率更高、能耗更低，由于不使用有机溶剂，降低了易燃易爆之风险、降低了粉尘污染、减少了中间制造成本和不必要的污染，产品可直接用于兽医临床。

Description

用泰乐菌素反萃取液制备含泰乐菌素的囊心物及其微囊

技术领域

本发明涉及兽用制剂制备技术，具体涉及用纯化后的泰乐菌素反萃取液(含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的水溶液)与玉米芯粉组合，制备含玉米芯粉和泰乐菌素(酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)的囊心物及其微囊。

背景技术

泰乐菌素为畜禽专用抗菌药物，在已上市的泰乐菌素制剂中应用量较大的是含泰乐菌素的预混剂，它是由纯度大于80％的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素与药用辅料配制而成。泰乐菌素是弗氏链霉菌的液体发酵产物，其发酵液的后处理是：发酵液加入絮凝剂(如硫酸铝或氯化铝)，充分混合，经固液分离，得发酵滤液；发酵滤液经调PH后用乙酸丁酯进行液液萃取，然后离心分离，得酯相液；酯相液用含酸水溶液反萃取，即将泰乐菌素与酒石酸或磷酸成盐为酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素而转移到水相中，得含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的反萃取液；反萃取液进一步用Ca(OH)₂调PH和用活性炭脱色，经过滤得纯化的反萃取液，然后将纯化的反萃取液用喷雾干燥塔在170-180℃条件下脱水干燥，获得酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。

用喷雾干燥法将酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素从水中分离出来存在以下问题：

1、能耗大：生产1吨酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素，要耗电3000度左右，同时要消耗蒸汽约3吨，折合人民币总计3000-4500元。

2、产品损耗大：在喷雾干燥过程中有4.5-9.6％的泰乐菌素损失，因此，大大的减少了泰乐菌素的生产收率，一个年产1000吨泰乐菌素的工厂，仅此生产环节，每年就丢失45-96吨的泰乐菌素，价值约1200-2700万元。

3、喷雾干燥存在粉尘污染。

针对生产过程中喷雾干燥环节存在的不足，专利ZL 201210287359.2提出了改进的技术方案，改进的技术方案是：

1、反萃取液(含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的水溶液)经调PH和用活性炭脱色后，经过滤转移到萃取罐中。

2、向萃取罐中加入三氯甲烷或二氯甲烷，加入量为酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素重量的2-4倍(重量/体积)，搅拌10-20分钟，然后采用离心的方法进行分离或静置的方法进行分离，得水相和第一遍萃取液(三氯甲烷相或二氯甲烷相)；水相用2-4倍量的三氯甲烷或二氯甲烷进行第二遍萃取，分离，得水相和第二遍萃取液，水相弃之，第二遍萃取液套用。经二次萃取总收率可达97％以上。如果在萃取过程中加入NaCl或Na₂SO₄(饱和状态)，一次萃取率就可达到99％以上。

3、第一次萃取液用无水硫酸钠脱水后减压或常压蒸馏，除净溶剂即可获得酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。或者将溶剂部分赶出，溶剂的残留量控制在20％以下，然后加入相当于 酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素重量的2-6倍的石油醚或乙酸丁酯(重量/体积比)，在充分搅拌条件下，使酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素沉淀析出，进一步固液分离，即可获得酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。

用以上所述的改进方法从反萃取液中分离提取酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素时，能耗低，产品收率可达96％左右。但存在的主要问题是改进的方法中使用了三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚或乙酸丁酯等有机溶剂。在生产中使用这些有机溶剂，除了存在成本因素外，还存在安全隐患(如生产人员溶剂中毒和增加了火灾和爆炸的风险性)，并且仍然存在4％左右的药物损失等不足。

发明内容

基于已上市的泰乐菌素制剂中应用量较大的是含泰乐菌素的预混剂和泰乐菌素的生产及已有技术存在的缺陷，本发明提出以玉米芯粉为囊心材料，用纯化的含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素的反萃取液直接生产含泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物及其微囊，该囊心物或微囊通过调整含量可直接制备成泰乐菌素预混剂。

玉米芯粉是玉米棒脱粒后的玉米芯经粉碎和筛分而制得。它具有价格低、粒径大小可控(经分筛)、流动性好和硬度/韧性适宜的特点；由于它含有较多的半纤维素，且具有组织不致密、孔隙多的结构特点，因此，它还具有吸水性强、吸水快的特性。它在兽用领域，已作为兽药预混剂的填充剂使用。试验显示，用水或极性溶剂/水处理玉米芯粉，玉米芯粉会显著吸水膨胀(纤维伸展)。我们利用了玉米芯粉颗粒具有多孔、吸水力强且具有硬度和韧性适宜的特性，将含泰乐菌素的溶液与一定粒径的玉米芯粉混合，充分搅拌，借助于玉米芯粉强大而快速(在十几秒内完成)的液体吸收能力，使药物随着溶剂被“吸纳”到玉米芯粉颗粒的孔道(缝隙)中，经干燥制得结合牢固的囊心物。另外，由于玉米芯粉毛细孔道(缝隙)多，因此，颗粒的比表面积大，吸水后的玉米芯粉极易干燥，一般在空气相对湿度30％左右和常温条件下放置4-6小时(厚度在3-5公分)，含水量达50％的玉米芯粉其水份可自然挥发掉90％以上。因此，用本方法制备含泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物可显著降低能耗。如将自然干燥和减压干燥结合应用于囊心物的脱水过程，与已有技术相比，折成生产每吨泰乐菌素计算，可节约成本近2800-3300元。

在应用空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法进行囊心物的包覆时，囊心物的牢固性、耐碰撞/耐磨性、流动性，尤其是抗粘连性等是决定微囊的易制备程度、微囊的质量和收率的关键因素。用玉米芯粉为载体制备的含泰乐菌素的囊心物，具备牢固、耐碰撞、耐磨、流动性好，尤其是具有粒子间不发生粘连的特点，优于用高分子材料粘合成的囊心物。因此，用玉米芯粉制备的囊心物更适合用空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法进行包覆。其中涂布法(可进一步分为溶剂挥发涂布法和熔融-冷凝涂布法)是本发明提出的适用于用玉米芯粉制备的囊心物的包覆方法，用涂布法包覆不需要特殊设备、制备过程简单、制备成本低、产品质量符合微囊的质量标准。本发明提出的制备工艺是现阶段药物微囊制备方法中操作最为简单、最易控制、成品率最高的一种制备方法。

本发明的具体制备方法如下。

1、囊心物制备：在搅拌或不搅拌的条件下，向纯化后的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素反萃取液中加入玉米芯粉，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，充分混匀，干燥，即得含 酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物。在此制备过程中，玉米芯粉与反萃取液的合适比例为0.7-3比1，最适比例为1-2比1，质量/体积比；所用的玉米芯粉粒径范围为53-700μm(相当于筛孔为24-270目之间的玉米芯粉)，最好采用212-600μm(30-70目之间)、150-380μm(40-100目之间)、125-250μm(60-120目之间)、96-150μm(100-160目之间)、75-106μm(140-200目之间)中的一种来制备囊心物；在囊心物中药物含量占囊心物重量的3-30％。在反萃取液中还可加入1-5％的聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶(重量/体积比)，或加入0.1-0.2％的黄原胶或羧甲基纤维素(钠)，或加入羧甲基淀粉钠或海藻酸钠。

2、粘合固定：其目的是用具有黏合作用的黏合剂进一步牢固囊心物，使没有进入玉米芯粉颗粒孔隙中(毛细孔道和缝隙中)而附着在表面的部分药物，与玉米芯粉结合牢固，不至于在后续的包覆过程中脱落，以提高囊心物及其微囊的成品收率和品质。

进一步粘固囊心物的方法包含以下步骤：

a.将黏合剂用溶剂溶解，得黏合剂溶液。所述的黏合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乙烯醇缩丁醛、阿拉伯胶、槐树胶、黄原胶、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻酸钠。

b.将黏合剂溶液与所述的囊心物混合，充分搅拌，干燥，过筛，得牢固的含粘合剂的囊心物，在含粘合剂的囊心物制备过程中，囊心物的用量是黏合剂溶液量的0.7-3倍(重量/体积比)，在含有粘合剂的囊心物组合物中，黏合剂占组合物重量的0.1-12％。溶解黏合剂的溶剂包括水、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的共溶剂。

3、包覆：此步骤是将以上步骤制得的囊心物或含有粘合剂的囊芯物用囊材包覆，制备成微囊。合适的包覆方法包括空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布法。所用的囊材包括固体脂肪酸、硬脂酸甘油酯、植物蜡、氢化蓖麻油、动物蜡、固体石蜡、常温下为固体状态的非离子表面活性剂、丙烯酸树脂、固体聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素衍生物、聚碳酯、聚乙烯醇、聚乳酸、消旋丙交酯-乙交酯、多聚糖、明胶中的一种或一种以上的组合物。

以上所述的喷雾干燥法、空气悬浮法和锅包衣法，是已公知的微囊制备方法，在许多文献和书籍中都有介绍(《药物控释新剂型》，贾伟、高文远主编，北京：化学工业出版社，2005.2，第328页)。用本发明方法制备的囊心物，适用于用这三种方法完成囊心物的包覆来制备药物微囊。

本发明提出的涂布包覆法，包括溶剂挥发涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法：

(1)溶剂挥发涂布包覆法。本法对用玉米芯粉制备的囊心物的涂覆适用，方法简单，操作要点是：先将囊材溶解在易挥发的有机溶剂中制得囊材溶液，然后将囊材溶液与囊心物混合，充分搅拌，使囊材溶液均匀地与囊心物混匀(即涂布过程)，之后干燥，使溶解囊材的溶剂挥发掉，即得微囊。本法同样适合于囊心物的粘合固定。

(2)熔融-冷凝涂布包覆法。它不同于已公开的熔化分散冷凝法，用已公开的熔化分散冷凝法(《微胶囊技术及其应用》，梁治齐编著，中国轻工业出版社，1994.4，第83-92页)制备微囊，需专用的设备，工艺相对复杂。本方法操作简单，不需要复杂的设备。具体制备过程是将熔 点在40-90℃的囊材在略大于其熔点的温度下融化，然后与囊心物混合，充分搅拌混匀(即涂布过程)，之后将温度降至30℃以下，使囊材固化，即得微囊。

从以上制备过程可见，溶剂挥发涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法是制备本发明的含药物微囊的简易方法。利用溶剂挥发涂布包覆法或熔融-冷凝涂布包覆法制备备微囊，不需要特殊设备。但应用涂布的方法包覆囊心物时，对囊心物的牢固性、耐磨性、流动性、尤其是抗粘连性要求很高，用已公开的技术制备的囊心物，很难达到要求，尤其是难以克服囊心颗粒(囊心物)之间的相互粘连问题。本发明提出的用玉米芯粉制备囊心物和微囊，可十分有效的克服囊心颗粒(囊心物)之间的相互粘连问题，这是本发明技术的突出贡献。

用本发明提出的制备方法来制备含泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物及其微囊，收率更高、能耗更低、由于不使用有机溶剂，降低了易燃易爆之风险、降低了粉尘污染、产品可直接用于兽医临床，减少了中间制造成本和不必要的污染。与其它的微囊制备方法比较，利用本方法制备微囊，可降低生产设备投入和制造成本；可提高药物的适口性和稳定性；可降低药用预混剂拌料过程所带来的对药物、饲料、人员、设备和环境的污染与危害。本方法的主要技术特征是：用天然产物玉米芯粉作为囊心材料，来制备含泰乐菌素的囊心物及其微囊。

具体实施方式

实例1.制备含酒石酸泰乐菌素的药物微囊

(1)囊心物制备：将已纯化的含662克酒石酸泰乐菌素的反萃取液3升，与4公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合，充分搅拌，然后室温干燥(或在40-60℃条件下干燥)，得约4800克的囊心物。

(2)包覆：将0.42公斤单硬脂酸甘油酯在70-80℃下熔融，并保持在此温度下，与步骤(1)制得的囊心物混合，充分搅拌，混匀，冷却至室温，得含酒石酸泰乐菌素的药物微囊。

实例2.制备含酒石酸泰乐菌素的囊心物

将已纯化的含662克酒石酸泰乐菌素的反萃取液3升，与3公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合，充分搅拌，然后室温干燥(或在40-60℃条件下干燥)，得约3800克含酒石酸泰乐菌素的囊心物。

实例3.制备含磷酸泰乐菌素的囊心物

将已纯化的含280克磷酸泰乐菌素的反萃取液1升，与1.5公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合，充分搅拌，在40-60℃条件下减压干燥，得约1875克含磷酸泰乐菌素的囊心物。

实例4.制备含磷酸泰乐菌素的药物微囊

(1)囊心物制备：将已纯化并经浓缩的含350克磷酸泰乐菌素的反萃取液1300毫升，与1.8公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合，充分搅拌，然后室温干燥(或在40-60℃条件下干燥)，得约2357克的囊心物。

(2)包覆：将338克单硬脂酸甘油酯在70-80℃下熔融，并保持在此温度下，与步骤(1)制得的囊心物混合，充分搅拌，混匀，冷却至室温，得药物微囊。

实例5.制备含酒石酸泰乐菌素的囊心物

在已纯化的含662克酒石酸泰乐菌素的反萃取液3升中加入聚乙烯吡咯烷酮(K-10)95克，搅拌溶解后与4公斤粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉混合，充分搅拌，然后室温干燥(或在40-60℃条件下干燥)，得含酒石酸泰乐菌素/聚乙烯吡咯烷酮/玉米芯粉的囊心物。

实例6.制备含酒石酸泰乐菌素的微囊

1、囊心物制备：在搅拌条件下，向100升含20公斤酒石酸泰乐菌素的纯化的反萃取液中加入粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉120公斤，充分搅拌，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，干燥，即得含酒石酸泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物。

2、粘合固定：将阿拉伯胶用水溶解，制备5％的阿拉伯胶水溶液60升。将阿拉伯胶水溶液与以上制备的囊心物混合，充分搅拌，干燥，过筛，得牢固的含粘合剂的囊心物。

3、包覆：取10公斤司盘-60在70-80℃融化，与以上经过粘合固定的囊心物混合，充分搅拌，混合均匀，将物料温度降至室温，即得含酒石酸泰乐菌素的微囊。

实例7.制备含10％酒石酸泰乐菌素的预混剂

将0.2公斤羧甲基纤维素钠用少量水浸润，然后用100升含20公斤酒石酸泰乐菌素的纯化的反萃取液将羧甲基纤维素钠溶解，在搅拌条件下加入粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉70公斤，充分搅拌约5-10分钟，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，然后继续加入玉米芯粉100公斤，充分搅拌约5-10分钟，常温干燥12小时后，在搅拌条件下于50-60℃减压干燥25-45分钟，即得含10％酒石酸泰乐菌素的预混剂。

实例8.制备含15％磷酸泰乐菌素的预混剂

将1公斤羟乙基纤维素用少量水浸润，然后用100升含26公斤磷酸泰乐菌素的纯化的反萃取液将羟乙基纤维素溶解，在搅拌条件下加入粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉70公斤，充分搅拌约5-10分钟，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，然后继续加入玉米芯粉100公斤，充分搅拌约5-10分钟，常温干燥12小时后，在搅拌条件下于50-60℃减压干燥25-45分钟，即得含15％磷酸泰乐菌素的预混剂。

实例9.制备含5％磷酸泰乐菌素的预混剂

将0.2公斤黄原胶用少量水浸润，然后用50升含13公斤磷酸泰乐菌素的纯化的反萃取液将黄原胶溶解，在搅拌条件下加入粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉35公斤，充分搅拌约5-10分钟，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，然后继续逐渐加入玉米芯粉200公斤，充分搅拌约5-10分钟，常温干燥12小时后，在搅拌条件下于50-60℃减压干燥25-45分钟，得5％磷酸泰乐菌素预混剂260公斤。

实例10.制备含5％磷酸泰乐菌素的预混剂

将50升含13公斤磷酸泰乐菌素的纯化的反萃取液在搅拌条件下与粒径在40-100目筛孔之间的玉米芯粉35公斤混合，充分搅拌约5-10分钟，使反萃取液更多的浸入到玉米芯颗粒内部，然后再加入玉米芯粉35公斤，充分搅拌约5-10分钟，常温干燥12小时后，在搅拌条件下于50-60℃减压干燥25-45分钟，与170公斤玉米芯粉混匀，得5％磷酸泰乐菌素预混剂约260公斤。

Claims (3)

1.一种含泰乐菌素的囊心物及其微囊的制备方法，其特征在于以玉米芯粉为囊心材料，用含泰乐菌素的反萃取液直接制备囊心物，囊心物的制备包括以下过程：

在搅拌或不搅拌的条件下，向纯化后的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素反萃取液中加入玉米芯粉，充分搅拌，混匀后干燥，即得含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物；在囊心物的制备过程中，玉米芯粉与反萃取液的合适比例为0.7-3比1，质量/体积比；所用的玉米芯粉粒径范围为53-700μm；在囊心物中药物含量占囊心物重量的3-30％；在反萃取液中还可加入1-5％的聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，或加入0.1-0.2％的黄原胶或羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，或加入羧甲基淀粉钠或海藻酸钠，重量/体积比。

2.一种含泰乐菌素的囊心物及其微囊的制备方法，其特征在于以玉米芯粉为囊心材料，用含泰乐菌素的反萃取液直接制备含泰乐菌素的微囊，微囊的制备包括以下步骤：

a.囊心物制备：在搅拌或不搅拌的条件下，向纯化后的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素反萃取液中加入玉米芯粉，充分搅拌，混匀后干燥，即得含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物；在制备过程中，玉米芯粉与反萃取液的合适比例为0.7-3比1，质量/体积比；所用的玉米芯粉粒径范围为53-700μm；在囊心物中药物含量占囊心物重量的3-30％；在反萃取液中还可加入1-5％的聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，或加入0.1-0.2％的黄原胶或羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，或加入羧甲基淀粉钠或海藻酸钠，重量/体积比；

b.粘合固定：将黏合剂用溶剂溶解，得黏合剂溶液；将黏合剂溶液与步骤a制备的囊心物混合，充分搅拌，干燥，过筛，得牢固的含粘合剂的囊心物；在含粘合剂的囊心物制备过程中，囊心物的用量是黏合剂溶液量的0.7-3倍，重量/体积比，在含有粘合剂的囊心物组合物中，黏合剂占组合物重量的0.1-12％；

所述的黏合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乙烯醇缩丁醛、阿拉伯胶、槐树胶、黄原胶、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻酸钠中的一种；溶解黏合剂的溶剂包括水、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的共溶剂；

c.包覆：此步骤是将步骤a制得的囊心物或步骤b制备的含有粘合剂的囊芯物用囊材包覆，制备成微囊，选择的包覆方法包括空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布包覆法；所述的涂布包覆法包括溶剂挥发包覆法和熔融-冷凝包覆法，具体操作过程如下：

溶剂挥发包覆法：将囊材溶解在易挥发的有机溶剂中制得囊材溶液，然后将囊材溶液与囊心物混合，充分搅拌，使囊材溶液均匀地与囊心物混合，即涂布过程，之后干燥，使溶解囊材的溶剂挥发掉，即得微囊；

熔融-冷凝包覆法：将熔点在40-90℃的囊材在略大于其熔点的温度下融化，然后与囊心物混合，充分搅拌混匀，即涂布过程，之后将温度降至30℃以下，使囊材固化，即得微囊。

所述的囊材包括固体脂肪酸、硬脂酸甘油酯、植物蜡、氢化蓖麻油、动物蜡、固体石蜡、常温下为固体状态的非离子表面活性剂、丙烯酸树脂、固体聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素衍生物、聚碳酯、聚乙烯醇、聚乳酸、消旋丙交酯-乙交酯、多聚糖、明胶中的一种或一种以上的组合物。

3.一种含泰乐菌素的囊心物及其微囊的制备方法，其特征在于以玉米芯粉为囊心材料，用含泰乐菌素的反萃取液直接制备含泰乐菌素的微囊，微囊的制备包括囊心物制备和囊心物的包覆过程：

a.囊心物制备：在搅拌或不搅拌的条件下，向纯化后的酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素反萃取液中加入玉米芯粉，充分搅拌，混匀后干燥，即得含酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素/玉米芯粉的囊心物；在制备过程中，玉米芯粉与反萃取液的合适比例为0.7-3比1，质量/体积比；所用的玉米芯粉粒径范围为53-700μm；在囊心物中药物含量占囊心物重量的3-30％；在反萃取液中还可加入1-5％的聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，或加入0.1-0.2％的黄原胶或羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，或加入羧甲基淀粉钠或海藻酸钠，重量/体积比；

b.包覆：所述的包覆是将以上步骤制得的囊心物用囊材包覆，制备成微囊，选择的包覆方法包括空气悬浮法、喷雾干燥法、锅包衣法、涂布包覆法：所述的涂布包覆法包括溶剂挥发包覆法和熔融-冷凝包覆法，具体操作过程如下：

溶剂挥发包覆法：将囊材溶解在易挥发的有机溶剂中制得囊材溶液，然后将囊材溶液与囊心物混合，充分搅拌，使囊材溶液均匀地与囊心物混合，即涂布过程，之后干燥，使溶解囊材的溶剂挥发掉，即得微囊；

熔融-冷凝包覆法：将熔点在40-90℃的囊材在略大于其熔点的温度下融化，然后与囊心物混合，充分搅拌混匀，即涂布过程，之后将温度降至30℃以下，使囊材固化，即得微囊。

所述的囊材包括固体脂肪酸、硬脂酸甘油酯、植物蜡、氢化蓖麻油、动物蜡、固体石蜡、常温下为固体状态的非离子表面活性剂、丙烯酸树脂、固体聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素衍生物、聚碳酯、聚乙烯醇、聚乳酸、消旋丙交酯-乙交酯、多聚糖、明胶中的一种或一种以上的组合物。