CN107184555B - 一种盐酸丙卡特罗颗粒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法。盐酸丙卡特罗颗粒剂由盐酸丙卡特罗和至少由乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯组成的辅料制成。该颗粒剂采用流化喷雾法制备，以氯化钙为母粒，将盐酸丙卡特罗与甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和棕榈酰天冬氨酸二乙酯配制的混悬液喷至氯化钙母粒表面制备而成。该颗粒剂溶化快不卡喉、含量均一度高、流动性高、吸湿性低、脆碎度低、稳定性高，其制备方法工艺简单、对设备要求较低、耗能低便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂。
背景技术
盐酸丙卡特罗，英文名Procaterol Hydrochloride，化学名称5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羧基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式C16H22N2O3·HCl·1/2H20 ，分子量335.83，CAS号62929-91-3，是一种中效β2肾上腺素受体激动剂，对支气管平滑肌的β2 肾上腺素受体有较高的选择性，能够舒张支气管平滑肌，并具有一定的抗过敏作用和促进呼吸道纤毛运动作用，已被批准用于于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢阻肺等疾病的治疗。关于盐酸丙卡特罗单独或联合用于治疗肺炎的临床试验也已显示出良好的效果（仇丽华, 厉娜. 盐酸氨溴索加盐酸丙卡特罗治疗小儿肺炎的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2014, (5): 1061-1062）。目前我国已批准四川大冢制药有限公司等14家企业的盐酸丙卡特罗及其药物制剂产品上市。其药物剂型多数为片剂，另外也存在胶囊剂和口服溶液剂型。盐酸丙卡特罗颗粒剂目前仅有一家产品被批准上市（陈爱瑛,徐世芳,姜丽霞. 高效液相色谱法测定盐酸丙卡特罗滴丸含量及有关物质[J].中国医院药学杂志, 2007，27（05）：703-704.）。
盐酸丙卡特罗属于极微量给药的药物，每日给药1～2次，儿童每次25μg，成人每次50μg。用药剂量过少会导致缺乏药效，用药超量则可能导致心律不齐、心动过速、血压降低、振颤、神经过敏、低钾血症、高血糖等诸多不良反应。必要时需要通过洗胃等方法清除药物，并需要根据不良反应症状紧急处理。出现心律不齐等不良反应时，采用心得安等β阻滞剂会有一定改善效果，但可能使气道阻力上升。因此，盐酸丙卡特罗口服剂型的含量均一性问题是影响患者用药安全的主要因素之一。良好的含量均一性，不仅有利于药效的维持，也有利于降低不必要的毒副作用。
另一方面，哮喘发作往往具有急性发作的特点，且儿童和老年等体制较弱的患者相对较多。儿童用药往往依从性较差，不仅需要在口服制剂经加入甜味剂等解决口味问题，还需要解决儿童用药的卡喉问题，即口服固体制剂进入儿童口内后由于不能迅速吸水膨胀产生崩解和吸收，导致吞咽困难的问题。而老年患者由于唾液分泌减少，同样存在这一问题。
另外，盐酸丙卡特罗在水分和空气的存在下容易氧化，因此喷雾吸入给药不利于其药物稳定性，目前国外正在研发其干粉吸入剂以克服其易于氧化、有效期短的问题。制药公司Parke-Davis/Warner-Lambert早在1984年已经研究了一种防止盐酸丙卡特罗氧化的稳定剂，该稳定剂由一价金属和月桂基硫酸铵的铵盐组成，可在酸性环境下，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力，但该稳定剂迄今尚未投入商业应用，可能是由于其人体安全性问题或稳定效果尚不理想而被放弃（美国专利公开号US4616022 A，申请人Warner-LambertCompany，申请日1984年8月17日）。因此，如何通过改变药物配方或制备工艺，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力和稳定性，是目前盐酸丙卡特罗制剂技术亟待解决的问题之一。
针对上述技术问题，中国专利文献CN105232470A公开了一种盐酸丙卡特罗的颗粒剂及其制备方法。通过喷雾法分散法降低盐酸丙卡特罗颗粒的粒径（喷雾分散的粒子直径一般为40～80μm）、通过了冷冻干燥法使得盐酸丙卡特罗颗粒内形成多孔解构，并在颗粒剂组方中加入较多的崩解剂和吸湿剂。该方法通过降低粒径，提高制剂比表面积即能够扩大药物与水分的接触面积，同时利用吸湿性辅料增强吸水能力，利用崩解剂和冻干形成的多孔结构加速药物颗粒的崩解溶解速度，从而能够使药物溶化时间缩短至8～14 s，从而有效的解决了盐酸丙卡特罗口服固体制剂的卡喉问题。于此同时，该技术方案通过配置药物溶液后进行喷雾分散的方法，借助溶液的均一稳定液相体系，提高了盐酸丙卡特罗口服固体制剂的含量均一度。除中国专利文献CN105232470A外，目前尚未见其他文献公开关于盐酸丙卡特罗颗粒剂相关的技术方案。
然而，CN105232470A的技术方案采用喷雾联合冷冻干燥的制备工艺虽能达到加速药物溶解和提高固体颗粒含量均一度的目的，但该方法对生产设备性能要求高工艺稳定性和可重复性较差，生产耗能高，且冷淡干燥设备需要氟利昂作为制冷剂，会造成环境污染。另一方面，CN105232470A的技术方案采用了粘度较高的辅料，制备成粘稠液体然后进行喷雾分散粘稠液体容易堵塞口径较小的喷雾口，而大口径喷雾口则难以制备颗粒较小的颗粒剂，从而显著降低盐酸丙卡特罗颗粒的溶化速度。第三方面，冷到干燥法制备的盐酸丙卡特罗颗粒结构疏松，有利于快速吸水崩解，但脆性较高，极易破碎粒径更细的粉末，造成颗粒粒径差异过大，且需要加入大量润滑剂才能确保药物流动性，解决药物难以从包装中倒出的问题。第四方面，CN105232470A的技术方案使用了较多的吸湿性辅料，且颗粒比表面积较大，虽然有利于加速药物在口中的溶化崩解，防止卡喉，但由于其吸湿性较强，容易吸潮发生潮解，导致药物稳定性降低。
综上所述，颗粒剂能够降低固体制剂粒径，提高盐酸丙卡特罗溶化速度；借助药物溶液的喷雾分散可提高主药在制剂中的含量均一度；通过借助冻干法和崩解剂、吸湿剂可进一步提高盐酸丙卡特罗颗粒的溶化速度解决其口服固体制剂的卡喉问题。但目前盐酸丙卡特罗颗粒剂仍存在稳定性低、吸湿性高、脆碎度高以及制备工艺对设备要求较高等问题，而吸湿性、脆碎度问题的解决往往会延长盐酸丙卡特罗颗粒剂的溶化崩解速度，在技术上存在互相制约的难题。目前需要在解决盐酸丙卡特罗颗粒卡喉问题、含量均一度问题的同时解决其稳定性低、吸湿性高、脆碎度高以及制备工艺对设备要求较高的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述复杂的技术问题，本发明的目的是提供一种新的盐酸丙卡特罗颗粒剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，由盐酸丙卡特罗和医药学上可接受的药用辅料制成，其中所述
医药学上可接受的药用辅料至少包括：乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯。
优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗1～4重量份、乳糖12000～14000重量份、羟丙基甲基纤维素600～800重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份400～700重量份、氯化钙3900～5100 重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1～5重量份。。
优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖13970重量份、羟丙基甲基纤维素620重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份550重量份、氯化钙5080重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2重量份。
优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗3重量份、乳糖12650重量份、羟丙基甲基纤维素750重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份650重量份、氯化钙3940重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯4重量份。
优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖12800重量份、羟丙基甲基纤维素700重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份600重量份、氯化钙4500重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯3重量份。
优选的，所述医药学上可接受的药用辅料还包括矫味剂和着色剂。
本发明的另一方面还提供了一种上述盐酸丙卡特罗颗粒剂的制备工艺，包括以下步骤：
1）取处方量氯化钙粉碎，过280目～400目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰
天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入3～6ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水，600～1000rpm搅拌0.15～0.45h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂，步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部
喷雾制粒，流化床雾化压力1.8～2.4BAR，进风温度为74～92 ℃，进风速度86～107 m3/h，蠕动泵喷液速度12～18ml/min，喷嘴口径0.5～1.0mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为65～75 ℃流化干燥1～3h，即得。
优选的，上述步骤1）中氯化钙过300目筛；步骤2）中加水量为每1g粉末加入5ml水，搅拌速度为800～900rpm，搅拌时间为0.3h；步骤3）中流化床雾化压力为2.1 BAR，进风温度为82 ℃，进风速度为95 m3/h，蠕动泵喷液速度为15ml/min，喷嘴口径为0.7 mm；步骤4）中进风温度为70 ℃，干燥时间为1.5 h。
本发明的技术方案中所述的乳糖CAS号为10039-26-6，其质量标准记载于2015年中国药典四部；本发明的技术方案中所述的羟丙基甲基纤维素英文名为Hypromellose，也称羟丙甲纤维素，CAS号为9004-65-3,其质量标准记载于2015年中国药典四部；本发明的技术方案中所述的交联羧甲基纤维素钠CAS号为74811-65-7，其质量标准记载于2015年中国药典四部；本发明的技术方案中所述的氯化钙在片剂、颗粒剂等固体剂型中常用作填充剂，其质量标准记载于2015年中国药典四部；本发明的技术方案中所述的棕榈酰天冬氨酸二乙酯，CAS号为3397-14-6，属于表面活性剂，这是本领域技术人员所公知的。
本发明的申请人在实验中出乎预料的发现，棕榈酰天冬氨酸二乙酯能够显著促进盐酸丙卡特罗颗粒剂的溶化和崩解，在较大粒径下仍能够较好的解决盐酸丙卡特罗颗粒剂的卡喉问题；采用一定粒径的氯化钙粉末作为母粒，将丙卡特罗与填充剂、粘合剂、崩解剂制备混悬液，喷雾流化法喷至氯化钙母粒表面制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂既具有较好的含量均一性，也具有较好的流动性、较低的脆碎度和较低的吸湿性，所制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂的制剂稳定性和主药盐酸丙卡特罗的稳定性均较高。且所采用的制备工艺可实现一步制粒，步骤简单、耗能较低、对设备要求相对较低，适用于大规模工业生产。此外，本发明的盐酸丙卡特罗颗粒剂辅料用量显著少于现有技术的盐酸丙卡特罗颗粒剂，仍能达到所需的含量均一度。
具体实施方式
以下结合具体实施例详细的解释本发明，该实施例仅用于解释本发明的技术方案，不能理解为限定本发明的保护范围。
实施例1 盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备工艺
组方：盐酸丙卡特罗2g、乳糖13970g、羟丙基甲基纤维素620 g、交联羧甲基纤维素钠重量份550g、氯化钙5080g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2 g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水900rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
实施例2 盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备工艺
组方：盐酸丙卡特罗3 g、乳糖12650 g、羟丙基甲基纤维素750 g、交联羧甲基纤维素钠重量份650 g、氯化钙3940g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯4 g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水850rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
实施例3 盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备工艺
组方：盐酸丙卡特罗2 g、乳糖12800g、羟丙基甲基纤维素700 g、交联羧甲基纤维素钠重量份600g、氯化钙4500 g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯3 g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水800rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
实施例4 盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备工艺
组方：盐酸丙卡特罗4 g、乳糖12050 g、羟丙基甲基纤维素610 g、交联羧甲基纤维素钠重量份410 g、氯化钙4900g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水800rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
实施例5 盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备工艺
组方：盐酸丙卡特罗1 g、乳糖13528 g、羟丙基甲基纤维素790g、交联羧甲基纤维素钠重量份680g、氯化钙5000g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水820rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
实施例6 盐酸丙卡特罗颗粒剂的制剂学考察
分别以实施例1-5制备的颗粒剂为考察对象。为考察不同组方及制备工艺对盐酸丙卡特罗颗粒剂制剂学特征的影响，特制备一下对比例：
对比例1(采用专利文献CN105232470A实施例1的组方及制备工艺制备):
组方：盐酸丙卡特罗2g、乳糖12000g、甘露醇24000g、果糖720g、海藻糖640g、麦芽糊精2400g、微粉硅胶8g、黄原胶160g、聚维酮K30 40g。
制备工艺：上述原、辅料，加水320L溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.5mm，雾化压力0.2MPa，初始冷冻温度-45℃，真空度7Pa，低温升华干燥8小时，即得。
对比例2: 组方（同实施例1）：盐酸丙卡特罗2g、乳糖13970g、羟丙基甲基纤维素620 g、交联羧甲基纤维素钠重量份55 0g、氯化钙5080 g、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2 g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过500目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入8ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水1200rpm搅拌0.5h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.0BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
对比例3: 组方(无棕榈酰天冬氨酸二乙酯)：盐酸丙卡特罗1g、乳糖14000g、羟丙基甲基纤维素800g、交联羧甲基纤维素钠重量份700 g、氯化钙5000g。
制备工艺：
1）取处方量氯化钙粉碎，过300目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，球磨混合，按照每1g粉末加入5ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水900rpm搅拌0.3h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力2.1BAR，进风温度为82 ℃，进风速度95m3/h，蠕动泵喷液速度15ml/min，喷嘴口径0.7mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为70℃流化干燥1.5h，即得。
制剂学考察的项目及结果如下：
（1）粒度和粒度分布考察：
分别取实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂，通过激光粒度分析仪测定
各组颗粒剂样品的平均粒径、中位粒径、峰值粒径、D10（粒径小于它的颗粒占颗粒总数的 10%）、D90（粒径小于它的颗粒占颗粒总数的 90%）等相关参数。结果见下表：
由上表可见，对比例1制备的颗粒剂平均粒径最小，有利于快速溶解分散，但粒度分布差异最大。对比例2的颗粒剂平均粒径高于实施例1，由于对比例2组方与实施例1相同但制备工艺不同，因此工艺差异可能是造成其粒径不同的原因。对比例3制备的颗粒剂平均粒径与实施例3、4相近，且粒度分布差异与实施例1-5无显著差异，说明去掉组方中棕榈酰天冬氨酸二乙酯对颗粒剂粒度分布及平均粒径无显著影响。
实施例1-5制备的颗粒剂粒径相对于对比例1较大，但粒径分布差异较小。说明本发明的盐酸丙卡特罗颗粒剂处方及制备方法具有粒度差异小的优点。
（2）溶散时限考察：
电热恒温水浴锅制备37℃温水用以模拟口腔环境，分别取实施例1-5以及对比例1-3制备的
盐酸丙卡特罗颗粒剂各0.5g，按照每g微粒加入5ml 37℃水的比例滴加水，在30秒内滴完。自滴加完毕开始计时，计量颗粒剂完全溶散所需的时间。结果见下表。
由上表可见，实施例1-5制备的颗粒剂溶散时限均低于9秒，短于对比例1的颗粒剂所需的溶散时间，对比例3的颗粒剂溶散时限超过29秒，远高于实施例1-5及对比例1和2的颗粒剂所需的溶散时间，表明棕榈酰天冬氨酸二乙酯对盐酸丙卡特罗颗粒剂的溶化崩解具有显著促进作用。对比例2的颗粒剂所需的溶散时间高于实施例1-5，低于对比例3说明制备工艺差异也会影响颗粒剂溶散时间。结合粒度和粒度分布考察结果可见，棕榈酰天冬氨酸二乙酯对较大的盐酸丙卡特罗颗粒（平均粒径超过100μm）仍具有显著的促溶散作用。
（3）含量均一度考察：
采用中国部颁标准WS1-(X-114)-96Z公布的高效液相色谱法测定颗粒剂中盐酸丙卡特罗的含量。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钠溶液(磷酸二氢钠11.04g，用水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值3.10±0.05)－甲醇(83:17)为流动相；检测波长为259nm。
分别取实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒各6批，每批10g；高效液相色谱
法测定每批样品的盐酸丙卡特罗含量，并计算其相对标准偏差。结果见下表。
由上表可见，对比例2制备的颗粒剂含量均一度的相对标准偏差（%）高于2.0%，均一性较差； 实施例1-5制备的颗粒剂中盐酸丙卡特罗含量的相对标准偏差（%）均低于1.5%，且低于对比例1的颗粒剂，说明实施例1-5制备的颗粒剂含量均一度高于对比例1、2。
对比例2的颗粒剂含量均一度低于实施例1-5制备的颗粒剂，说明制备工艺差异对含量均一度有显著影响；对比例3的颗粒剂含量均一度与实施例1-5制备的颗粒剂相似，说明棕榈酰天冬氨酸二乙酯对盐酸丙卡特罗颗粒剂的含量均一度无显著影响。
（4）吸湿性考察：
精密称取实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒各10g，分别置于干燥锥形瓶中，再次精密称取样品+锥形瓶的总重量，然后放入恒温恒湿箱，设定温度25℃，湿度75%，开口放置168h后精确测定样品+锥形瓶的总重量, 计算吸湿百分率。
吸湿百分率(%)=[（吸湿后样品与锥形瓶的总重量-吸湿前样品与锥形瓶的总重量）/吸湿前样品颗粒重量]×100%。各组颗粒剂的吸湿率结果见下表。
由上表可见，实施例1-5及对比例2制备的颗粒剂168h后吸湿率显著低于对比例1和对比例3，说明本发明的颗粒剂组方就有吸湿率低的优点。
（5）流动性考察：
分别取实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂，采用BT-1000粉体特性综合测试仪分别测试实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒样品的休止角、平板角、松装密度、振实密度、分散度，得样品的Carr’s流动性指数，评价其流动性。结果见下表：
由上表可见，实施例1-5制备的颗粒剂Carr’s流动性指数均高于对比例1，说明本发明的颗粒剂组方及其制备工艺所值得的颗粒剂流动性优于对比例1。
（6）脆碎度考察：
分别取实施例1-5以及对比例1-3制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂，过300目筛后称重，分别
放入脆碎度测试仪，加入直径为7mm的玻璃珠旋转100次，收集样品，再次过300目筛后称重。计算颗粒失重百分率。颗粒失重百分率=[（脆碎前称重-脆碎后称重）/脆碎前称重] ×100%。各组颗粒剂的失重百分率结果见下表。
由上表可见，实施例1-5制备的颗粒剂脆碎度均显著低于对比例1。
综合考虑，粒度分布、溶散时限、含量均一度、吸湿性、流动性及脆碎度等制剂学指标可见，实施例1-5制备的颗粒剂制剂学指标显著优于对比例1-3的颗粒剂。
实施例7 盐酸丙卡特罗颗粒剂的安全性研究
去雄性SD大鼠30只，体重300～400g，随机分为5组，每组6只，分别灌胃给予实施例1、2、4、5及对比例制备的颗粒剂（水溶液），按照盐酸丙卡特罗计算，给药剂量为1mg/kg/day（SD大鼠口服盐酸丙卡特罗的最大安全剂量为1mg/kg/day），每日给药1次，连续给药30天。每日观察大鼠活动状态、毛色、大小便、呼吸、鼻腔及尿道等腔道分泌物。末次给药后24h处死大鼠，取心、肝、脾、肺、肾、胰腺、脑组织，10%甲醛固定，梯度乙醇脱水，石蜡包埋，且4μm薄片，HE染色后光学显微镜下观察各组大鼠器官病理改变情况。
各组大鼠活动状态、毛色、大小便、呼吸、鼻腔及尿道等腔道分泌肉眼观察未见异常，大鼠组织病理观察，均未见明显病理改变。结果表明，本发明的盐酸丙卡特罗颗粒剂口服安全性良好。除盐酸丙卡特罗外，颗粒剂中其他辅料在实验剂量下（SD大鼠口服盐酸丙卡特罗的最大安全剂量为1mg/kg/day）具有良好的安全性。
Claims (5)
1.一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，由盐酸丙卡特罗和医药学上可接受的药用辅料制成，其特征在于，所述医药学上可接受的药用辅料至少包括：乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯；所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗1～4重量份、乳糖12000～14000重量份、羟丙基甲基纤维素600～800重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份400～700重量份、氯化钙3900～5100 重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1～5重量份；所述盐酸丙卡特罗颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1）取处方量氯化钙粉碎，过280目～400目筛，得氯化钙细粉备用；
2）取处方量盐酸丙卡特罗、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、棕榈酰天冬氨酸二乙酯，球磨混合，按照每1g粉末加入3～6ml水的比例向混合粉末中加入灭菌注射用水，600～1000rpm搅拌0.15～0.45h得混悬液；
3）以步骤1）所得氯化钙细粉为赋形剂， 步骤2）所得混悬液为喷液，采用流化床顶部喷雾制粒，流化床雾化压力1.8～2.4BAR，进风温度为74～92 ℃，进风速度86～107 m3/h，蠕动泵喷液速度12～18ml/min，喷嘴口径0.5～1.0mm；
4）喷液喷完后，调整进风温度为65～75 ℃流化干燥1～3h，既得。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖13970重量份、羟丙基甲基纤维素620重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份550重量份、氯化钙5080重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2重量份。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗3重量份、乳糖12650重量份、羟丙基甲基纤维素750重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份650重量份、氯化钙3940重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯4重量份。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖12800重量份、羟丙基甲基纤维素700重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份600重量份、氯化钙4500重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯3重量份。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，步骤1）中氯化钙过300目筛；步骤2）中加水量为每1g粉末加入5ml水，搅拌速度为800～900rpm，搅拌时间为0.3h；步骤3）中流化床雾化压力为2.1 BAR，进风温度为82 ℃，进风速度为95 m3/h，蠕动泵喷液速度为15ml/min，喷嘴口径为0.7 mm；步骤4）中进风温度为70 ℃，干燥时间为1.5 h。
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