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CN1071755C - 杂环甲酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途 - Google Patents

杂环甲酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途 Download PDF

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CN1071755C CN96195477A CN96195477A CN1071755C CN 1071755 C CN1071755 C CN 1071755C CN 96195477 A CN96195477 A CN 96195477A CN 96195477 A CN96195477 A CN 96195477A CN 1071755 C CN1071755 C CN 1071755C
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Abstract

式(Ⅰ)化合物及其可药用盐适用于治疗中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、肥胖、高血压、图雷特综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知疾病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食疾病和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、血糖过多、便秘、心率失常、神经内分泌系统疾病、应激反应、前列腺增生和痉挛，式Ⅰ中A是亚甲基或O；B是亚甲基或0；g是0、1、2、3或4；R1是任意地取代基；U是任意地被一个或多个烷基取代的亚烷基链；Q表示含氮的二价基团；并且T表示CO.HET。

Description

杂环甲酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
本发明涉及对5-HT1A和/或α1和/或α2和/或D2受体具有亲和性的新的杂环甲酰胺化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗下述疾病中的用途，所述疾病是中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、肥胖、高血压、图雷特综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知疾病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食疾病和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、血糖过多、便秘、心率失常、神经内分泌系统疾病、应激反应、前列腺增生和痉挛。
本发明提供了式Ⅰ化合物，包括其可药用盐
Figure C9619547700101
其中
A是亚甲基或0；
B是亚甲基或0；
g是0、1、2、3或4；
R1表示a)卤素；b)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基；c)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷氧基；d)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷硫基；e)羟基；f)含1-3个碳原子的酰氧基；g)羟甲基；h)氰基；i)含1-6个碳原子的链烷酰基；j)含2-6个碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意0地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基磺酰基或氨基磺酰甲基；m)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基磺酰氧基；n)呋喃基；o)任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯环，当g是2、3或4时，以R1表示的取代基可以相同或不同；
R2是H、任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷基、或者任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷氧基；
R3和R4可以相同或不同，它们是H、或者任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷基；
U是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的1-3个碳原子的亚烷基链；
Q表示式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的二价基团
Figure C9619547700111
Figure C9619547700112
Figure C9619547700113
其中V是一个键，或者是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的含1-3个碳原子的亚烷基链；
V′是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的含2-6个碳原子的亚烷基链；
X是含0-2个碳原子的亚烷基链，并且X′是含1-4个碳原子的亚烷基链，条件是X和X′的碳原子总数为3或4；R5是H或者含1-3个碳原子的烷基；并且
T表示CO.HET基团，其中HET是2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]呋喃基、2,3-二氢-7-苯并[b]呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、3-、4-或5-吡唑基、4-或5-三唑基、5-四唑基、2-、3-、4-或8-喹啉基、2-或4-喹唑啉基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、或者2-、4-或5-噻唑基，它们各自可以任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：a)卤素；b)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基；c)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷氧基；d)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷硫基；e)羟基；f)含1-3个碳原子的酰氧基；g)羟甲基；h)氰基；i)含1-6个碳原子的链烷酰基；j)含2-6个碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基磺酰基或氨基磺酰甲基；m)任意地被一个或两个各含1-5个碳原子的烷基任意取代的氨基；n)1-吡咯基；或o)1-吡咯烷基或哌啶子基。
在优选的式Ⅰ化合物中，A是0。
在优选的式Ⅰ化合物中，B是0。
在更优选的式Ⅰ化合物中，A和B都是0。
在优选的式Ⅰ化合物中，g是0、1或2。
在其中g是1或2的优选式Ⅰ化合物中，R1表示卤素(例如氟、氯或溴)、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷磺酰氧基或羟基。在其中g是1或2的更优选的式Ⅰ化合物中，R1表示溴、氯、氟、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、甲基或甲氧基。
在优选的式Ⅰ化合物中，R2是H或含1-3个碳原子的烷基。在更优选的式Ⅰ化合物中，R2是H。
在优选的式Ⅰ化合物中，R3和R4可以相同或不同，它们是H或甲基。在更优选的式Ⅰ化合物中，R3和R4都是H。
在优选的式Ⅰ化合物中，U是亚甲基、
在其中Q是式Ⅱa或Ⅱc基团的优选式Ⅰ化合物中，V是亚甲基或亚乙基，并且X和X′都是亚乙基。
在其中Q是式Ⅱb基团的优选式Ⅰ化合物中，V′是含2-4个碳原子的亚烷基链；
在更优选的式Ⅰ化合物中，Q是式Ⅱa或Ⅱc基团，并且V是亚甲基。
在优选的式Ⅰ化合物中，R5是H或甲基。在更优选的式Ⅰ化合物中，R5是H。
在优选的式Ⅰ化合物中，HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-或3-噻吩基，它们各自任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、甲硫基、1-吡咯基或任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基、在更优选的式Ⅰ化合物中，HET是2-吡啶基、3-吡啶基、8-喹啉基或2-噻吩基，它们各自任意地被氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯基、三氟甲基、甲硫基或溴取代。在最优选的式Ⅰ化合物中，HET是任意地被氨基取代的2-吡啶基或3-吡啶基。
在优选的式Ⅰ化合物中，A和B都是0；g是0、1或2；R1表示卤素(例如氟、氯或溴)、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷磺酰氧基或羟基；R2是H或含1-3个碳原子的烷基；R3和R4可以相同或不同，它们是H或甲基；U是亚甲基；Q是式Ⅱa或Ⅱc所示基团；V是亚甲基；R5是H或甲基；X和X′都是亚乙基；并且HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-或3-噻吩基，它们各自任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、甲硫基、1-吡咯基或任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基。
应该理解，上文提及的任何含有3个或多个原子的基团是指直链或直链的基团。例如，烷基可以包括丙基，丙基包括正丙基和异丙基，和丁基，丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ化合物可以以其与可药用酸的盐形式存在。该盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。式Ⅰ化合物及其盐可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
式Ⅰ化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映体形式存在，并且本发明包括两种对映体及其混合物。对映体可以通过本领域专业人员已知的方法拆分，例如形成可以通过例如结晶分离的非对映体盐；形成可以通过例如结晶、气-液色谱或液相色谱分离的非对映体衍生物或配合物；一个对映体与对映体专一试剂进行选择性反应，例如酶促酯化；或者在手性环境中进行气-液色谱或液相色谱，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下进行。显然，如果通过上述一种分离方法将所需的对映体转化成另一个化学实体，还需另一步骤将所需的对映体释放出来。或者，通过用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成可以合成出具体的对映体，或者通过不对称转化，将一个对映体转化成其他形式。
当式Ⅰ化合物含有一个以上手性中心时，它可以以非对映体形式存在。该非对映体对可以通过本领域专业人员已知的方法分离，例如色谱或结晶法，并且可以如上所述分离每一对映体对中的单个对映体。本发明包括式Ⅰ化合物的每个非对映体及其混合物。
某些式Ⅰ化合物及其盐可以以多于一种的结晶形式存在，本发明包括每一种结晶形式及其混合物。某些式Ⅰ化合物及其盐可以以溶剂化物例如水合物形式存在，本发明包括每一种溶剂化物及其混合物。
具体的式Ⅰ化合物是：2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氨基烟酰基)-4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基哌啶；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可药用盐，它们以单个对映体、外消旋物或其他对映体混合物形式存在。
具体的对映体形式的式Ⅰ化合物包括：(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-3-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-([1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基-}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-([1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可药用盐。
本发明还包括含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其盐与可药用稀释剂或载体的药物组合物。
下文所用术语“活性化合物”是指式Ⅰ化合物或其盐。在治疗应用中，活性化合物可以经口服、直肠、非肠道或局部给药，优选口服给药。因此本发明的治疗组合物可以是任何用于口服、直肠、非肠道或局部给药的已知药物组合物形式。适用于该组合物的可药用载体是制药领域公知的。本发明的组合物可以含有0.1-99％(重量)活性化合物。通常将本发明的组合物制备成单位剂量形式。优选的活性成分的单位剂量是1-500毫克。制备这些组合物所用的赋形剂是制药领域中已知的赋形剂。
口服组合物是本发明优选的组合物，并且这些组合物是适于这种给药方式的已知药物剂型，例如片剂、胶囊、糖浆和水悬浮液或油悬浮液。在制备这些组合物中所用的赋形剂是制药领域已知的赋形剂。通过在崩解剂如玉米淀粉和润滑剂如硬脂酸镁存在下，将活性化合物与惰性稀释剂如磷酸钙混合，并采用已知方法压片，可以制备片剂。可以按照本领域专业人员已知的方式配制片剂，以使其持续释放本发明的化合物。如果需要，可以按照已知的方法，将该片剂包肠溶衣，例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。同样，可以采用常规方法制备含有活性化合物的胶囊，例如硬或软明胶胶囊，其中添加或不加赋形剂，并且如果需要，可以按照已知的方法，将其包肠溶衣。这些片剂或胶囊剂通常各含1-500毫克活性化合物。其他口服组合物包括，例如水悬浮液，其中在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下、在含水介质中含有活性化合物，以及油悬浮液，其中在合适的植物油如花生油中含有本发明的化合物。
可以将活性化合物配制成添加或不添加赋形剂的颗粒剂。该颗粒剂可以给患者直接摄食，或者将其加入合适的液体载体(例如水)中摄食。该颗粒剂可以含有便于分散到液体介质中的崩解剂(例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用泡腾对)。
适用于直肠给药的本发明组合物是适于此种给药方式的已知药物剂型，例如以可可脂或聚乙二醇作为基质的栓剂。
适用于非肠道给药的本发明组合物是适于此种给药方式的已知药物剂型，例如在合适溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部用组合物可以含有基质，本发明的药物活性化合物分散于该基质中，以使该化合物保持与皮肤接触，从而经皮施用该化合物。通过将药物活性化合物与局部用赋形剂如矿物油、凡士林和/或蜡(例如石蜡或蜂蜡)以及有效的透皮促进剂如二甲基亚砜或丙二醇混合，可以制备合适的透皮组合物。或者，可以将活性化合物分散于可药用乳膏或油膏基质中。活性化合物在局部制剂中的含量应该是在该局部制剂作用于皮肤上的期间内能释放治疗有效量的化合物的量。
本发明化合物还可以以外部来源例如静脉输注、或者以置于体内的化合物来源形式，通过连续输注给药。内部来源包括植入的药物储库，其中含有所输注的化合物和植入物，其中的化合物例如通过渗透被连续释放出来，植入物可以是(a)液体，如在所输注化合物的可药用油(例如极少溶于水的衍生物如十二烷酸盐或酯)中的悬浮液或溶液，或者植入物可以是(b)在植入载体形式中的固体，例如适用于所输注化合物的合成树脂或蜡状物质。该载体可以是含有所有化合物的单一个体，也可以是各含一部分所释放化合物的一系列几个个体。本发明化合物在内源剂型中的含量是能在长时间内释放治疗有效量的化合物的量。
在某些制剂中，使用极小粒度的颗粒(例如通过液能研磨获得的)是有益的。
在本发明组合物中，如果需要，可以将活性化合物与其他相容的药物活性成分结合。
本发明还包括式Ⅰ化合物作为药物的用途。
式Ⅰ化合物或其盐或含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其盐的药物组合物可以用于治疗人的抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、肥胖、高血压、图雷特综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知疾病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食疾病、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、血糖过多、便秘、心率失常、神经内分泌系统疾病、应激反应、前列腺增生和痉挛。在这些治疗中所施用的活性化合物的精确用量取决于多种因素，例如患者的年龄、疾病的严重程度和以往治疗历史，并且总是要由熟悉病情的医生拟定，活性化合物的每天用量为-1000毫克，优选5-500毫克，以单剂量或分剂量在一天中一次或多次给药。
优选的是，式Ⅰ化合物或其盐或含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其盐的药物组合物用于治疗哺乳动物、特别是人的抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、高血压、图雷特综合征、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、心血管和脑血管疾病、应激反应和前列腺增生。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其盐在制备治疗哺乳动物、特别是人的下述疾病的药物中的应用：抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、肥胖、高血压、图雷特综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知疾病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食疾病和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、血糖过多、便秘、心率失常、神经内分泌系统疾病、应激反应、前列腺增生或痉挛。
优选的是，式Ⅰ化合物或其盐用于制备治疗下述疾病的药物：抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、高血压、图雷特综合征、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、心血管和脑血管疾病、应激反应和前列腺增生。
本发明还提供了治疗抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、肥胖、高血压、图雷特综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知疾病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食疾病和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、血糖过多、便秘、心率失常、神经内分泌系统疾病、应激反应、前列腺增生或痉挛的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物、特别是人施用治疗有效量的式Ⅰ化合物。
优选的是，上述方法是对抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、帕金森症、高血压、图雷特综合征、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、心血管和脑血管疾病、应激反应和前列腺增生的治疗方法。
下面将描述式Ⅰ化合物的制备方法。这些方法是本发明的另一方面。这些方法优选在大气压下进行。
通过式Ⅲ化合物
Figure C9619547700241
与式Ⅳ化合物反应，然后将中间体亚胺与还原剂例如硼氢化钠反应，可以制备其中Q是式Ⅱa基团(其中R5是H并且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2)的式Ⅰ化合物
Figure C9619547700242
任意地在合适的溶剂中、任意地在碱如碳酸钾存在下，通过式Ⅲ化合物与式Ⅴ化合物反应，其中Y是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基，可以制备其中Q是式Ⅱa基团，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式Ⅰ化合物。
任意地在合适的溶剂中、任意地在碱如碳酸钾存在下，通过式Ⅵ化合物
Figure C9619547700252
与式Ⅶ化合物反应，可以制备其中Q是式Ⅱa基团，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式Ⅰ化合物
Figure C9619547700253
其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基。
通过式Ⅷ化合物
与式Ⅵ化合物反应，然后将中间体亚胺与还原剂例如硼氢化钠反应，可以制备其中Q是式Ⅱa基团，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式Ⅰ化合物。
通过其中R5是H的式Ⅰ化合物与例如甲醛和甲酸、或者醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行烷基化反应，可以制备其中R5是烷基的式Ⅰ化合物。
通过用还原剂如氢化锂铝将式Ⅸ化合物还原，可以制备其中U是(CH2)m+1，其中m是0、1或2的式Ⅲ化合物
Figure C9619547700261
在碱例如碳酸钾存在下，通过式Ⅹ化合物
与式Ⅺ的邻位二取代的腈化合物反应，可以制备其中A和B均为0的式Ⅸ化合物其中Y是离去基团，例如卤素，如溴。
通过酸或碱催化水解或者通过用试剂例如水合肼裂解，可以由式Ⅻ化合物制备式Ⅲ化合物
Figure C9619547700263
其中E与和其相连的氮原子是环亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺。
通过其中Z是离去基团、例如甲苯-4-磺酰氧基的式Ⅶ化合物与邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)反应，可以制备其中E与和其相连的氮原子是邻苯二甲酰亚胺的式Ⅻ化合物。
通过用还原剂如氢化锂铝将式ⅩⅢ化合物还原，可以制备其中U是亚甲基的式Ⅲ化合物
通过用氨将式ⅩⅣ化合物还原，
Figure C9619547700272
其中m是0，并且L是含有1-6个碳原子的烷基可以制备式ⅩⅢ化合物。
在溶剂例如甲苯中，通过用还原剂例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠将式ⅩⅤ化合物还原，
Figure C9619547700273
其中R6是含有1-4个碳原子的烷氧基，可以制备式Ⅳ化合物。
通过将式ⅩⅥ化合物
Figure C9619547700274
在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET，其中X是离去基团，的酰化试剂反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂如羰基二咪唑反应，可以制备式ⅩⅤ化合物。
通过用合适的氧化剂如草酰氯/二甲基亚砜将式ⅩⅦ化合物氧化，可以制备式Ⅳ化合物
通过将式ⅩⅦ化合物与甲苯磺酰化试剂如甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Y是甲苯-4-磺酰氧基的式Ⅴ化合物。
通过式ⅩⅧ化合物
在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET，其中X是离去基团例如卤素、烷氧基、羟或烷氧羰基氧，的酰化试剂反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂如羰基二咪唑反应，可以制备式ⅩⅦ化合物。
通过用还原剂如氢化锂铝将其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基的式ⅩⅥ化合物还原，可以制备式ⅩⅧ化合物。
通过式ⅩⅨ化合物
Figure C9619547700283
其中D是保护基，如5-溴-2-羟基亚苄基，在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET，其中X是离去基团例如卤素、烷氧基、羟或烷氧羰基氧，的酰化试剂反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂如羰基二咪唑反应，然后通过酸催化水解除去保护基，可以制备式ⅩⅨ化合物。
通过式ⅩⅩ化合物
Figure C9619547700291
与保护试剂如5-溴-2-羟基苯甲醛反应，可以制备式ⅩⅨ化合物。
通过用还原剂如氢化锂铝将式ⅩⅥ化合物还原，可以制备式ⅩⅩ化合物。
任意地在碱如吡啶存在下，通过将式ⅩⅪ化合物与甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Z是甲苯-4-磺酰氧基的式Ⅶ化合物。
通过将其中L是含1-4个碳原子的烷基并且m是0、1或2的式ⅩⅣ化合物用还原剂如氢化锂铝还原，可以制备其中U是(CH2)m+1的式ⅩⅪ化合物。
在合适的溶剂例如水或二甲基甲酰胺中、在碱如氢氧化钠存在下，通过将式ⅩⅫ化合物与式Ⅹ化合物反应，可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A和B均为-O-,R2、R3和R4都是H，并且U是亚甲基，
Figure C9619547700293
其中Z是离去基团，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基、当使用对映体纯的式ⅩⅫ化合物、例如(R)-甘氨酰-4-甲苯磺酸酯时，可以制备式ⅩⅪ化合物的单一的(S)-对映体。
通过将其中R1是羟基的相应的式ⅩⅪ化合物与烷基化试剂如碘甲烷在碱如氢氧化钠存在下反应，可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A和B均为-O-，R2、R3和R4都是H，并且R1是含1-3个碳原的烷氧基。
通过用碱如甲醇钠将式ⅩⅩⅢ化合物环化，其中R是H或者含1-4个碳原子的烷基，可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A和B均为-O-,U是亚甲基，并且R2、R3和R4都是H。
通过用过氧酸例如3-氯过苯甲酸将式ⅩⅩⅣ化合物氧化可以制备式ⅩⅩⅢ化合物。
在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中、在碱例如碳酸钾存在下，通过用式ⅩⅫ化合物，其中Z是离去基团，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基，将式ⅩⅩⅤ化合物烷基化，可以制备式ⅩⅩⅣ化合物
通过将式ⅩⅩⅥ化合物，
Figure C9619547700304
与适于将羰基化合物转化为环氧化物的试剂、例如二甲基·亚甲基硫氧反应，可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A和B均为-O-,U是亚甲基，R2是烷基，并且R3和R4都是H。
在碱例如碳酸钾存在下，通过式Ⅹ化合物与卤代甲基酮例如ClCH2COR2反应，可以制备式ⅩⅩⅥ化合物。
通过用还原剂如硼烷-二甲硫配合物将式ⅩⅩⅦ化合物还原，
Figure C9619547700311
可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A和U均为亚甲基，B是-O-，并且R2是H。
在载钯的碳催化剂存在下，通过用还原剂如氢将式ⅩⅩⅧ化合物还原，其中L是H，可以制备式ⅩⅩⅦ化合物。
通过将其中L是含1-6个碳原子的烷基的式ⅩⅩⅧ化合物进行酸或碱催化水解，可以制备其中L是H的式ⅩⅩⅧ化合物。
在碱例如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，通过式ⅩⅩⅨ化合物与式ⅩⅩⅩ化合物反应，
Figure C9619547700321
其中L是含1-6个碳原的烷基，可以制备其中L是烷基的式ⅩⅩⅧ化合物。
通过式ⅩⅩⅪ化合物
Figure C9619547700322
其中M是O-保护基，例如1-乙氧基乙基，与金属取代试剂如正丁基锂反应，然后与甲酰化剂如二甲基甲酰胺反应，可以制备式ⅩⅩⅨ化合物。
通过用还原剂例如硼烷-二甲硫配合物将式ⅩⅩⅫ化合物还原，
Figure C9619547700323
可以制备式ⅩⅪ化合物，其中A、B和U都是亚甲基，并且R2、R3和R4都是H。
通过用例如在液氨中的锂将式ⅩⅩⅩⅢ化合物作Birch还原，可以制备式ⅩⅩⅫ化合物
Figure C9619547700324
通过式ⅩⅩⅩⅣ化合物
Figure C9619547700331
与金属取代试剂如正丁基锂反应，然后酸化中间体羧酸盐，可以制备式ⅩⅩⅩⅢ化合物。
通过用合适的氧化剂例如氯铬酸吡啶翁将其中U是亚甲基的式ⅩⅪ化合物氧化，或者在合适的溶剂例如甲苯中、用合适的还原剂例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝将其中m是0的式ⅩⅣ化合物还原，可以制备式Ⅷ化合物。
在碱例如碳酸钾存在下，通过式ⅩⅩⅩⅤ化合物
Figure C9619547700332
其中Y是离去基团例如氯，并且L是含1-6个碳原子的烷基，与式Ⅹ化合物反应，可以制备其中A和B均为-O-的式ⅩⅣ化合物。
在载钯的碳催化剂存在下，通过用合适的还原剂如氢将式ⅩⅩⅧ化合物，其中L是含1-6个碳原子的烷基还原，可以制备式ⅩⅣ化合物，其中A是亚甲基，B是-O-,m是0,R2是H，并且L是含1-6个碳原子的烷基。
任意地在酸或碱催化剂存在下，通过用式LOH的醇将式ⅩⅩⅫ化合物酯化，可以制备式ⅩⅣ化合物(其中A和B都是亚甲基，m是0,R2是H，并且L是含1-6个碳原子的烷基)。
在碱例如碳酸钾存在下，并任意地在溶剂例如乙腈中，通过式ⅩⅩⅩⅥ化合物其中D′是H，与式Ⅶ化合物，其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基反应，可以制备其中Q是式Ⅱa基团的式Ⅰ化合物。
在酸例如三氟乙酸存在下，例如通过酸解将式ⅩⅩⅩⅥ化合物，其中D′是保护基，例如叔丁氧羰基脱保护，可以制备其中D′是H的式ⅩⅩⅩⅥ化合物。
通过将式ⅩⅩⅩⅦ化合物
Figure C9619547700342
其中D′是保护基，例如叔丁氧羰基，在碱例如三乙胺存在下与式X.CO.HET，其中X是离去基团例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧的化合物反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如羰基二咪唑反应，可以制备其中D′是保护基的式ⅩⅩⅩⅥ化合物。
在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中，通过将式ⅩⅩⅩⅧ化合物与式ⅩⅩⅩⅨ化合物反应
Figure C9619547700343
其中Y构成杂环，并且R是H或烷基，可以制备其中D′是式保护基并且HET是式ⅩⅩⅩⅧ的式ⅩⅩⅩⅥ化合物其中Y构成杂环，并且R是H或烷基、
通过将式XL化合物
Figure C9619547700352
在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET，其中X是离去基团，例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧的化合物反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如羰基二咪唑反应，可以制备其中Q是式Ⅱb基团的式Ⅰ化合物。
任意地在碱例如碳酸钾存在下，通过将式Ⅶ化合物(其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基)与式XLⅠ化合物反应，R5NH-V′-NH.T    XLⅠ可以制备其中Q是式Ⅱb基团的式Ⅰ化合物。
通过用酸或碱催化水解、或者用试剂如水合肼裂解，可以由相应的式XLⅡ化合物制备式XL化合物
Figure C9619547700361
其中E与和其相连的氮原子一起形成环酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺。
任意地在碱例如碳酸钾存在下，通过式Ⅲ化合物与卤代烷基邻苯二甲酰亚胺例如N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应，可以制备式XLⅡ化合物(其中E与和其相连的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺，并且R5是H)。
任意地在碱例如碳酸钾存在下，并且任意地在溶剂例如乙腈中，通过式XLⅢ化合物
Figure C9619547700362
其中D′是H，与其中Z是离去基团如甲苯-4-磺酰氧基的式Ⅶ化合物反应，可以制备其中Q是Ⅱb基团的式Ⅰ化合物。
例如在酸如三氟乙酸存在下、通过酸解除去式XLⅢ化合物，其中D′是保护基例如叔丁氧羰基的保护，可以制备其中D′是H的式XLⅢ化合物。
通过将式XLⅣ化合物其中D′是保护基，例如叔丁氧羰基，在碱例如三乙胺存在下与式X.CO.HET，其中X是离去基团例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧的化合物反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如羰基二咪唑反应，可以制备其中D′是保护基的式XLⅢ化合物。
在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷中，通过式XLⅣ化合物与式ⅩⅩⅩⅨ化合物，其中Y构成杂环，并且R是H或烷基，反应，可以制备式XLⅢ化合物，其中D′是保护基，并且HET是其中Y构成杂环、并且R是H或烷基的式ⅩⅩⅩⅧ。
任意地在碱例如碳酸钾存在下，以及任意地在溶剂例如乙腈中，通过式ⅩLⅤ化合物其中D′是H，与式Ⅶ化合物反应，其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基可以制备其中Q是式Ⅱc的式Ⅰ化合物。
例如在酸如三氟乙酸存在下通过酸解除去式XLⅤ化合物(其中D′是保护基，例如叔丁氧羰基)的保护，可以制备其中D′是H的式XLⅤ化合物。
通过将式XLⅥ化合物
Figure C9619547700372
其中D′是保护基，例如叔丁氧羰基，在碱例如三乙胺存在下与式X.CO.HET，其中X是离去基团，例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧的化合物反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如羰基二咪唑反应，可以制备其中D′是保护基的式XLⅤ化合物。
在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷中，通过式XLⅥ化合物与式ⅩⅩⅩⅨ化合物反应，其中Y构成杂环，并且R是H或烷基，可以制备式XLⅤ化合物，其中D′是保护基，并且HET是其中Y构成杂环、并且R是H或烷基的式ⅩⅩⅩⅧ。
任意地在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷存在下，通过式XLⅦ化合物与式ⅩⅩⅩⅨ化合物、例如吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮反应，可以制备其中Q是式Ⅱc基团的式Ⅰ化合物。
通过酸或碱催化水解，可以由式XLⅧ化合物
Figure C9619547700382
其中D是保护基，例如5-溴-2-羟基亚苄基，制备其中R5是H的式XLⅦ化合物。
任意地在碱例如三乙胺存在下，通过式XLⅨ化合物
Figure C9619547700383
其中D是保护基，例如5-溴-2-羟基亚苄基，与式Ⅶ化合物反应，可以制备式XLⅧ化合物。
通过式L化合物与保护试剂如5-溴-2-羟基苯甲醛反应，可以制备式XLⅨ化合物
Figure C9619547700391
通过将式XLⅦ化合物在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET，其中X是离去基团例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧的化合物反应，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如N,N′-二异丙基碳化二亚胺反应，也可以制备其中Q是式Ⅱc基团的式Ⅰ化合物。
通过以下试验显示了式Ⅰ化合物与5-羟基色胺(5-HT)受体相互作用的能力，这种能力决定了这些化合物在体外抑制结合到5-HT受体，特别是5-HT1A受体上的氚代配位体的能力。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River；体重150-250克)的脑海马组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(在25℃测量的pH为7.7,1∶40w/v)中打成匀浆，并在4℃以30000g的转速离心10分钟。将所得沉淀物在同样的缓冲液中再次匀浆，在37℃保温10分钟，并在4℃以30000g的转速离心10分钟。将最终得到的沉淀物再悬浮在含有4mM氯化钙、0.1％L-抗坏血酸和10μM盐酸优降宁的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中(相当于6.25毫克湿重组织/毫升)，并立即用于结合分析。向含有配体(50μl；2nM)和蒸馏水(总的结合)或5-HT(50μl；10μM；非特异性结合)或实验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或从10-11-10-3M范围内的10个浓度)的试管中加入等分(400μl；相当于2.5毫克湿重组织/管)的该悬浮液。配体是[3H]8-羟基-2-(二丙氨基)四氢萘([3H]8-OH-DPAT)，并在25℃将该混合物保温30分钟，然后在保温结束时迅速过滤。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该滤纸打碎装入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。计算单一浓度(10-6M)实验化合物的氚标记配体特异性结合置换百分数。然后使用该化合物的浓度范围，对那些在10-6M浓度氚标记配体特异性结合置换≥50％的那些化合物绘制出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制(IC50)的浓度。然后用下式计算抑制系数Ki
Figure C9619547700401
其中，[配体]是所用氚代配体的浓度，KD是该配体的平衡解离常数。
通过下列实验证实，式Ⅰ化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该实验决定了所述化合物在体外对氚代配体与肾上腺素能受体、特别是α1-肾上腺素能受体结合的抑制能力。
将雄性Charles River CD大鼠(体重150-250克)的脑全皮质组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6，在25℃测量；1∶40w/v)中打成匀浆，并在4℃以1000g的转速离心10分钟。将上清液在4℃以30000g的转速离心10分钟。所得沉淀物在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6；1∶40w/v)中再次匀浆，并在4℃以30000g的转速离心10分钟。将最终得到的沉淀物再悬浮在50mM Tris-HCl(pH7.6)中(相当于12.5毫克湿重组织/毫升)，并立即用于结合分析。向含有配体(50μl；0.1nM)和蒸馏水(总的结合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特异性结合)或实验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或从10-11-10-3M范围内的10个浓度)的试管中加入等分(400μl；相当于5毫克湿重组织/管)的该悬浮液。配体是[7-甲氧基-3H]哌唑嗪，并在30℃将该混合物保温30分钟，然后在保温结束时迅速过滤。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该滤纸打碎装入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。计算单一浓度(10-6M)实验化合物的氚标记配体特异性结合置换百分数。然后使用该化合物的浓度范围，对那些在10-6M浓度氚标记配体特异性结合置换≥50％的那些化合物绘制出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制(IC50)的浓度。然后用下式计算抑制系数Ki
Figure C9619547700402
其中[配体]是所用氚代配体的浓度，KD是该配体的平衡解离常数。
通过下列实验证实式Ⅰ化合物与α2-肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该实验测定了所述化合物在体外对氚代配体与α2-肾上腺素能受体、特别是α2A-肾上腺素能受体结合的抑制能力。
将死亡后的(post-mortem)人大脑皮质组织在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中打成匀浆，并在4℃以1000g的转速离心12分钟。将上清液保存在冰中，将沉淀物在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再匀浆，并在4℃以850g的转速离心12分钟。合并的上清液用含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的5mM Tris-HCl(pH7.5)稀释(用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃))至1∶80w/v，并在4℃以11000g的转速离心10分钟。将所得沉淀物再悬浮于含有5.6gmM L-抗坏血酸和0.5mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中，用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃)，达到1∶80w/v，并在4℃以11000g的转速离心10分钟。将沉淀物贮存在-80℃。在分析的当天将此沉淀物解冻，再悬浮于含有5.68mM L-抗坏血酸和5mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中，达到1∶80w/v，并在4℃以11000g的转速离心10分钟。将最终得到的沉淀物再悬浮在含有5.68mM L-抗坏血酸和5mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH7.5)中(相当于25毫克湿重组织/毫升)。
向含有配体(50μl；0.2nM)和蒸馏水(50μl；总的结合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特异性结合)或实验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或从10-11-10-3M范围内的10个浓度)的试管中加入等分(400μl；相当于10毫克湿重组织/管)的该悬浮液。配体是氚代RX821002(2-(2-甲氧基-1,4-[6,7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉)，并在0℃将该混合物保温75分钟，然后在保温结束时迅速过滤。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该滤纸打碎装入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。计算单一浓度(10-6M)实验化合物的氚标记配体特异性结合置换百分数。然后使用该化合物的浓度范围，对那些在10-6M浓度氚标记配体特异性结合置换≥50％的那些化合物绘制出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制(IC50)的浓度。然后用下式计算抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚代配体的浓度，KD是该配体的平衡解离常数。
通过下列实验证实式Ⅰ化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该实验测定了所述化合物在体外对氚代配体与肾上腺素能受体、特别是α2D-肾上腺素能受体结合的抑制能力。
将雄性Charles River CD大鼠(体重150-250克)的前额皮质组织在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中打成匀浆，并在4℃以1000g的转速离心12分钟。将上清液保存在冰中，将沉淀物在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再匀浆，并在4℃以850g的转速离心12分钟。合并的上清液用含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的5mM Tris-HCl(pH7.5)稀释(用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃))至1∶80w/v，并在4℃以30000g的转速离心10分钟。将所得沉淀物再悬浮于含有5.68mM L-抗坏血酸和0.5mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)(用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃))中，达到1∶80w/v，并以30000g的转速离心10分钟。将最终沉淀物再悬浮于含有5.68mM L-抗坏血酸和5mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中(相当于12.5毫克湿重组织/毫升)，并立即用于结合分析。向含有配体(50μl；1nM)和蒸馏水(50μl；总的结合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特异性结合)或实验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或从10-11-10-3M范围内的10个浓度)的试管中加入等分(400μl；相当于5毫克湿重组织/管)的该悬浮液。配体是氚代idazoxan((1,4-[6,7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐)，并在0℃将该混合物保温75分钟，然后在保温结束时迅速过滤。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该滤纸打碎装入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。计算单一浓度(10-6M)实验化合物的氚标记配体特异性结合置换百分数。然后使用该化合物的浓度范围，对那些在10-6M浓度氚标记配体特异性结合置换≥50％的那些化合物绘制出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制(IC50)的浓度。然后用下式计算抑制系数Ki
Figure C9619547700431
其中[配体]是所用氚代配体的浓度，KD是该配体的平衡解离常数。
通过下列实验证实式Ⅰ化合物与多巴胺受体结合位点相互作用的能力，该实验测定了所述化合物在体外对氚代配体与多巴胺受体、特别是D2多巴胺受体结合的抑制能力。
将雄性Charles River CD大鼠(体重150-250克)的纹状体组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7，在25℃测定)中打成匀浆，并以40000g的转速离心10分钟。将沉淀物再悬浮于Tris盐缓冲液(含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙和1mM氯化镁，并加有6mM抗坏血酸的50mM Tris-HCl缓冲液；pH7.7，在25℃测定)中，并以40000g的转速离心10分钟。将最终的沉淀物贮存在-80℃。在每次实验之前，将此沉淀物再悬浮于Tris盐缓冲液(相当于2毫克湿重组织/毫升)中。然后向含有配体(40μl；1nM)和Tris盐缓冲液(40μl；总的结合)或螺环哌啶酮(40μl；10μM；非特异性结合)或实验化合物(40μl；10-6M的单一浓度或从10-11-10-4M范围内的6个浓度)的试管中加入等分(720μl；相当于1.44毫克湿重组织/管)的该悬浮液。配体是氚代(S)-止呕灵((1,4-[6,7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐)，并在4℃将该混合物保40分钟，然后在保温结束时迅速过滤。
滤纸用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该滤纸打碎装入小瓶中，加入闪烁液体，将其放置20小时，然后通过闪烁分光光度测定法计数。计算单一浓度(10-6M)实验化合物的氚标记配体特异性结合置换百分数。然后使用该化合物的浓度范围，对那些在10-6M浓度氚标记配体特异性结合置换≥50％的那些化合物绘制出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制(IC50)的浓度。然后用下式计算抑制系数Ki    
Figure C9619547700441
其中[配体]是所用氚代配体的浓度，KD是该配体的2平衡解离常数。
下面实施例1-52中的每一最终产物对5-HT1A、α1、α2A、α2D和D2结合的上述实验中所得的Ki值在下面表1中给出。                              表1表1
    实施例     对下列受体的Ki值(nM)
    编号    5-HT1A     α2A     α2D     D2     α1
    1     41.5     NT     97％     32.2     89％
    2     97％     NT     98％     104％     100％
    3     18     NT     99％     32.9     5.3
    4     90％     NT     98％     84％     89％
    5     94    98％     96％     55.6     65
    6     27    100％     4.4     67     21
    7     38     2.8     3.6     197     104
    8     12     99％     100％     95      8
    9     54     99％     97％     37     20
    10     57     100％     6.4     109     140
    11     19     99％     98％     41     18
    12     16     99％     95％     21     132
    13     38     100％     99％     33     10
    14     26      NT     97％     43.9     75
    15     40.8     100％     99％     64.6     17
    16     63     100％     99％     68      2
    17     32     99％     27     36     70
    18     83      NT     89％     110     298
    19     30      NT      NT     11.4     49
    20     41     101％     98％     12      4
    21     35      NT      NT     18     99
    22     35     99％     99％     15     172
    23     70     98％     95％     80     44
    24     34      NT      NT     16      9
    25     47      NT      NT     33     233
    实施例     对下列受体的Ki值(nM)
    编号   5-HT1A   α2A    α2D      D2     α1
    26      7     NT     NT      43     130
    27     90％     NT     NT     99.9％     68％
    28     96％     NT     NT    100.9％     98％
    29     95％     NT     NT     101.9     85％
    30     78％     NT     NT     85％     61％
    31     63％     NT     NT     68％     41％
    32     92％     NT     NT     80％     71％
    33     81％     NT     NT     81％     41％
    34     87％     NT     NT     86％     68％
    35     95％     NT     NT    101％     73％
    36     80％     NT     NT     98％     54％
    37     85％     NT     NT     97％     66％
    38     88％     NT     NT     99％     51％
    39     85％     NT     NT     87％     43％
    40     87％     NT     NT     91％     60％
    41     68％     NT     NT     70％     29％
    42     92％     NT     NT     91％     62％
    43     76％     NT     NT     68％     59％
    44     64％     NT     NT     57％     38％
    45     80％     NT     NT     97％     94％
    46     86％     NT     NT     104％     98％
    47     75％     NT     NT     100％     94％
    48     80％     NT     NT     101％     93％
    49     88％     NT     NT     99％     93％
    50     97％     NT     NT     101％     98％
    51     95％     NT     NT     101％     98％
    52     95％     NT     NT     101％     97％
表1中的％表示在10-6M浓度下适合放射配体的百分置换量。NT是指未进行实验。
通过以下实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅是以举例的方式给出。通过一种或多种下列方法测定每个实施例的最终产物的性质：气-液色谱；高效液相色谱；元素分析；核磁共振光谱和红外光谱。
实施例1
将(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(10.0克)、5-氯-2-羟基苯甲醛(8.92克)和碳酸钾(7.87克)在二甲基甲酰氨(200毫升)中的混合物搅拌，并在60℃加热5小时，然后放置18小时。加入水(200毫升)，用乙醚(3×150毫升)萃取所得混合物。合并的乙醚提取液用生理盐水(3×150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。油状残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用25∶1、然后用10∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯洗脱，得到混杂有约10％未知杂质的(R)-5-氯-2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛(8.1克)，该产物不需进一步纯化即使用。
将前一反应的产物(8.1克)与3-氯过苯甲酸(85％；9.2克)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物加热回流20小时，然后在冰水中冷却。滤出所形成的沉淀，滤液用饱和焦亚硫酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)和生理盐水(100毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到甲酸(R)-5-氯-2-(2,3-环氧丙氧基)苯酯(7.98克)，含有约10％未鉴定的杂质，为橙色油，该产物不需进一步纯化即使用。
在氮气氛下，将金属钠(0.25克)溶解在甲醇(20毫升)中，并滴加前一反应产物(2.0克)在甲醇(30毫升)中的溶液。搅拌所得混合物1小时，然后加热回流2小时，并在室温放置18小时。真空除去溶剂，将残余物在乙醚(100毫升)和水(100毫升)之间分配。乙醚层用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到(S)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇，为黄色油(1.67克)。
向(S)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(6.0克；用上述方法制备)于吡啶(40毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(5.9克)，并搅拌该混合物4小时。加入更多的4-甲苯磺酰氯(250毫克)，继续搅拌2小时，然后再加入4-甲苯磺酰氯(250毫克)，并继续搅拌1小时。将该混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的提取液用盐酸(2M；2×200毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将残余物从乙醚中重结晶，得到4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(7.00克)，熔点90-91℃。
将5-溴-2-羟基苯甲醛(170克)和4-(氨基甲基)哌啶(96.9克)在乙醇(2.5升)中的混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，得到4-溴-2-[N-(4-哌啶基甲基)亚氨基甲基]苯酚(267克)，为黄色固体，熔点35-38℃。
将前一反应得到的产物(6.87克)、4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.1克)和碳酸钾(1.6克)在乙腈(160毫升)中的混合物加热回流18小时。冷却以及过滤后，真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)的1∶2混合物洗脱，然后用纯的乙酸乙酯洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂，得到(S)-4-溴-2-(N-[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基甲基]亚氨基甲基}苯酚(4.0克)，为黄色油。
将在硫酸氢钾水溶液(1M；30毫升)和工业甲基化酒精(5毫升)混合物中的前一反应的产物(4.0克)加热至70℃，保持5分钟，然后在室温搅拌1小时。该混合物用乙醚(3×50毫升)洗涤，然后加入饱和碳酸钠水溶液洗涤至pH11。该混合物用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(1.94克)，为无色油状。
将前一反应的产物(1.0克)和吡啶并[2,3-d][1,3]-噁嗪-2,4-(1H)-二酮(0.55克)在1,2-二甲氧基乙烷(30毫升)中的混合物加热回流16小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用97∶3、然后用95∶5的二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂。残余物与乙醚一起研制，得到(S)-(-)-2-氨基-N-([1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶3-甲酰胺(0.80克)，熔点150-152℃,[α]D-50.65°(c=0.918,MeOH)。
实施例2
将2-氯-6-羟基苯甲醛(4.4克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(5.0克)和碳酸钾(3.9克)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物在60℃加热搅拌5小时，然后在室温放置18小时。真空除去溶剂，加入水(60毫升)，用乙醚(3×100毫升)萃取该混合物。合并的乙醚提取液用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用1∶1的石油醚(沸点60-80℃)和二氯甲烷混合物，然后用19∶1的二氯甲烷与工业级甲基化酒精的混合物洗脱，得到(R)-2-氯-6-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛(2.8克)，熔点62-64℃。
将前一反应的产物(2.8克)与3-氯过苯甲酸(85％；4.8克)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物加热回流18小时。再加入3-氯过苯甲酸(4.8克)，继续回流6小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(3×200毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到甲酸(R)-2-氯-6-(2,3-环氧丙氧基)苯酯(2.8克)，为黄色固体。
在搅拌下，将前一反应产物(2.8克)在氢氧化钠水溶液(2.5M；20毫升)中的溶液加热回流1.5小时。冷却后的溶液用二氯甲烷(2×30毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到(S)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.63克)，为黄色油。
向前一反应的产物(1.63克)在吡啶(30毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(1.7克)在吡啶(10毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物4小时，然后温热至50℃，保持30分钟。将冷却的溶液倒入盐酸(5M；50毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯，为橙色油(2.33克)。
将4-(氨基甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(2.0克)和吡啶并[2,3d][1,3]-噁嗪-2,4-(1H)-二酮(1.53克)在1,2-二甲氧基乙烷(30毫升)中的混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷、然后用19∶1的二氯甲烷与工业甲基化酒精的混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.7克)。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.2克；按照上述方法制备)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(9毫升)，并在室温搅拌该混合物1小时。真空除去溶剂，得到2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐粗品。
将该物质、4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.3克)和碳酸钾(3.6克)在乙腈(70毫升)中的混合物加热回流6小时。真空除去溶剂，向残余物中加入水(50毫升)，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取该混合物。合并的有机物用盐酸(2.5M；2×30毫升)萃取，然后用氢氧化钠水溶液(5M)将合并的提取液碱化，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.0克)，熔点62-70℃,[α]D-35.47°(c=0.888,MeOH)。
实施例3
在-78℃，向搅拌着的3-氟苯甲醚(5.0克)在无水四氢呋喃(100毫升)中的溶液中加入丁基锂的己烷溶液(2.5M；15.9毫升)，并在室温搅拌该混合物30分钟。加入无水二氯甲烷(3.1毫升)并搅拌该混合物，用1小时使其温热至室温。加入水(150毫升)，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。减压蒸馏残余物，得到2-氟-6-甲氧基苯甲醛(4.6克)，为油状，在10.66mbar的沸点为120℃。
在-78℃，向搅拌着的2-氟-6-甲氧基苯甲醛(4.66克。如上所述制备)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M；20.15毫升)。使该混合物温热至室温，然后加入水(150毫升)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。减压蒸馏残余物，得到2-氟-6-羟基苯甲醛(2.0克)，其中混杂有7％起始的甲氧基化合物，为油状，在4.66mbar的沸点为60℃，该产物不需进一步纯化即使用。
将前一反应的产物(1.7克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(2.1克)和碳酸钾(1.68克)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物在60℃加热搅拌5小时。在室温搅拌18小时后，将该混合物倒入水(150毫升)中，然后用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使油状残余物通过硅胶垫，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)的混合物洗脱。真空除去溶剂，得到(R)-2-(2，3-环氧丙氧基)-6-氟苯甲醛(0.71克)，为油状。
将前一反应的产物(0.71克)与3-氯过苯甲酸(85％；0.87克)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物加热回流3天。再加入3-氯过苯甲酸(0.87克)，继续回流18小时。将该混合物倒入饱和碳酸钠水溶液(250毫升)中，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到甲酸(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-6-氟苯酯(0.34克)，为油状。
将金属钠(0.89克)溶解在甲醇(100毫升)中，并滴加甲酸(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-6-氟苯酯(6.56克，如上所述制备的)在甲醇(100毫升)中的溶液。在室温搅拌该混合物1小时，然后加热回流2小时，放置3天，然后加热回流4小时。真空除去溶剂，加入水(100毫升)，并用乙酸乙酯(4×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到(S)-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇粗品(3.85克)，该产物不需进一步纯化即使用。
向前一反应的粗产物(3.85克)在吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(4.1克)，并搅拌该混合物18小时，然后倒入盐酸(5M；100毫升)中。该混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.1克)，为半固体，该产物不需进一步纯化即使用。
将粗品2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(7.21克；按照实施例2所述方法制备)、碳酸钾(4.15克)和4-甲苯磺酸(R)-8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2克)在乙腈(100毫升)中的混合物加热回流16小时。冷却并过滤后，真空除去溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用纯的乙酸乙酯洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂，得到固体(1.5克)。将该固体(0.78克)真空干燥并研磨，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.5水合物0.15乙酸乙酯溶剂化物(610毫克)，熔点115-116℃,[α]D-39.09°(c=0.967，甲醇)。
实施例4
在搅拌下，将甲苯-4-磺酸1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.82克)、2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(0.905克；按照实施例2所述方法制备)和碳酸钾(1.4克)在乙腈(50毫升)中的混合物加热回流6小时。冷却后，真空除去溶剂，向残余物中加入水(60毫升)，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取产物。提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到油。所得油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物、然后用1∶1的二氯甲烷和甲醇混合物洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂，得到油。向产物中加入马来酸的乙醚溶液(20毫升)，得到白色固体。过滤收集该固体，用乙醚洗涤，真空除去溶剂，得到2-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.5马来酸盐(95毫克)，熔点104-106℃。
实施例5
将2-羟基-5-甲基苯甲醛(7.1克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(11.9克)和碳酸钾(7.25克)在无水1,2-二甲氧基乙烷(150毫升)中的混合物搅拌，并在60℃加热5小时，然后在室温放置18小时，在60℃再加热8小时，然后放置冷却18小时。真空除去溶剂，残余物在水(250毫升)和乙醚(250毫升)之间分配。混合物经硅藻土过滤，分离乙醚层，用水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用1∶1乙醚和的石油醚(沸点40-60℃)混合物洗脱。合并适当的馏分，蒸发溶剂，得到(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-5-甲基苯甲醛(8.91克)，为油状。
将前一反应的产物(8.91克)与3-氯过苯甲酸(86％；19.6克)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液在室温搅拌18小时。用稀碳酸氢钠溶液(2×200毫升)、然后用水(150毫升)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，所得粗产物甲酸(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-5-甲基苯酯(14.0克)仍然含有一些3-氯苯甲酸，该产物不需进一步纯化即使用。
将前一反应的粗产物(14.0克)溶解在氢氧化钠水溶液(2.5M；100毫升)中，搅拌该混合物，并在95-100℃加热1.5小时。冷却后的溶液用二氯甲烷(2×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经色谱纯化，用1∶1乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的混合物洗脱。合并适当的馏分，蒸发溶剂，得到(S)-7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(4.71克)，为黄色油。
向前一反应的产物(4.7克)在无水吡啶(50毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(5.5克)在无水吡啶(50毫升)中的溶液，在室温搅拌该混合物2小时，然后在50℃加热2小时。将该混合物倒入冰中，用盐酸(5M)酸化，然后用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用1∶1乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的混合物洗脱。合并适当的馏分，蒸发溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.53克)，为固体。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.92克；按照实施例2所述方法制备)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，然后在室温搅拌该混合物2小时，真空除去溶剂。将如此制备的2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐粗品溶解在无水乙腈(10毫升)中，加入碳酸钾(1.5克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.9克)在无水乙腈(5毫升)中的溶液。将该混合物加热回流18小时，然后倒入水中，用乙醚(2×100毫升)萃取。合并的提取液用水洗涤，然后用盐酸(1M；50毫升)萃取。酸提取液用乙醚(100毫升)洗涤，然后用碳酸氢钠碱化，并用乙醚(2×100毫升)萃取。合并这些提取液，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并蒸发，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，为无色固体(0.36克),熔点143-146℃，[α]D-46.23°(c=0.53，甲醇)。
实施例6
将吡啶-2-甲酸(2.7克)和4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(5.0克)在无水二甲苯(50毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中加热回流6小时。冷却的溶液用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用草酸水溶液(2M；2×100毫升)洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液(5M；2×100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(2.53克)，为油状。
向前一反应产物(2.5克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(16毫升)，然后在室温搅拌该混合物2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在无水乙腈(25毫升)中。加入碳酸钾(7.0克)和4-甲苯磺酸1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.4克)，并将该混合物加热回流18小时，然后冷却并倒入水中。所得混合物用二氯甲烷(2×100毫升)萃取，合并的提取液用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)吡啶-2-甲酰胺(2.43克)，为无色固体，熔点95-97℃。实施例7
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(6.65克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(10.0克)和碳酸钾(6.1克)在无水二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物搅拌，并在60℃加热5小时。真空除去溶剂，向残余物中加入水，并用乙醚(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用2∶1乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的混合物洗脱。合并适当的馏分，蒸发溶剂，得到(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-5-甲氧基苯甲醛(7.25克)，为澄清的油。
将前一反应的产物(7.25克)与3-氯过苯甲酸(86％；14.85克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液在室温搅拌20小时。加入水(200毫升)，分离有机层，用碳酸氢钠水溶液(5M；3×200毫升)洗涤，然后用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到甲酸(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-5-甲氧基苯酯(7.1克)，为澄清的油。
将前一反应的产物(7.1克)在氢氧化钠水溶液(2.5M；100毫升)中的溶液在95-100℃加热1.5小时。冷却后的溶液用乙醚(2×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到(S)-7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.64克)，为固体。
向前一反应的产物(3.64克)在无水吡啶(60毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(3.54克)在无水吡啶(35毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物18小时，然后倒入冰中。该混合物用盐酸(5M)酸化，然后用二氯甲烷(200毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.1克)，为无色固体。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克；按照实施例2所述方法制备)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，然后在室温搅拌该混合物2小时，真空除去溶剂。将残余物溶解在乙腈(75毫升)中，加入碳酸钾(15克)和前一反应的产物(2.5克)，并将该混合物加热回流20小时。将冷却的混合物倒入水(200毫升)中，然后用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到(S)-2-氨基-N-([1-(7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.15克)，熔点156-158℃,[α]D-46.5°(c=0.505，甲醇)。
实施例8
将喹啉-8-甲酸(0.74克)和亚硫酰氯(10毫升)搅拌，并在50℃一起加热2小时。真空除去过量的亚硫酰氯，将残余物悬浮在二氯甲烷(20毫升)中。加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(0.98克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物4小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液(1M；50毫升)中。分离有机层，用草酸水溶液(2M；2×50毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.59克)，为无色固体。
向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(1.11克，如上所述制备)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并将该混合物加热回流2小时，然后冷却，并真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(50毫升)中。加入碳酸钾(3.0克)和4-甲苯磺酸1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.92克)，搅拌该混合物并加热回流20小时。将冷却的混合物倒入水(100毫升)中。用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到油，将所得油溶解在甲醇(10毫升)中，并加入富马酸(0.4克)。真空除去溶剂，得到N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺2.5富马酸盐(1.12克)，熔点117-120℃(在78℃软化)。
实施例9
将2-氯-6-羟基苯甲醛(4.4克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(5.0克)和碳酸钾(3.9克)在二甲基甲酰胺(120毫升)中的混合物搅拌，在60℃加热5小时，并将其放置冷却18小时以上。真空除去溶剂，向残余物中加入水(60毫升)，并用乙醚(3×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余的油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用1∶1石油醚(沸点40-60℃)和二氯甲烷的混合物洗脱、然后用纯的二氯甲烷、之后用二氯甲烷与工业甲基化酒精的19∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空蒸发溶剂，得到(R)-2-氯-6-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛，为淡黄色固体(2.8克)。此外，将未完全纯化的馏分物质再经色谱法纯化，得到第二批产物(0.5克)。
将前一反应的产物(2.8克)与3-氯过苯甲酸(86％；4.8克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液搅拌并加热回流18小时。再加入3-氯过苯甲酸(86％；4.8克)，并将该溶液加热回流6小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(3×200毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到甲酸(R)-2-氯-6-(2,3-环氧丙氧基)苯酯(2.8克)，为黄色固体。
将前一反应的产物(2.8克)在氢氧化钠水溶液(2.5M；20毫升)中的溶液搅拌并加热回流1.5小时。冷却后的溶液用二氯甲烷(2×30毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到(S)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.63克)，为黄色油。
向(S)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.32克，如上所述制备)在无水吡啶(40毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(3.15克)在无水吡啶(1 5毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物18小时，然后倒入冰中，加入稀盐酸至pH 4。该混合物用二氯甲烷(2×200毫升)萃取，合并的提取液用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.21克)，为淡黄色固体。
将前一反应的产物(2.5克)、N-亚苄基-1-(4-哌啶基)甲胺(1.42克)和碳酸钾(2.0克)在无水乙腈(50毫升)中的混合物搅拌，并加热回流24小时。将冷却后的混合物倒入水(100毫升)中，然后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，经硅胶垫从极性物质中分离残余物，用乙醚洗涤。蒸发溶剂，得到部分纯化的(S)-N-亚苄基-1-[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(1.72克)，为乳状固体。
在室温下，将前一反应的产物(1.7克)在硫酸氢钾水溶液(1M；100毫升)中搅拌2小时。该溶液用乙醚(100毫升)洗涤，用氢氧化钠水溶液(5M)碱化，并用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水(100毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到(S)-4-(氨基甲基)-1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(0.65克)，为油状。
向2-甲基吡啶-3-甲酸(0.3克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.22克)，然后加入氯甲酸乙酯(0.24克)，并在室温搅拌该混合物18小时。然后滴加前一反应的产物(0.65克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物24小时，然后用水(100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的15∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(0.37克)，为固体，熔点147-149℃,[α]D-37.9°(c=1.0035，甲醇)。
实施例10
向搅拌着的5′-氟-2′-羟基苯乙酮(20.9克)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入表氯醇(38克)。然后加入氢氧化钾(9.5克)在乙醇(30毫升)和水(5毫升)的混合物中的溶液，继续搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的9∶1混合物、然后是3∶2混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到2′-(2,3-环氧丙氧基)-5′-氟苯乙酮(4.68克)，为油状。
将前一反应的产物(4.68克)与3-氯过苯甲酸(80％；5.86克)在氯仿(50毫升)中的溶液加热回流18小时。冷却后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并真空除去溶剂，得到乙酸2-(2,3-环氧丙氧基)-5-氟苯酯粗产物(4.44克)，该产物不需纯化即使用。
将前一反应的粗产物(4.0克)和氢氧化钠水溶液(10％；7.3毫升)一起加热回流5小时。将冷却后的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(2.0克)。
向前一反应的产物(2.0克)在吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(2.14克)，并在室温搅拌该混合物18小时。将该混合物倒入冰和稀盐酸的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到混杂有很大量原料的产物。如上所述，该粗产物与在吡啶(50毫升)中的4-甲苯磺酰氯(2.14克)进一步反应，并如上所述进行处理，得到不纯的产物，该产物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到4-甲苯磺酸7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.78克)，为澄清的油。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.78克，如实施例2所述制备)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并将该混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈(20毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(3.0克)和前一反应的产物(0.75克)在乙腈(10毫升)中的溶液，然后搅拌该混合物并加热回流18小时。将冷却的混合物过滤。所得固体用二氯甲烷(100毫升)洗涤。合并滤液和洗液，用水(2×100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的25∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到2-氨基-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.56克)，为无色固体，熔点141-143℃。
实施例11
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克，如实施例2所述制备)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，并将该混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈(50毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(3.0克)和4-甲苯磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.5克；按照WO 95/07274所述方法制备)在乙腈(20毫升)中的溶液。搅拌所得悬浮液并加热回流20小时，然后倒入水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2×100毫升)萃取该混合物。合并的提取液用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到油。该产物在硅胶上经色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.4乙酸乙酯溶剂化物0.5水合物，为无色固体(1.55克)，熔点57-60℃。
实施例12
向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.2克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(25毫升)，并将该混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在无水乙腈(50毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(25克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.0克；按照实施例1所述方法制备)，搅拌该混合物并加热回流24小时。将冷却的反应混合物过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(4.42克)，熔点110-112℃,[α]D 47.7°(c=1.005，甲醇)。
实施例13
将2-苄氧基-3-羟基苯甲醛(60.0克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(60.0克)和碳酸钾(74克)在无水二甲基甲酰胺(600毫升)中的混合物搅拌，并在60℃加热14小时。冷却后真空除去溶剂，加入水(250毫升)，该混合物用乙醚(2×200毫升)萃取、然后用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。合并的提取液用盐水(2×500毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，首先通过蒸发从二氯甲烷溶液中预先吸附在硅胶上，然后用3∶1石油醚(沸点40-60℃)和乙醚的混合物洗脱。合并适当的馏分，蒸发溶剂，得到(R)-2-苄氧基-3-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛(14.22克)。通过用乙醚(6×500毫升)萃取色谱中所用的硅胶，然后将合并的提取液浓缩至约500毫升体积并冷却过夜，过滤，然后用石油醚(沸点40-60℃)和乙醚的1∶1混合物洗涤该沉淀，得到另一批产物(33.37克)。从滤液中真空除去溶剂，采用上述方法，经闪蒸色谱纯化残余物，得到第三批产物(9.68克)。总产量为57.27克。
将前一反应的所有产物(57.27克)、披钯碳(10％；2.75克)、环己烯(81.4毫升)和乙酸乙酯(2升)在氮气氛下一起加热搅拌回流24小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(1升)中，然后经硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到橙色油，将该油溶解在乙醇(500毫升)、水(500毫升)和三乙胺(55.2毫升)的混合物中。搅拌该混合物并加热回流3小时。冷却后，真空除去乙醇，剩余的含水混合物用乙酸乙酯(2×250毫升)萃取。合并的提取液用盐酸(1M；2×250毫升)洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的3∶1混合物、然后是1∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-2-羟甲基-1,4-苯并二噁烷-8-甲醛(8.02克)。
将前一反应的产物(2.0克)、氢氧化钾(0.16克)、水合肼(1.0毫升)和乙-1,2-二醇(50毫升)的混合物搅拌并加热回流1小时。蒸馏除去过量的水合肼，直至内部温度达到185℃，然后将剩余的混合物再加热回流2小时，冷却，并倒入水中。该混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并的提取液用稀盐酸(100毫升)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱，得到(S)-8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.9克)。
向前一反应的产物(0.9克)在无水吡啶(40毫升)中的冰冷的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.96克)在无水吡啶(10毫升)中的溶液，搅拌该混合物并用18小时使其温热至室温，然后倒入冰中。该混合物用稀盐酸酸化，然后用乙醚(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙醚的4∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并蒸发溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.91克)。
向N-[(1-叔丁氧基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(0.9克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室温搅拌该混合物2小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(20毫升)中。向该溶液中加入前一反应的产物(0.85克)和碳酸钾(2.0克)，搅拌该混合物并加热回流24小时。将冷却的溶液过滤，滤液在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之间分配。有机层用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并蒸发溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.42克)，熔点56-58℃,[α]D(c=0.869，甲醇)。
实施例14
将6-甲基吡啶-2,3-二甲酸(19.75克)和乙酸酐(51毫升)的混合物搅拌，并在油浴中加热(浴温110℃)5小时。真空除去溶剂，加入二氯甲烷和乙醚的2∶1混合物，得到深棕色固体。将该固体在二氯甲烷中的溶液通过硅藻土垫，用二氯甲烷洗脱，然后蒸发溶剂，得到部分纯化的6-甲基吡啶-2,3-二甲酸酐(12.1克)。
在氮气氛下，向前一反应的产物(2.0克)在无乙醇氯仿(10毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.63毫升)，得到乳状悬浮浇温热10分钟使其澄清。在室温1小时后，将该混合物在95-100℃加热1小时，冷却，并加入乙醇(0.72毫升)。该混合物在冰中冷却，收集沉淀的黄色固体，得到7-甲基吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮(1.2克)。
将前一反应的产物(0.35克)和[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶]甲胺(0.58克)在1,2-二甲氧基乙烷(15毫升)中的混合物在室温搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(0.3克)，熔点160-163℃,[α]D-50.7°(c=0.036，甲醇)。
实施例15
向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(1.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(8毫升)，并将该混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在无水乙腈(50毫升)中。加入碳酸钾(1.5克)和4-甲苯磺酸(R)-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.89克)，搅拌该混合物并加热回流4小时。真空除去溶剂，残余物在水(40毫升)和二氯甲烷(40毫升)之间分配。有机相用盐酸(2M,40毫升)萃取，然后用氢氧化钠水溶液(5M)将提取液碱化，并用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的有机提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和工业甲基化酒精的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到油，该油用马来酸的乙醚溶液处理，收集所得的盐，但是发现它非常吸湿，因此将其溶解在氢氧化钠水溶液(2M)中，并用二氯甲烷萃取该混合物。该提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，为无色泡沫(0.18克)，熔点102-105℃,[α]D-29.36°(c=0.6845，甲醇)。
实施例16
将2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(3.1克)和4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(3.9克)在1,2-二甲氧基乙烷(50毫升)中的溶液在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙醚洗脱。合并适当的馏分并蒸发溶剂，得到3-氨基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基)噻吩-2-甲酰胺，为无色固体(2.57克)。
向前一反应的产物(2.0克)在二氯甲烷中的悬浮液中加入三氟乙酸(10毫升)，并将该混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈(100毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(3.1克)、三乙胺(2毫升)和4-甲苯磺酸1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.8克)。搅拌该混合物并加热回流6小时，再加入三乙胺(4毫升)，继续回流6小时。将冷却的反应混合物过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水(2×50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和工业甲基化酒精的19∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到油，将该油与乙醚一起研制，得到3-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺，为固体(0.22克)，熔点144-146℃。
实施例17
向3-氨基-N-(1-叔丁氧基-4-哌啶基甲基)噻吩-2-甲酰胺(3.8克)在二氯甲烷(100毫升)中的悬浮液中加入三氟乙酸(5毫升)，并将该混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈(100毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(1.4克)、三乙胺(4毫升)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(3.5克)，搅拌该混合物并加热回流3天。将该混合物冷却并过滤，真空除去溶剂得到油，将该油溶解在二氯甲烷(100毫升)中，用水(2×50毫升)洗涤。该溶液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和工业甲基化酒精的19∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到淡黄色固体，将该固体与乙醚一起研制，得到(S)-3-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺，为淡黄色固体(100毫克)，熔点200-202℃,[α]D-30°(c=0.224，甲醇)。实施例18
向2-甲基吡啶-3-甲酸(0.46克)在二氯甲烷中的悬浮液中加入三氟乙酸(0.47毫升)，并将该混合物在冰水中冷却。在搅拌下加入氯甲酸乙酯(0.33毫升)，并用18小时使其温热至室温。在搅拌下加入(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(1.0克)，并继续搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物用水研制，过滤收集，并在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的3∶1、然后是2∶1、再后是1∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到仍然不纯的产物。在硅胶上重复进行闪蒸色谱，用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，然后用二氯甲烷、甲醇和三乙胺的18∶1∶1混合物洗脱，之后从适当的馏分中真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(330毫克)，为无色固体，熔点133-136℃,[α]D-46.6°(c=0.837，甲醇)。
实施例19
在-5℃和氮气氛下搅拌2-氯吡啶-3-甲酸(4.09克)和1-甲基吗啉(2.7毫升)在二氯甲烷(1 00毫升)中的溶液，并滴加氯甲酸乙酯(2.4毫升)。10分钟后，加入N-亚苄基-1-(4-哌啶基)甲胺(5.0克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液，并在-5℃继续搅拌2小时，然后在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物与硫酸氢钾溶液(1M；250毫升)一起搅拌5小时。将该混合物过滤，用二氯甲烷(2×150毫升)洗涤滤液，用氢氧化钠水溶液(5M)使其碱化，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到混杂有一些1-甲基吗啉的4-(氨基甲基)-1-(2-氯-3-吡啶基羰基)哌啶(4.81克)。该物质不需纯化即用于下一步反应。
将前一反应的粗产物(4.75克)、碳酸钾(1 2.93克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.64克)在无水乙腈(100毫升)中的混合物搅拌并加热回流48小时。冷却以及过滤后，真空除去溶剂，得到油，该油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和工业甲基化酒精的25∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，真空除去溶剂，得到(S)-4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-氯烟酰基)哌啶乙醇溶剂化物(2.49克)，为胶状。
将前一反应的产物(2.49克)、工业甲基化酒精(10毫升)、氨水溶液(S.G.0.88；100毫升)和铜粉(0.5克)的混合物搅拌，并在高压瓶中于150℃加热18小时。冷却后，加入二氯甲烷(400毫升)和水(400毫升)，并将该混合物经硅藻土过滤，用水(4×50毫升)充分洗涤，然后用二氯甲烷(4×50毫升)洗涤。分离滤液各层，用二氯甲烷(400毫升)萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，得到红色油，该油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和乙醇的9∶1混合物洗脱。合并的适当的馏分并真空除去溶剂，得到红色胶状产物，将其溶解在热乙醇(20毫升)中，并加入富马酸(340毫克)在乙醇(5毫升)中的热溶液。真空除去溶剂，残余物与乙醚一起研制，得到外消旋的1-(2-氨基烟酰基)-4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]哌啶1.6富马酸盐0.7水合物0.7乙醇溶剂化物(0.85克)，熔点110℃(分解)，[α]D0°。
实施例20
将2-氟-6-三氟甲基苯甲醛(25克)和氢氧化钠水溶液(0.5M；866毫升)的混合物搅拌并在80℃和氮气氛下加热43小时。冷却后的溶液用乙醚(2×350毫升)洗涤，用浓盐酸酸化，然后用乙醚(2×500毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物洗脱，得到2-羟基-6-三氟甲基苯甲醛(6.2克)，为油状。
将前一反应的产物(5.95克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(6.05克)和碳酸钾(4.3克)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的混合物搅拌，并在60℃加热24小时。将冷却的溶液倒入冰水(600毫升)中，用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的提取液用盐水(2×400毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到固体(7.0克)，将该固体从乙醚(30毫升)中重结晶，得到(R)-2-(2,3-环氧丙氧基)-6-三氟甲基苯甲醛，为固体(5.4克)。
将前一反应的产物(5.4克)与3-氯过苯甲酸(57％；13.84克)在氯仿(300毫升)中的混合物搅拌，并加热回流18小时，然后将其在室温放置3天，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(400毫升)中。该混合物用二氯甲烷(200毫升)进行萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(3×400毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到甲酸2-(2,3-环氧丙氧基)-6-三氟甲基苯酯粗产物(6.26克)，为黄色固体。
向通过将金属钠(0.69克)溶解在甲醇(75毫升)中制备的甲醇钠溶液中滴加前一反应的粗产物(6.26克)在甲醇(75毫升)中的溶液，并在室温搅拌所得混合物18小时，然后放置24小时。真空除去溶剂，将残余物加入水(300毫升)中。该混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油，该油在硅胶上经闪蒸色纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的1∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.80克)，为黄色油。
在-10℃和氮气氛下，向前一反应的产物(1.26克)在无水吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(1.29克)，并在搅拌下使该混合物温热至室温，保持18小时。加入更多的4-甲苯磺酰氯(0.7克)，继续搅拌3天，然后将该混合物倒入稀盐酸(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的提取液用稀盐酸(2×200毫升)洗涤用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.27克)。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.5克；如实施例2所述制备)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(15毫升)，然后将该混合物在室温搅拌3小时，并真空除去溶剂。将残余物溶解在乙腈(100毫升)中，加入碳酸钾(4.5克)和前一反应的产物(1.27克)，搅拌该混合物并加热回流72小时。将冷却的溶液过滤，用乙酸乙酯(200毫升)洗涤所得固体。真空蒸发滤液，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的3∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(870毫克)，为无色固体，熔点101-103℃,[α]D-16.2°(c=0.56，二氯甲烷)。
实施例21
将5-溴-2-羟基苯甲醛(68.75克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(65克)和碳酸钾(47.3克)在无水二甲基甲酰胺(1.5升)中的混合物搅拌，并在60℃和氮气氛下加热24小时，然后冷却并在室温放置24小时。将该混合物倒入水(2升)中，然后用乙醚(4×400毫升)萃取。合并的提取液用盐水(4×500毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到油，该油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的4∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到油，该油与乙醚(150毫升)中一起研制，得到(R)-5-溴-2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛，为无色固体(43.3克)。
将前一反应的产物(42.6克)与3-氯过苯甲酸(86％；69.4克)在氯仿(1.5升)中的溶液加热回流24小时，然后将其在室温放置48小时。该溶液用水(5×300毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(600毫升)和盐水(2×500毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到甲酸(R)-5-溴-2-(2,3-环氧丙氧基)苯酯粗产物(47.8克)，为黄色油，放置使其结晶。
向甲醇钠溶液(通过将金属钠(5.3克)溶解在甲醇(400毫升)中制备的)中滴加前一反应的粗产物(47.8克)在甲醇(400毫升)中的溶液，并在室温搅拌所得混合物18小时。真空除去溶剂，向残余物中加入水(800毫升)，该混合物用乙酸乙酯(4×500毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油，该油在硅胶上经闪蒸色纯化，用石油醚(沸点60-80℃)和乙酸乙酯的5∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(29.2克)，为橙色油。
向前一反应的产物(7.0克)在吡啶(50毫升)中的冰冷却的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(7.63克)，并在室温搅拌该混合物20小时，然后倒入盐酸(1M；200毫升)中。该混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的提取液用盐酸(1M；200毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物从乙醚和乙酸乙酯的3∶1混合物中重结晶，得到4-甲苯磺酸(R)-7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.9克)，为无色固体。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克；如实施例2所述制备)在二氯甲烷(17毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(17毫升)，然后将该混合物在室温搅拌2小时，并真空除去溶剂。将残余物溶解在乙腈(170毫升)中，加入碳酸钾(7.6克)和前一反应的产物(2.21克)，将该混合物加热回流24小时，并在室温放置36小时，然后倒入氢氧化钠水溶液(5M；300毫升)中。该混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机相用盐酸(1M；2×300毫升)洗涤。合并的酸提取液用氢氧化钠水溶液(5M；200毫升)碱化，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取该混合物。合并的提取液用；硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到无色固体(1.3克)，将该固体从乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的5∶1混合物(7毫升)中重结晶，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.82克)，熔点158-160℃,[α]D-25.5°(c=79，二氯甲烷)。
实施例22
将3-吡啶甲酰氯盐酸盐(3.87克)在二氯甲烷(1 00毫升)中的溶液加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(5.0克)和碳酸钾(10克)在二氯甲烷(100毫升)中的悬浮液中，并在室温搅拌该混合物2小时，然后倒入水(500毫升)中。有机层用水(250毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(3.22克)，为橙色油。
向前一反应的产物(0.95克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，将该混合物搅拌2小时，并真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(25毫升)中，加入碳酸钾(5.0克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.0克)，搅拌该混合物并加热回流24小时。将冷却的混合物过滤，真空蒸发滤液。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.75克)，熔点172-4℃,[α]D-48°(c=0.9945，甲醇)。
实施例23
向N-[(1-叔丁氧基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(1.51克；如实施例8所述方法制备)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，将该混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(30毫升)中，加入碳酸钾(3.0克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.51克)，搅拌该混合物并加热回流24小时。将该混合物过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，并用水(2×50毫升)洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和甲醇的100∶1混合物、再后用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(1.33克)，熔点51-54℃,[α]D-39.7°(c=0.7230，甲醇)。
实施例24
向N-[(1-叔丁氧基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.56克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，将该混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(10毫升)中，加入碳酸钾(5.0克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.7克)，搅拌该混合物并加热回流6小时。将冷却的混合物倒入水中，然后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.04克)，为无色固体，熔点52-54℃,[α]D-35.3°(c=1.024，甲醇)。
实施例25
将(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(0.57克)和6-甲基哌啶-2-甲酸(0.27克)在二甲苯(50毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中加热回流6小时。从冷却的混合物中真空除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中。所得溶液用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到油(0.15克)，将该油溶解在甲醇(10毫升)中，然后加入富马酸(0.04克)。真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺二富马酸盐(0.19克)，为米色固体，熔点81-3℃,[α]D-39.6°(c=0.389，甲醇)。
实施例26
将2-甲氧基吡啶-3-甲酸(4.86克)分批加入亚硫酰氯(50毫升)中，然后搅拌该混合物并加热回流2小时。冷却后，真空除去过量的亚硫酰氯，将残余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中。加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(7.3克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，并在室温搅拌该混合物4小时，然后倒入水(200毫升)中。有机相用水(100毫升)、草酸水溶液(2M；2×100毫升)、盐酸(1M；100毫升)、碳酸氢钠水溶液(2M；2×150毫升)、然后用水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)1∶1混合物洗脱。合并适当的馏分，并真空除去溶剂，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.06克)。
向前一反应的产物(2.06克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，搅拌该混合物2.5小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(50毫升)中。加入碳酸钾(12克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.33克)在无水乙腈(15毫升)中的溶液，搅拌该混合物并加热回流24小时。将冷却的混合物过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，所得溶液用水(2×200毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺0.6盐酸盐0.9水合物(1.21克)，为固体，熔点72-75℃,[α]D-47.3°(c=0.226，甲醇)。
实施例27
在室温下，从丁基锂的己烷溶液(2.5M；55.6毫升)中蒸发溶剂，得到粘稠的油，将其在氮气氛下冷却至-78℃，缓缓加入预先冷却的叔丁醇钾(15.6克)在四氢呋喃(280毫升)中的溶液。然后滴加3,4-二氟苯甲醚(20.0克)，保持反应温度低于-60℃，得到棕色溶液。在-78℃搅拌2小时后，加入无水二甲基甲酰胺(10.8克)，并将该混合物温热至室温18小时以上。加入水(200毫升)并用乙醚(3×300毫升)萃取该混合物。合并的提取液用氯化锂水溶液(40％；100毫升)、水(200毫升)洗氛用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到橙色油(23.0克)，该油在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(10.1克)，为黄色固体。
在低于-20℃和在氮气氛搅拌下，向2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(10.4克；如上所述制备)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.0M；197.4毫升)。使所得溶液温热至室温，加入甲醇(200毫升)，然后加入水(100毫升)，并在40℃加热该混合物2小时。分离水层，用二氯甲烷(2×300毫升)萃取.合并的有机溶液用氢氧化钠水溶液(1M；3×400毫升)萃取，并用浓盐酸将合并的提取液酸化，然后用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到2,3-二氟-6-羟基苯甲醛(8.12克)为固体。
将前一反应的产物(8.1克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(11.4克)和碳酸钾(7.03克)在二氯甲烷(250毫升)中的混合物搅拌并在60℃和氮气氛下加热3天。加入水(300毫升)，用乙醚(3×400毫升)萃取该混合物。合并的提取液用氯化锂水溶液(40％；200毫升)、水(200毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到油，向该油中加入乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的1∶1混合物，得到橙色溶液，将该溶液从深棕色油中倾析出来。从橙色溶液中真空除去溶剂，得到(R)-6-(2,3-环氧丙氧基)-2,3-二氟苯甲醛(9.0克)，为油状。
将前一反应的产物(9.0克)与3-氯过苯甲酸(57％；26.47克)在氯仿(500毫升)中的溶液加热回流18小时。加入饱和碳酸钠水溶液(300毫升)和二氯甲烷(500毫升)，然后分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到甲酸(R)-6-(2,3-环氧丙氧基)-2,3-二氟苯酯(11.9克)，为固体。
在氮气氛下，向搅拌着的甲醇钠溶液(通过将金属钠(1.22克)溶解在甲醇(140毫升)中制备)中滴加前一反应的粗产物(11.9克)在甲醇(140毫升)中的溶液，并将该溶液在室温放置18小时。真空除去溶剂，向残余物中加入水(500毫升)，然后用乙酸乙酯(3×400毫升)萃取该混合物。合并的提取液用盐水(300毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的1∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.7克)，为油状。
在0℃和氮气氛下，向前一反应的粗产物(0.7克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.52克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(0.74克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在0℃搅拌该溶液2小时，然后在室温拌该1小时。加入水(50毫升)，该混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，合并的提取液用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到4-甲苯磺酸(R)-7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.1克)，为黄色油，放置使其结晶。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.48克，如实施例2所述制备)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，然后在室温搅拌该混合物5小时，真空除去溶剂。将残余物加入碳酸钾(4.3克)、碘化钾(10毫克)和前一反应的产物(1.1克)在乙腈(100毫升)中的混合物中，搅拌该混合物并加热回流16小时。从冷却的混合物中真空除去溶剂，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(3×300毫升)之间分配，合并的有机相用盐水(400毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.2乙酸乙酯溶剂化物，为浅黄色固体(0.47克)，熔点127-128℃,[α]D-25.8。(c=0.80，二氯甲烷)。
实施例28
将焦培酚碳酸盐(8.2克)、(S)-表氯醇(5.0克)和无水吡啶(0.2毫升)在无水乙酸乙酯(50毫升)中的混合物加热回流2小时。真空除去溶剂，加入水(30毫升)，并将该混合物加热回流30分钟。滴加氢氧化钾(10克)在水(20毫升)中的溶液，并将该混合物在氮气氛下再加热回流30分钟。冷却的混合物用水(100毫升)稀释，用盐酸(5M)酸化，然后用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并的提取液用水(2×100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)的1∶1混合物、然后用纯的乙酸乙酯洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-8-羟基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.8克)。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的前一反应的产物(0.8克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.64克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.48克)。继续搅拌18小时使该混合物温热至室温，然后用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到三氟甲磺酸(R)-8-(三氟甲磺酰氧基)-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.10克)。
向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.9克，如实施例2所述制备)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，然后将该混合物在室温搅拌2小时，真空除去溶剂。将残余物溶解在无水乙腈(25毫升)中，加入碳酸钾(5.0克)，然后加入前一反应的产物(1.03克)在无水乙腈(10毫升)中的溶液。搅拌该混合物并加热回流1.5小时，冷却并过滤，真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中，用水(2×100毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.17克)，为无色固体，熔点52-55℃,[α]D-21.9°(c=0.2925，甲醇)。
实施例29
在室温和在氮气氛搅拌下，向吡啶-2-甲酸(5.0克)在二氯甲烷(75毫升)中的悬浮液中加入N,N′-羰基二咪唑(6.58克)。继续搅拌直至气体停止发生(约2小时)，然后加入N-亚苄基-1-(4-哌啶基)甲胺(8.2克)，并搅拌反应混合物18小时。蒸发溶剂，得到粘稠的黄色油，然后将该油与硫酸其氢钾水溶液(1M；200毫升)一起搅拌18小时。该混合物用二氯甲烷(2×250毫升)洗涤，并用氢氧化钠水溶液(5M)调节至pH14，然后用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到4-(氨基甲基)-1-(2-吡啶基羰基)哌啶(5.2克)，为粘稠的黄色油。
向前一反应的产物(3.0克)、4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.86克)、碘化钾(200毫克)和碳酸钾(9.45克)在无水乙腈中的混合物搅拌，并加热回流18小时。将该混合物冷却并过滤，真空除去溶剂。残余物在硅胶上经闪蒸色谱纯化，用二氯甲烷和工业甲基化酒精的20∶1混合物洗脱。合并适当的馏分并真空除去溶剂，得到粘稠的黄色油(2.87克)，将该油溶解在热的乙醇(10毫升)中，并用在热乙醇(10毫升)中的富马酸(0.76克)处理。真空除去溶剂，并将残余物用乙醚(250毫升)研制，得到4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶1.2富马酸盐0.5水合物0.4乙醇溶剂化物，为固体，熔点约55℃(分解)，[α]D-42.9°(c=0.8135，甲醇)。
实施例30-52
采用下面详细描述的方法制备下列式Ⅰ化合物：
实施例编号     名称
    30 (S)-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    31 (S)-2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    32 (S)-N-([1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺
    33 (S)-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺
    34 (S)-5-溴-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    35 (S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    36 (S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
    37 (S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-
哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺
    38 (S)-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺
    39 (S)-5-溴-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    40 (S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺
    41 (S)-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺
    42 (S)-5-溴-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    43 (S)-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    44 (S)-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺
    45 (S)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    46 (S)-2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    47 (S)-6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)吡啶-3-甲酰胺
    48 (S)-2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶3-甲酰胺
    49 (S)-5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
    50 (S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺
    51 (S)-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-
哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺
    52 (S)-5-溴-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
用6种不同的式XLⅦ化合物(g是1；A是0；B是0；U是亚甲基；X是亚乙基；X′是亚乙基；V是亚甲基；R5是H；并且R1是7-甲基、7-溴、7-氯、7-氟、8-三氟甲基或8-氯)和5种不同的式R-HET-CO2H化合物(HET是3-吡啶基，并且R是H、2-甲基、6-(1-吡咯基)、2-甲硫基或5-溴)作为原料。
称取式R-HET-CO2H化合物(0.1毫摩尔)装入2毫升反应瓶中。将式XLⅦ化合物(0.1毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(0.5毫升)中，并将其加入反应瓶中。然后加入N,N′-二异丙基碳化二亚胺(0.1毫摩尔)，并在20℃和氮气氛下搅拌该混合物5.5小时。将反应瓶置于真空干燥器中减压除去溶剂20分钟。加入1毫升digol，继续搅拌直至反应残余物再溶解/再悬浮(0.1M浓度)。向digol(1.98毫升)中加入20微升该物质，得到0.001M的溶液，对这些溶液进行了对5HT1A、α1和D2受体的受体结合亲合性实验。
实施例53
通过以下描述说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这些描述中，术语“活性化合物”是指本发明的任一化合物，特别是任一前述实施例之一的最终产物化合物。a)胶囊
在制备胶囊中，将10重份的活性化合物和240重份的乳糖解聚并混合。将该混合物装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂
用下列成分制备片剂：
             重量份活性化合物        10乳糖              190玉米淀粉          22聚乙烯吡咯烷酮    10硬脂酸镁           3
将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在压片机中将该混合物压片，得到每片含单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。c)肠溶衣片
按照上述方法b)制备片剂。按照常规方法，用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的3％邻苯二甲酸二乙酯对该片包肠溶衣。d)栓剂
在制备栓剂中，将100重份的活性化合物掺入1300重份的甘油三酯栓剂基质中，并将该混合物制成每粒含治疗有效量活性成分的栓剂。

Claims (11)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐
Figure C9619547700021
其中
A是O；
B是O；
g是0、1、2、3或4；
R1表示a)卤素；b)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基；c)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷氧基；d)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷硫基；e)羟基；f)含1-3个碳原子的酰氧基；g)羟甲基；h)氰基；i)含1-6个碳原子的链烷酰基；j)含2-6个碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基作N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基作N-取代的氨基磺酰基或氨基磺酰甲基；m)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基磺酰氧基；n)呋喃基；o)任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环，当g是2、3或4时，以R1表示的取代基相同或不同；
R2是H、任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷基、或者任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷氧基；
R3和R4可以相同或不同，它们是H、或者任意地被一个或多个卤素取代的含1-3个碳原子的烷基；
U是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的1-3个碳原子的亚烷基链；
Q表示式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的二价基团
Figure C9619547700032
其中V是一个键，或者是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的含1-3个碳原子的亚烷基链；
V′是任意地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代的、含2-6个碳原子的亚烷基链；
X是含0-2个碳原子的亚烷基链，并且X′是含1-4个碳原子的亚烷基链，条件是，X和X′的碳原子总数为3或4；R5是H或者含1-3个碳原子的烷基；并且
T表示-CO-HET基团，其中HET是2-、3-或4-吡啶基、2、4-或5-嘧啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]呋喃基、2,3-二氢-7-苯并[b]呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、3-、4-或5-吡唑基、4-或5-三唑基、5-四唑基、2-、3-、4-或8-喹啉基、2-或4-喹唑啉基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、或者2-、4-或5-噻唑基，它们各自可以任意地被一个或多个下述取代基取代，所述取代基选自：a)卤素；b)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基；c)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷氧基；d)含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷硫基；e)羟基；f)含1-3个碳原子的酰氧基；g)羟甲基；h)氰基；i)含1-6个碳原子的链烷酰基；j)含2-6个碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基作N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基作N-取代的氨基磺酰基或氨基磺酰甲基；m)任意地被一个或两个各含1-5个碳原子的烷基任意取代的氨基；n)1-吡咯基；o)1-吡咯烷基或哌啶子基。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中A和B都是O；g是0、1或2；R1表示卤素、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子并任意被一个或多个卤素取代的烷磺酰氧基，或羟基；R2是H或含1-3个碳原子的烷基；R3和R4可以相同或不同，它们是H或甲基；U是亚甲基；Q是式Ⅱa或Ⅱc基团；V是亚甲基；R5是H或甲基；X和X′都是亚乙基；并且HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-噻吩基，它们各自任意地被一个或多个下列取代基取代，所述取代基选自：甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、甲硫基、1-吡咯基，或任意地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基。
3．权利要求2的式Ⅰ化合物，其中R1定义中的卤素表示氟、氯或溴。
4．权利要求1-3中任一项的式Ⅰ化合物，其中HET是2-吡啶基、3-吡啶基、8-喹啉基或2-噻吩基，它们各自任意地被氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯基、三氟甲基、甲硫基或溴取代。
5．权利要求1-3中任一项的式Ⅰ化合物，其中HET是2-吡啶基或3-吡啶基，它们任意地被氨基取代。
6．权利要求1的式Ⅰ化合物，选自2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氨基烟酰基)-4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基哌啶；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7,8-二氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；4-[N-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-溴-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-氯-1,4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可药用盐，它们以单个对映体、外消旋体或其他对映体混合物形式存在。
7．组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项的式Ⅰ化合物或其盐以及可药用稀释剂或载体。
8．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备治疗包括人在内的哺乳动物的下述疾病的药物中的应用：抑郁、焦虑、精神病、迟发型运动障碍、帕金森症、高血压、图雷特综合征、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、心血管和脑血管疾病、应激反应和前列腺增生。
9．一种制备权利要求1的、其中Q是式Ⅱa基团的式Ⅰ化合物的方法，包括，在碱例如碳酸钾存在下、以及任意地在溶剂如乙腈中，将式ⅩⅩⅩⅥ化合物
Figure C9619547700081
其中D′是H，与式Ⅶ化合物反应，其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基。
10．一种制备权利要求1的其中Q是式Ⅱc基团的式Ⅰ化合物的方法，包括，任意地在碱例如碳酸钾存在下、以及任意地在溶剂例如乙腈中，将式XLⅤ化合物
Figure C9619547700082
其中D′是H，与式Ⅶ化合物反应，其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基。
11．一种制备权利要求1的、其中Q是式Ⅱc基团的式Ⅰ化合物的方法，包括，将式XLⅦ化合物a)任意地在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷中与式ⅩⅩⅩⅨ化合物例如吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮反应；或者b)在碱例如三乙胺存在下与式X-CO.HET化合物反应，其中X是离去基团，例如卤素、烷氧基、羟基或烷氧羰基氧，或者在合适的溶剂例如二氯甲烷中与酰胺键形成试剂例如羰基二咪唑或N,N′-二异丙基碳化二亚胺反应。
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