CN107174662A - 质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途，该复合物由质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在消化性溃疡和消化道出血的治疗领域具有积极的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于治疗消化系统疾病的药物领域，特别涉及一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途。
背景技术
消化系统疾病是一种较常见疾病，病程多有慢性且反复发作的特点，总发病率占人口总数10％～20％，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。
消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的发生和形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关而得名。发病初期的症状与功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃区出现疼痛，胃胀，暖气，返酸等，之后严重者则出现腹痛，黑便，呕血等。现在医学界具体的发病机理还在研究讨论中，目前认为其与导致溃疡的攻击因子和粘膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括粘液屏障、粘膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张疲劳饮食没有规律，服用过多刺激肠胃道的药物，生活习惯和心理状态等。
目前治疗消化道溃疡的药物主要分两类，即降低胃酸药(削弱攻击因子)、保护黏膜药(增强防御因子)。其中降低胃酸药现在临床主要以质子泵抑制剂为主。保护黏膜药这类药物的作用机制各不相同，但都具有保护胃黏膜细胞的作用。
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPIs)，是一类抑制胃酸分泌的药物，也称H+-K+ATP酶抑制剂，可以特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+ATP酶。目前临床应用质子泵抑制剂治疗的相关性疾病主要有：消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、胃食管反流病、上消化道出血、Zollinger-Ellison综合征、非甾体抗炎药(NSAIDS)相关性溃疡、消化不良、应激性溃疡、Barrett食管等疾病。国内批准上市的质子泵抑制剂类产品包括：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。
质子泵抑制剂存在的不足：
①起效慢。一般在服药3～5d后才能达到最大抑酸效果。
②抑酸不稳定。接受PPIs长期治疗仍不能获得全天24h均衡的胃酸抑制，并可由此引发一系列症状。
③PPIs治疗的个体差异较大。PPIs主要经肝细胞色素P450(CYP)2C19酶代谢，对于存在CYP2C19基因突变的慢代谢者，可能出现PPIs清除率降低，并由此引发药效不稳定。
④安全性已引起重视。近几年，美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关质子泵抑制剂类药品的安全性信息，警示此类药品的骨折、低镁血症等风险以及与氯吡格雷的药物相互作用，并修订了药品说明书。
⑤抑酸不彻底，表现为夜间酸突破现象；另外PPIs类药物对胃酸分泌的长期抑制可能引发高胃泌素血症，从而进一步导致胃黏膜或胃癌癌前病变。
近年来，人们已经认识到加强胃粘膜防御功能的重要性，认为加强调胃粘膜保护，能对溃疡的愈合起到积极的作用。本类药物的作用机理都不尽相同。本类药物的主要代表有：前列腺素类药、替普瑞酮、硫糖铝、枸橼酸铋钾等。
1)前列腺素类药
胃粘膜上皮细胞不断合成和释放内源性前列腺素(PG)，对其自身有较强的保护作用。近年发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。PG类制剂尤其适用于非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡。
2)替普瑞酮
本品是直接增加粘液分泌和促进细胞再生的新型胃粘膜保护剂，促进胃粘液的分泌，维持粘液和流水层的正常结构和功能，促进粘膜上皮细胞的复制能力，从而减轻胃粘膜的受损，并可使已受损的胃粘膜甚至溃疡得以恢复。对胃膜起直接保护作用。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、NSAID诱发的胃粘膜损伤等。
3)硫糖铝
硫糖铝在酸性胃液中能分解出八硫酸蔗糖阴离子复合物，能与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀。同时硫糖铝能增加胃肠道粘液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。另外在根除幽门螺杆菌治疗时，硫糖铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在幽门螺杆菌表面，从而增加幽门螺杆菌的根除率。
4)铋剂
铋剂是近年来倍受重视的胃粘膜保护剂，主要作用机制包括:(1)在胃酸pH环境下，胶体铋在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，形成保护性薄膜，隔绝胃酸、胃蛋白酶、胆盐及食物等刺激性物质对胃粘膜的侵袭作用；(2)能促进胃粘膜PGE2合成及碳酸氢盐分泌，改善胃粘膜血液循环，增强胃粘膜的防御功能；(3)延缓表皮生长因子的降解，促进表面上皮增生。加快溃疡组织的修复和愈合；(4)铋剂对幽门螺杆菌有较强的抑制作用，有利于提高消化性溃疡的愈合率并降低复发率。常用药物有:枸椽酸铋钾、胶体果胶铋、枸椽酸铋雷尼替丁等。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色。
为了提高对消息系统疾病的治疗效果，CN104225596公开了一种治疗胃炎及胃溃疡的药物组合物，该组合物由质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成，其中胃粘膜保护剂优选尿囊素。该组合物对消化性溃疡及消化道出血的治疗效果仍不是很理想，并且药物起效慢，存在严重的峰谷现象。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物，该复合物对消化性溃疡和消化道出血具有很好的治疗效果，用药频率低，用药时间短，起效时间长。
本发明提供一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物，该复合物包括质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂，所述质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂的摩尔比为1-2:1-2，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑、右旋兰索拉唑或右旋雷贝拉唑；所述胃粘膜保护剂选自前列腺素类药、替普瑞酮、硫糖铝或枸橼酸铋钾。
进一步的改进，所述胃粘膜保护剂为前列腺素或替普瑞酮。
进一步的改进，所述质子泵抑制剂为左旋泮托拉唑、右旋兰索拉唑或右旋雷贝拉唑。
进一步的改进，所述胃粘膜保护剂为替普瑞酮，所述质子泵抑制剂为右旋雷贝拉唑。
进一步的改进，质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂通过氢键结合连接。
进一步的改进，上述复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(右旋雷贝拉唑-氢键-替普瑞酮)﹒2Na﹒1H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在7.5°、12.4°、18.4°、22.3°、25.8°和33.7°处有特征峰。
本发明另一方面提供了共结晶钠盐水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1：将1mol右旋雷贝拉唑和1mol替普瑞酮溶于50mL体积比为1:2.5的水和乙醇的混合液中，所述混合液中乙醇钠的浓度为0.15mol/mL；
S2：于-10℃下静置，析晶，自然干燥，即得。
本发明另一方面提供一种微球片剂，该微球片剂包括本发明所提供的复合物和辅料，其中复合物和辅料的重量份数比为1:1-2.5；所述辅料包括如下重量份的各成分：
聚乳酸羟基乙酸 5-10
预胶化淀粉微粒 1-2.5。
本发明通过在微球片剂中加入聚乳酸羟基乙酸和预胶化淀粉微粒可与复合物组成微球，可显著提高微球片剂的稳定性，并且使得制备的微球片剂能够在24h内缓慢释放，起到长效的作用。
进一步的改进，所述辅料还包括如下重量份的各成分：
聚丙烯葡聚糖 3-8
海藻酸钠 0.5-1。
本发明进一步在辅料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸钠的混合物，其可以进一步包括在微球表面，进而提高微球片剂的载药量和包封率。
进一步的改进，所述预胶化淀粉微粒是由如下重量份数成分制备而成：
预胶化淀粉 7-8
聚乙二醇600 0.5-1。
本发明另一方面提供了预胶化淀粉微粒的制备方法，该方法包括如下步骤：
S11：将7-8g预凝胶淀粉溶于50mL体积比为1:1的水和乙醇的混合液，制得混合液；
S12：将步骤S11制得的混合液于5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S13：向步骤S12制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5-10μm的预胶化淀粉微粒。
本发明另一方面提供了微球片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将聚乳酸羟基乙酸和3/4重量份的预胶化淀粉微粒溶于水中，制得水溶液；
2)将复合物和剩余重量份的预胶化淀粉微粒溶于乙醇中，制得乙醇溶液；
3)将步骤S2制得的乙醇溶液加入到步骤S1制得的水溶液中，1600r·min-1搅拌，形成乳液；
4)控制乳液温度低于20℃下，继续搅拌，使乙醇挥发至微球固化，制得微球；
5)将聚丙烯葡聚糖和海藻酸钠溶于水中，制得水溶液；
6)将步骤4)制得的微球溶于步骤5)制得的水溶液中，在20℃，转速50转/min中搅拌30min，经500转/min离心2min，固化，制得双层微球；
7)将双层微球压片，制得片剂。
本发明另一方面提供了该复合物的用途，其在制备用于治疗消化性溃疡、消化道出血的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途，通过将质子泵抑制剂与胃粘膜保护剂组合在一起，组合方式为可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然两者的作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在消化性溃疡、消化道出血的治疗领域具有积极的应用前景。
通过氢键间接连接的复合物，在药效药代学上还克服了现有质子泵抑制剂的各种不足，具有良好的临床前景。
附图说明
图1为共结晶钠盐水合物的X-射线衍射图；
图2为微球片剂的体外释放度试验结果。
具体实施例方式
实施例1一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋雷贝拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例2一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋兰索拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例3一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的左旋泮托拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例4一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋雷贝拉唑和1mol的前列腺素。
实施例5一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋兰索拉唑和2mol的硫糖铝。
实施例6一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋兰索拉唑和1mol的枸橼酸铋钾。
实施例7一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋雷贝拉唑和1mol的米索前列醇。
实施例8一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋雷贝拉唑和1mol的恩前列素。
实施例9一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的埃索美拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例10一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的左旋泮托拉唑和1mol的前列腺素。
实施例11一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的艾普拉唑和2mol的替普瑞酮。
实施例12一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的埃索美拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例13一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的艾普拉唑和1mol的替普瑞酮。
实施例14一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(右旋雷贝拉唑-氢键-替普瑞酮)﹒2Na﹒1H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在7.5°、12.4°、18.4°、22.3°、25.8°和33.7°处有特征峰，如图1所示，以上各特征峰的相对强度如下所示：
| 2θ | 相对强度(％) |
| 7.5° | 42 |
| 12.4° | 25 |
| 18.4° | 100 |
| 22.3° | 68 |
| 25.8° | 34 |
| 33.7° | 82 |
实施例15微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 7.5g
预胶化淀粉微粒 2.5g。
实施例16微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例2的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 11.25g
预胶化淀粉微粒
预胶化淀粉 3.5g
聚乙二醇600 0.25g。
实施例17微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例14的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 16.5g
预胶化淀粉微粒
预胶化淀粉 3.2g
聚乙二醇600 0.4g。
实施例18微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例19微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例20微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例14的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 11.2g
预胶化淀粉微粒
对照例1一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物
该复合物包括1mol的右旋雷贝拉唑和1mol的尿囊素。
对照例2微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
聚乙烯醇 7.5g
预胶化淀粉微粒 2.5g。
对照例3微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 7.5g
预胶化淀粉 2.5g。
对照例4微球片剂
微球片剂各成分的用量为：
实施例14的复合物 10g
聚乳酸羟基乙酸 11.2g
预胶化淀粉微粒
试验例1稳定性试验
1.1加速试验
取本发明实施例16、实施例20及对照例2-4的微球片剂，均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测微球片剂的性状、右旋雷贝拉唑的含量(标示量％)、包封率(％)，结果见表1。
表1微球片剂的加速试验结果
从表中可看出本发明实施例16和实施例20所提供的微球片剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述微球片剂的性状、含右旋雷贝拉唑的量、包封率均未发生明显的变化；而对照例2-4的微球片剂放置6个月后，微球片剂发黄，且右旋雷贝拉唑的含量显著下降，包封率显著降低；表明本发明的微球片剂与对照例2-4相比，稳定性显著提高；并且从以上表中可以看出实施例20的包封率明显高于实施例16和对照例4，而实施例16的包封率明显高于对照例2和3，由此得出在辅料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸钠可显著提高微球的包封率，加入其他的混合物，对包封率的提高效果不明显。
1.2长期试验
取本发明实施例16、实施例20及对照例2-4的微球片剂，均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，检测微球片剂的性状、右旋雷贝拉唑的含量(标示量％)及包封率(％)，结果见表2。
表2微球片剂的长期试验结果
从表中可看出本发明实施例16和实施例20所提供的微球片剂，经长期试验结果可知，放置24个月后，所述微球片剂的性状、含右旋雷贝拉唑的量、包封率均未发生明显的变化；而对照例2-4的微球片剂放置24个月后，微球片剂发黄，并且右旋雷贝拉唑的含量显著下降，包封率降低；表明本发明的微球片剂与对照例2-4的微球片剂相比，稳定性显著提高；并且从以上表中可以看出实施例20的包封率明显高于实施例16和对照例4，而实施例16的包封率明显高于对照例2和3，由此得出在辅料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸钠可显著提高微球的包封率，加入其他的混合物，对包封率的提高效果不明显。
试验例2体外释放度测定试验
药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例16和对照例2-3的微球片剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图2。
从图中可以看出实施例16的微球片剂，在24h内缓慢释放。
试验例3药代动力学实验
3.1复合物对小鼠无水乙醇致胃溃疡的抑制作用
1.溃疡模型的建立及分组
选取90只ICR小鼠，雌雄各半，随机分成9组：生理盐水组(给予等体积生理盐水)、模型组(给予等体积生理盐水)、给药1组(灌胃给予右旋雷贝拉唑，给药剂量10mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例1的复合物，给药剂量10mg/kg)，给药3组(灌胃给予实施例2的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药4组(灌胃给予实施例3的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药5组(灌胃给予实施例4的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药6组(灌胃给予实施例14的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药7组(灌胃给予对照例1的复合物，给药剂量10mg/kg)；连续给药7d，于末次给药后1h，除生理盐水组外，其余均灌胃无水乙醇1ml/20g。1h后全部脱颈椎处死，剖腹，分别结扎贲门、幽门端后取出胃，向胃内注入10％甲醛6ml，将全胃置于甲醛溶液中固定30min，沿胃大弯剪开，生理盐水冲洗，用滤纸吸干水分。利用游标卡尺测定胃溃疡面的最大长径和最大宽径，以二者的乘积作为溃疡指数，计算溃疡抑制率，溃疡抑制率(％)＝(模型组溃疡指数-给药组溃指数)/模型组溃疡指数×100％。
2.数据处理：数据以均数±标准差表示。各组间差异的比较采用t检验。
3.结果
各组对无水乙醇致小鼠胃溃疡的结果见表3。
表3各组对无水乙醇致小鼠胃溃疡的结果
与给药1组相比，p#＜0.01，p％＜0.05，与给药7组相比，p*＜0.05，p@＜0.01，与给药2组相比，p*＜0.05，p&＜0.05。
与给药1组和给药7组相比，本发明提供的复合物可显著降低小鼠的溃疡指数，由此得出，与单独给予质子泵抑制剂或质子泵抑制剂与尿囊素组成的复合物相比，本发明提供的复合物对小鼠胃溃疡的治疗作用明显提高，并且本发明提供的由右旋雷贝拉唑和替普瑞酮组成的复合物对胃溃疡的抑制率明显高于其他复合物，并且本发明提供的共结晶钠水合物对胃溃疡的治疗作用高于其他复合物。
3.2复合物对大鼠实验性十二指肠溃疡的抑制作用
1.溃疡模型的建立及分组
选取90只体重为160-200g的SD大鼠，雌雄各半，实验前禁食不禁水24h；称重标记后，随机分成9组：空白对照组(给予等体积羧甲基纤维素)、模型对照组(给予等体积羧甲基纤维素)、给药1组(灌胃给予右旋雷贝拉唑，给药剂量10mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例1的复合物，给药剂量10mg/kg)，给药3组(灌胃给予实施例2的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药4组(灌胃给予实施例3的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药5组(灌胃给予实施例4的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药6组(灌胃给予实施例14的复合物，给药剂量10mg/kg)、给药7组(灌胃给予对照例1的复合物，给药剂量10mg/kg)；给药1h或，分别皮下注射10％半胱胺，用量为280mg/kg。24h后，在乙醚麻醉下分离一侧颈总动脉，取血约3ml供血清胃泌素检测。然后脱颈法处死大鼠，剖腹，结扎贲门及幽门环，取出胃和十二指肠，收集胃液后，沿胃大弯和十二指肠系膜对侧将标本剪开，观察十二指肠溃疡形成情况，并测量溃疡面积。
2.数据处理：数据以均数±标准差表示。各组间差异的比较采用t检验。
3.结果
各组对实验性十二指肠溃疡的结果见表4。
表4各组对大鼠实验性十二指肠溃疡的结果
与给药1组相比，p％＜0.01，与给药7组相比，p#＜0.05，p*＜0.01，与给药2组相比，p&＜0.05，p#＜0.05。
与给药1组和给药7组相比，本发明提供的复合物可显著降低小鼠的十二指肠溃疡面积，由此得出，与单独给予质子泵抑制剂或质子泵抑制剂与尿囊素组成的复合物相比，本发明提供的复合物对小鼠十二指肠溃疡的治疗作用明显提高，并且本发明提供的由右旋雷贝拉唑和替普瑞酮组成的复合物对十二指肠溃疡的治疗作用明显高于其他复合物，并且本发明提供的共结晶钠水合物对十二指肠溃疡的治疗作用高于其他复合物。
3.3复合物对小鼠消化道出血的影响
1.方法：小鼠90只，雌雄各半，体重20g，随机分成9组，每组90只，分别为空白对照组、模型对照组和给药1-7组。实验前，小鼠禁食24h，按0.1mL/10g腹腔注射消炎痛。0.5h后，给药1组(灌胃给予右旋雷贝拉唑，给药剂量5mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例1的复合物，给药剂量5mg/kg)，给药3组(灌胃给予实施例2的复合物，给药剂量5mg/kg)、给药4组(灌胃给予实施例3的复合物，给药剂量5mg/kg)、给药5组(灌胃给予实施例4的复合物，给药剂量5mg/kg)、给药6组(灌胃给予实施例14的复合物，给药剂量5mg/kg)、给药7组(灌胃给予对照例1的复合物，给药剂量5mg/kg)。3h后重复上述灌胃1次，第2次灌胃2.5h后，各组小鼠按0.1mL/10kg灌胃50％乙醇，1h后，脱颈椎处死小鼠，解剖取胃，用生理盐水将其胃内容物清洗干净，在10％福尔马林溶液中固定，1h后取出胃肠组织，计算出血面积。
2.数据处理：数据以均数±标准差表示。各组间差异的比较采用t检验。
3.结果
各组对消化道出血治疗作用的结果见表5。
表5各组对小鼠消化道出血治疗作用的结果
与给药1组相比，p％＜0.01，与给药7组相比，p#＜0.05，p*＜0.01，与给药2组相比，p&＜0.01，p#＜0.01。
与给药1组和给药7组相比，本发明提供的复合物可显著降低小鼠的消化道出血面积，由此得出，与单独给予质子泵抑制剂或质子泵抑制剂与尿囊素组成的复合物相比，本发明提供的复合物对小鼠消化道出血的治疗作用明显提高，并且本发明提供的由右旋雷贝拉唑和替普瑞酮组成的复合物对消化道出血的治疗作用明显高于其他复合物，并且本发明提供的共结晶钠水合物对消化道出血的治疗作用高于其他复合物。
Claims (10)
1.一种质子泵抑制剂与胃粘膜保护剂组成的复合物，其特征在于，所述复合物包括质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂，所述质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂的摩尔比为1-2:1-2，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑、右旋兰索拉唑或右旋雷贝拉唑；所述胃粘膜保护剂选自前列腺素类药、替普瑞酮、硫糖铝或枸橼酸铋钾。
2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述胃粘膜保护剂为前列腺素或替普瑞酮。
3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述质子泵抑制剂为左旋泮托拉唑、右旋兰索拉唑或右旋雷贝拉唑。
4.如权利要求2或3所述的复合物，其特征在于，所述胃粘膜保护剂为替普瑞酮，所述质子泵抑制剂为右旋雷贝拉唑。
5.如权利要求4所述的复合物，其特征在于，所述质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂通过氢键结合连接。
6.如权利要求5所述的复合物，其特征在于，所述复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(右旋雷贝拉唑-氢键-替普瑞酮)﹒2Na﹒1H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在7.5°、12.4°、18.4°、22.3°、25.8°和33.7°处有特征峰。
7.一种微球片剂，包括权利要求1-6任一项所述的复合物，其特征在于，所述微球片剂还包括辅料，所述复合物和辅料的重量份数比为1:1-2.5；所述辅料包括如下重量份的各成分：
聚乳酸羟基乙酸 5-10
预胶化淀粉微粒 1-2.5。
8.如权利要求7所述的微球片剂，其特征在于，所述辅料还包括如下重量份的各成分：
聚丙烯葡聚糖 3-8
海藻酸钠 0.5-1。
9.如权利要求8所述的微球片剂，其特征在于，所述预胶化淀粉微粒是由如下重量份数成分制备而成：
预胶化淀粉 7-8
聚乙二醇600 0.5-1。
10.一种权利要求1-6任一项所述的复合物在制备用于治疗消化性溃疡、消化道出血的药物中的应用。
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Legal Events
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Address after: 519015 west side of the second floor of Everbright International Trade Center, 47 Haibin South Road, Jida, Zhuhai City, Guangdong Province Patentee after: Sailong Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 519015 west side of 2nd floor, Everbright International Trade Center, No. 47, Jida Haibin South Road, Xiangzhou District, Zhuhai City, Guangdong Province Patentee before: ZHUHAI SAILONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20211222 Address after: 410100 No. 1, Hongfeng Road, Xingsha industrial base (Changlong Street), Changsha Economic and Technological Development Zone, Hunan Province Patentee after: Hunan Sailong Pharmaceutical (Changsha) Co.,Ltd. Address before: 519015 west side of the second floor of Everbright International Trade Center, 47 Haibin South Road, Jida, Zhuhai City, Guangdong Province Patentee before: Sailong Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |