[go: up one dir, main page]

CN107108637A - 三唑并嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

三唑并嘧啶化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107108637A
CN107108637A CN201580070691.5A CN201580070691A CN107108637A CN 107108637 A CN107108637 A CN 107108637A CN 201580070691 A CN201580070691 A CN 201580070691A CN 107108637 A CN107108637 A CN 107108637A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
independently selected
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580070691.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107108637B (zh
Inventor
H·M·陈
X-J·J·顾
Y·黄
L·李
米媛
W·齐
M·森齐克
Y·孙
王龙
Z·于
张海龙
J·Y·(J)·张
M·张
张琼
K·赵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN107108637A publication Critical patent/CN107108637A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107108637B publication Critical patent/CN107108637B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所定义，已经证明它们可用于治疗PRC2‑介导的疾病或障碍。

Description

三唑并嘧啶化合物及其用途
发明领域
本公开内容涉及三唑并嘧啶化合物、包含这类化合物的组合物和它们用于治疗多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)-介导的疾病或障碍的用途。
背景
多梳基团(PcG)蛋白质是一种染色质修饰酶，在很多人类癌症中是失控的。多梳抑制复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste 12的阻抑基因)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基、EZH2(zeste同系物2的增强子)，通过在靶基因的启动区处和周围使核组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)甲基化来抑制基因。PRC2是参与基因转录的外遗传调节的细胞机械的关键组分，其在发育和组织分化和再生中发挥重要功能。虽然EZH2是催化亚基，但是PRC2由于其甲基转移酶活性而要求至少EED和SUZ12。EED、SUZ12和EZH2在很多癌症中是过表达的，包括但不限于乳癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)患者和FL(滤泡型淋巴瘤)患者中已经识别出EZH2激活突变。在DLBCL中通过化合物与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争而实现的PRC2甲基转移酶活性抑制逆转了H3K27甲基化、重新激活了靶基因的表达和抑制了肿瘤生长/增殖。因此，PRC2提供了用于DLBCL和其它癌症的药理学靶标。特别地，存在对抑制PRC2活性的小分子的需求。本发明满足了这一需求。
简述
本公开内容提供了式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所定义，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物或溶剂合物，它们可用于治疗PRC2-介导的疾病或障碍。
本公开内容还提供了用于制备本公开内容的化合物的方法和中间体。
本公开内容还提供了药物组合物，包含至少一种本公开内容的化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物还可以包含至少一种额外的治疗剂。特别感兴趣的是选自如下的额外的治疗剂：其它抗癌剂、免疫调节剂、抗变态反应剂、抗恶心剂(或止吐药)、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
本公开内容的化合物可用于治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍。
本公开内容的化合物可用于疗法。
本公开内容的化合物可用于制备药剂，所述药剂用于治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍。
本公开内容提供了治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是本公开内容的化合物，并且所述第二种治疗剂是一种其它类型的治疗剂。
EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳癌、胆管和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤包括成神经细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头和颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤如横纹肌肉瘤(RMS),卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤。
本公开内容提供了治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中第一种治疗剂是EED抑制剂且第二种治疗剂是一种其它类型的治疗剂；其中所述疾病或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤和肝细胞癌。
本公开内容的化合物可以单独地、与其它的本公开内容的化合物组合地或与一种或多种、优选一种或两种其它物质组合地同时或依次使用。
本公开内容的其它特征和优点将从以下详细描述的说明和权利要求变得清楚。
详细描述
I.化合物
在第一个方面，本公开内容提供了尤其是式(I)化合物:
或其可药用盐，其中:
是单键或双键；
R1和R2独立地是H或卤素；
R3独立地选自：卤素、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0-3个R3A取代；
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、R3C、-OR3C、-C(＝O)R3D、NR3ER3F、-C(＝O)NR3ER3F、-NHC(＝O)R3D、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NR3ER3F、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)和-CR3CR3ER3G；
R3B独立地选自：OH、NReRf、C1-C4烷氧基、-C(＝O)NReRf、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)和包含碳原子和1-2个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环烷基；其中所述杂环烷基被0-2个Rc取代；
R3C各自独立地选自：C3-C6环烷基、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4-至7-元杂环；其中各部分被0-2个Rc取代；
R3D各自独立地选自：C1-C4烷基和R3C；
R3E和R3G在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
R3F各自独立地选自：H和被0-1个Rd取代的C1-C4烷基；
R4独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5独立地选自OH和C1-C4烷基；
Ra各自独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基和苄基；
Rb独立地选自：卤素、OH和C1-C4烷氧基；
Rc各自独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
Rd独立地选自：OH和NReRf；
Re和Rf在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
p各自独立地选自0、1和2；且
m和n在各自出现时独立地选自0和1。
在另一方面，本公开内容提供了在第一个方面的范围内的式(IA)化合物:
或其可药用盐；其中：
R1和R2独立地是H或卤素；
R3独立地选自：卤素、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0-3个R3A取代；
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、R3C、-OR3C、-C(＝O)R3D、NR3ER3F、-C(＝O)NR3ER3F、-NHC(＝O)R3D、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NR3ER3F、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)和-CR3CR3ER3G；
R3B独立地选自：OH、NReRf、C1-C4烷氧基、-C(＝O)NReRf、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)和包含碳原子和1-2个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环烷基；其中所述杂环烷基被0-2个Rc取代；
R3C各自独立地选自：C3-C6环烷基、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4-至7-元杂环；其中各部分被0-2个Rc取代；
R3D各自独立地选自：C1-C4烷基和R3C；
R3E和R3G在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
R3F各自独立地选自：H和被0-1个Rd取代的C1-C4烷基；
R4独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5独立地是C1-C4烷基；
Ra各自独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基和苄基；
Rb独立地选自：卤素、OH和C1-C4烷氧基；
Rc各自独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
Rd独立地选自：OH和NReRf；
Re和Rf在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
p各自独立地选自0、1和2；且
m和n在各自出现时独立地选自0和1。
在第二个方面，本公开内容包括在第一个方面的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐；其中：
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R3C、-C(＝O)R3D、NR3ER3F、-C(＝O)NR3ER3F、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NHR3F、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、-O-C3-C6环烷基和
Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)和C3-C6环烷基；
R4是H；
m独立地选自0和1；且
n是0。
在第三个方面，本公开内容包括在第一个或第二个方面的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐；其中:
R1独立地是H或F；
R2是H；且
R3独立地选自：苯基和包含碳原子和1-2个选自N和NRa的杂原子的6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0-3个R3A取代。
在第四个方面，本公开内容包括在第一个、第二个和第三个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐；其中:
R3独立地选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中各部分被0-3个R3A取代。
在第五个方面，本公开内容包括在第一至第四个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
在第六个方面，本公开内容包括在第一至第五个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(CH2)2N(C1-C4烷基)2、-CH2NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NH(被0-1个OH取代的C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C3-C6环烷基、
R3B独立地选自：OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷氧基、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、
R3D独立地选自：C1-C4烷基和1H-哌啶-4-基；且
Ra各自独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)。
在第七个方面，本公开内容包括在第一至第六个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(CH2)2N(C1-C4烷基)2、-CH2NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C3-C6环烷基、
R3B独立地选自：OH、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷氧基、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、且
Ra各自独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)。
在第八个方面，本公开内容包括在第一至第七个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3A各自独立地选自：F、Cl、CH3、-CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、NH2、环丙基、
在第九个方面，本公开内容包括在上述方面中任一者的范围内的式(IA-1)化合物或其可药用盐，其中:
R1独立地是H或F；且
R3A独立地选自：F、CH3、-CH2OH、CH2F、CHF2、CF3和-OCH3。
在第十个方面，本公开内容包括在第一个或第二个方面的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R1独立地是H或F；
R2是H；
R3独立地是包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-元杂芳基；其中所述杂芳基被0-3个R3A取代；且
Ra独立地选自：H、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基和苄基。
在第十一个方面，本公开内容包括在第一个、第二个和第十个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
在第十一个方面，本公开内容包括在第一个、第二个和第十个方面中任一者的范围内的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
在第十二个方面，本公开内容包括在上述方面中任一者的范围内的式(I)、(IA)或(IA-1)化合物或其可药用盐，其中:
R1是F。
在第十三个方面，本公开内容提供了选自所举例的实施例的化合物或其可药用盐，包括实施例1-245的所有化合物。
在第十四个方面，本公开内容提供了选自如下化合物：
或其可药用盐。
在另一项实施方案中，提供了实施例1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例1的化合物，其中所述化合物是8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例2的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例2的化合物，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例5的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例5的化合物，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例8的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是8-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例8的化合物，其中所述化合物是8-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例207的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例207的化合物，其中所述化合物是N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例233的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一项实施方案中，提供了实施例233的化合物，其中所述化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
在另一方面，本公开内容提供了选自在第十三方面的范围内的化合物的任意子集名单的化合物或其可药用盐。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第七个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-CON(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)和C3-C6环烷基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第七个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：CH3、OCH3、-CON(CH3)2、-S(＝O)2(CH3)和环丙基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第七个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和-O-C3-C6环烷基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第七个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：OCH3、OCH2CH3、-OCHF2和-O-环丙基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第七个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和-O-C3-C6环烷基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第六个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是且
R3A各自独立地选自：卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、N(C1-C4烷基)2和C3-C6环烷基。
在另一项实施方案中，提供了在第一个至第六个方面中任一者的范围内的化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C(＝O)NH2、-S(＝O)2R3c、-S(＝O)2NH(被0-1个OH取代的C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、
R3B独立地选自：OH、NH2、N(C1-C4烷基)2和-S(＝O)2(C1-C4烷基)；且
R3c独立地选自：C1-C4烷基和1H-哌啶-4-基。
在另一方面，本公开内容包括在第一个、第二个、第十个和第十一个方面中任一者的范围内的式(IA)化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地选自：
在另一方面，本公开内容包括在第一个、第二个、第十个和第十一个方面中任一者的范围内的式(IA)化合物或其可药用盐，其中：
R3独立地是
R3A各自独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；
Ra独立地选自：H、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基，和C3-C6环烷基；且
Rb独立地选自：OH和C1-C4烷氧基。
在另一项实施方案中，采用本文公开的EED Alphascreen结合、LC-MS和/或ELISA分析，本公开内容的化合物具有≤5μM的IC50值、优选≤1μM的IC50值、更优选≤0.5μM的IC50值、甚至更优选≤0.1μM的IC50值。
II.其它实施方案
在另一项实施方案中，本公开内容提供了组合物，包含至少一种本公开内容的化合物或其可药用盐。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，包含至少一种本公开内容的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了药物组合物,包含治疗有效量的至少一种本公开内容的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物可用于治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了如上文定义的药物组合物，还包含额外的一种或多种治疗剂。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了制备本公开内容的化合物的方法。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了用于制备本公开内容的化合物的中间体。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，单独地或任选与其它本公开内容的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合地用于疗法。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，单独地或任选与其它本公开内容的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合地用于疗法中来治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的患者单独地或任选与其它本公开内容的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合地施用治疗有效量的至少一种本公开内容的化合物，
在另一项实施方案中，本公开内容提供了治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的第一种和第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是本公开内容的化合物，所述第二种治疗剂是一种其它类型的治疗剂。
在另一项实施方案中，本公开内容还提供了本公开内容的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂单独地或任选与其它本公开内容的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合地用于治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物和额外的一种或多种治疗剂的组合制剂，用于疗法。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物和额外的一种或多种治疗剂的组合，用于在疗法中同时或分别使用。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物和额外的一种或多种治疗剂的组合制剂，用于在治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍中同时、分别或依次使用。化合物可以作为本文所述的药物组合物进行施用。
EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳癌、胆管和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤包括成神经细胞瘤(neurobalstoma)、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头和颈癌、肺癌、鼻咽癌(nasopharhyngeal carcinoma)、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤(选自横纹肌肉瘤(RMS)、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤)。
在另一项实施方案中，本公开内容提供了治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是EED抑制剂且第二种治疗剂是一种其它类型的治疗剂；其中所述疾病或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤和肝细胞癌。
在另一项实施方案中，在组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的额外的一种或多种治疗剂选自一种或多种、优选一种至三种如下治疗剂：其它抗癌剂、免疫调节剂、抗变态反应剂、抗恶心剂(或止吐药)、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
本文记载了本公开内容的各种(列举)的实施方案。将认识到，各实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合来提供本公开内容的其它实施方案。还可以理解，实施方案的各个单独元素是其自身的独立实施方案。
本公开内容的其它特征在示例性实施方案的上述说明中将变得清楚，给出这些示例性实施方案是为了解释说明本公开内容，而不意欲限制本公开内容。
III.定义
上下文所用的通用术语在本公开内容的文本中优选具有如下含义，另有指示除外；更通用的术语无论何时使用时可以相互独立地被更具体的定义替换或者被保留，因而定义更详细的本发明的实施方案。
本文中描述的所有方法可以以任何适宜的顺序进行，除非本文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例和实施例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
如本文所用的术语“杂原子”指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
任何具有未满足的价键的杂原子被认为具有足以满足价键的氢原子，另有指示除外。
如本文所用的术语“烷基”指通式CnH2n+1的烃基团。烷烃基团可以是直链或支链的。例如，术语"C1-C10烷基"或“C1至C10烷基”指含有1至10个碳原子的单价直链或支链脂肪族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、庚基等)。
术语“亚烷基”指二价烷基基团。例如，术语"C1-C6亚烷基"或"C1至C6亚烷基"指含有1至6个碳原子的二价直链或支链脂肪族基团(例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基等)。
术语“烷氧基”指通过氧连接的烷基，其还可以表示为-O-R或-OR，其中R表示烷基基团。“C1-C6烷氧基”或“C1至C6烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上文定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘(优选的作为取代基的卤素是氟和氯)。
“卤代烷基”意欲包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，后者意欲包括被一个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烃基。
“卤代烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1至C6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“卤代硫烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基；例如，三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“氧代”或-C(O)-指羰基基团。例如，酮、醛或者酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一部分。
术语"环烷基"指非芳香族碳环，其为完全被氢化的环，包括单-、双-或多环环系。"C3-C8环烷基"或"C3至C8环烷基"意欲包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基基团。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。
术语“芳基”指具有单环(例如苯基)或稠合环系(例如萘)的6-至10-元芳香族碳环部分。典型的芳基基团是苯基基团。
如本文所用的术语“苄基”指其上一个氢原子被苯基基团代替的甲基基团。
“杂环烷基”指如本申请中所定义的环烷基，条件是一个或多个指示的环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-的部分替换，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基(例如，苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。例如，3至8元杂环烷基包括环氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷-基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、吗啉代基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、吡唑烷基、六氢嘧啶基、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基、硫吗啉代基、sulfanomorpholino、sulfonomorpholino、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基等。
术语“部分饱和的杂环”指部分氢化的非芳香族环，其可以作为单环或双环(包括稠环)存在。除非另有说明，否则所述杂环通常是含有1至3个选自-O-、-N＝、-NR-和-S-的杂原子(优选1或2个杂原子)的5-至10-元环。部分饱和的杂环包括诸如二氢呋喃基、二氢噁唑基、二氢吡啶基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基等的基团。部分饱和的杂环还包括其中所述杂环与芳基或杂芳基环(例如2,3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基等)稠合的基团。
术语“部分或完全饱和的杂环”指部分或完全被氢化的非芳香族环，可以作为单环、双环(包括稠环)或螺环存在。除非另有说明，否则杂环通常是含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3-至12-元环。当使用术语"部分或完全饱和的杂环"时，其意欲包括“杂环烷基”和"部分饱和的杂环"。螺环的实例包括2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。
术语“杂芳基”指在5-至10-元芳族环系中含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等)。杂芳香族部分可以由单环或稠合环系组成。典型的单环杂芳基环是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-元环，典型的稠合杂芳基环是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9-至10-元环系。稠合杂芳基环系可以由两个稠合在一起的杂芳基环或与芳基(例如苯基)稠合的杂芳基组成。
当使用术语"杂环"时，其意欲包括“杂环烷基”、“部分或完全饱和的杂环”、“部分饱和的杂环”、“完全饱和的杂环”和“杂芳基”。
术语"抗衡离子"用于表示带负电荷的簇如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子和硫酸根离子或带正电荷的簇如钠(Na+)、钾(K+)、铵离子(RnNHm+，其中n＝0-4、m＝0-4且m+n＝4)等。
当在环结构中使用虚线环时，这表示环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文所用的术语"取代"指至少一个氢原子被非氢基团替换，条件是维持正常化合价并且该取代产生了稳定的化合物。当取代基是酮(即＝O)时，则原子上的两个氢被替换。在芳香族部分上不存在酮取代基。当环系(例如碳环或杂环)据说被羰基基团或双键取代时，意欲羰基基团或双键是环的一部分(即，在环内)。如本文所用的环双键时在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当其中本公开内容的化合物上存在氮原子(例如胺)时，这些可以通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，得到其它的本公开内容的化合物。因此，所显示和所要求的氮原子被认为覆盖了所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任意变量在化合物的任意构成或式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果基团显示是被0-3个R基团取代，则该基团可以是未取代的或被至多三个R基团取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。例如，在第一方面，这应用于R3定义中的0-3个R3A，从而当R3是苯基或5-至6-元杂芳基时，这些基团是未取代的(未被R3A取代)或被一个、两个或三个在每次出现时独立地选自R3A的给定定义的R3A基团取代。这类似地应用于R3B和R3C定义中的0-2个Rc的定义和R3F定义中的0-1个Rd。
当取代基的价键显示穿过环中连接两个原子的价键时，则该取代基可以与环上的任意原子键合。当列出取代基而未指明该取代基与所示式的化合物的其余部分连接的原子时，则该取代基可以经由该取代基中的任意原子键合。
取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组成产生了稳定的化合物。
如本领域技术人员将能够理解的那样，例如，分子中的酮(-CH-C＝O)基团可以互变异构为其烯醇形式(-C＝C-OH)。因此，该公开内容意欲涵盖所有可能的互变异构体，甚至当结构仅描绘了其中一种时亦如此。
短语"可药用"包括在化学上/毒理学上必须与其它成分、包括制剂和/或用它处理的哺乳动物相容的物质或组合物。
除非另有指出，否则术语“本发明的化合物”或“本公开内容的化合物”指式(I)、(IA)或(IA-1)化合物以及异构体如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋物)、几何异构体、构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则也包括盐、特别是可药用盐。
本领域技术人员将认可，本公开内容的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的异构形式。如本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式、但是原子的排列和构型有区别的不同化合物。
“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指外消旋混合物。当指示本发明的化合物的立体化学时，采用常规的RS系统指定了具有两个手性中心的已知的相对和绝对构型的单一立体异构体(例如(1S,2S))；具有已知的相对构型、但是绝对构型未知的单一立体异构体标示了星号(例如(1R*,2R*))；具有两个字母的外消旋物(例如(1RS,2RS)为(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)为(1R,2S)和(1S,2R))的外消旋混合物。"非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是相互不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(–)。或者，被拆分的化合物可以通过相应的对映异构体/非对映异构体经由手性HPLC的各自的保留时间来定义。
本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以以绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体。
当化合物含有双键或一些其它的使得分子具有一定量结构刚性的特征时，可以发生几何异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构象。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。
构象异构体是通过有关一个或多个价键的旋转而不同的异构体。旋转异构体是通过仅单个价键的旋转而不同的构象异构体。
术语"阻转异构体"指基于分子中的旋转受限所产生的轴向或平面手性的结构异构体。
除非另有说明，否则本公开内容的化合物意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中间体混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术进行拆分(例如在手性SFC或HPLC色谱柱如可从DAICEL Corp获得的和进行分离，采用适当的溶剂或溶剂混合物以达到良好分离)。
本发明的化合物可以分离为具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通过外消旋形式的拆分或通过由具有旋光活性的原料合成来制备。用于制备本公开内容的化合物的所有方法和其中制备的中间体被认为是本公开内容的一部分。当制备对映体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法如通过色谱法或分步结晶来进行分离。
根据方法条件，本公开内容的终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐形式在本公开内容的范围内。如果期望的话，则化合物的一种形式可以转化为其它形式。游离碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或其它盐；本公开内容的同分异构化合物的混合物可以分离为单独异构体。
可药用盐是优选的。然而，其它盐可以是有用的，例如在分离或纯化步骤中，其可以在制备期间使用，因此被考虑在本公开内容的范围内。
如本文所用的术语“可药用盐”指所公开的化合物的衍生物，其中所述母体化合物通过制备成其酸或碱盐进行了修饰。例如，可药用盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、扑酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I-XII栏的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性部分母体化合物通过常规的化学方法来合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备这类盐；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适宜的盐的名单在Allen,L.V.,Jr.,编辑,Remington:Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press,伦敦,UK(2012)中找到，该文献的公开内容引入本文作为参考。
含有能够用作氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。可以由本发明的化合物通过已知的共结晶形成方法制备这些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下在溶液中使本发明的化合物与共结晶形成剂接触和分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物的共结晶。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本公开内容的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、125I。本公开内容包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行下文所述的流程中或实施例和制备例中所述的那些方法、用容易获得的同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开内容的化合物。
而且，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作是本公开内容的化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标有氘，则该化合物具有的对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
同位素标记的本公开内容的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过进行与本文所述那些类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂取代其它使用的未标记的试剂来制备。这类化合物具有多种潜在用途，例如作为标准和试剂用于测定潜在药物化合物结合靶蛋白质或受体的能力或者用于体内或体外与生物学受体结合的本公开内容的化合物的显像。
"稳定的化合物"和"稳定的结构"意欲表示足以稳健以安全度过从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂的化合物。优选的是，本公开内容的化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语"溶剂合物"指本公开内容的化合物与一种或多种有机或无机溶剂分子的物理联合物。这种物理联合物包括氢键。在一些情况中，溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物中的溶剂分子可以以有规排列和/或非有序排列存在。溶剂合物可以包含化学计算量或非化学计算量的溶剂分子。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法是本领域公知的。
如本文所用的"多晶型物"指具有相同的化学结构/组成、但是形成结晶的分子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。本公开内容的化合物可以作为无定型固体或结晶固体来提供。冷冻干燥法可用于提供固体的本公开内容的化合物。
“EED”指基因胚胎外胚层发育的蛋白质产物。
“PRC2”指多梳抑制复合物2。
术语"PRC2-介导的疾病或障碍”指直接或间接通过PRC2调控的任意疾病或障碍。这包括但不限于直接或间接通过EED调控的任意疾病或障碍。
术语“EED和/或PRC2介导的疾病或障碍”指直接或间接通过EED和/或PRC2调控的疾病或障碍。
如本文所用的术语"患者"包括所有哺乳动物种属。
如本文所用的术语“对象”指动物。典型的动物是哺乳动物。"对象"还指可潜在地受益于用EED抑制剂进行的治疗的任意人或非人有机体。对象还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，对象是灵长类。在其它实施方案中，对象是人。示例性对象包括具有癌症疾病的危险因素的任何年龄的人类。
如本文所用的对象是“需要”治疗的，如果该对象将在生物学上、医学上或生活质量上受益于该治疗(优选人)。
如本文所用的术语“抑制”指给定病症、症状或障碍或疾病的减少或抑制或者生物活性或过程的基线活性显著降低。
如本文所用的术语“治疗”任意疾病/障碍指治疗哺乳动物、优选人的疾病/障碍，包括：(a)缓解疾病/障碍(即减慢或阻止或降低疾病/障碍或至少一种临床症状的发展)；(b)减轻或调节疾病/障碍(即在身体上(例如可辨别症状的稳定化)、生理学上(例如物理参数的稳定化)或两者上引起疾病/障碍倒退)；(c)缓和或改善至少一种物理参数、包括不可被对象辨别的那些；和/或(d)阻止或延迟疾病或障碍的发作或发展或进程免于在哺乳动物中发生，特别是当这类哺乳动物易于罹患所述疾病或障碍，但是还没有诊断出患有所述疾病或障碍。
如本文所用的"预防"或"阻止"包括在哺乳动物、特别是人中阻止性处置(即预防和/或风险降低)亚临床疾病状态，目的在于降低临床疾病状态的发生的可能性。根据与普通群体相比已知增加罹患临床疾病状态的风险的因素选择患者用于阻止性治疗。"预防"治疗可以分为(a)一级干预和(b)二级干预。一级干预定义为在还没有呈现出临床疾病状态的对象中的治疗，而二级干预定义为阻止相同或相似临床疾病状态的第二次发生。
如本文所用的"风险降低"或"降低风险"包括降低临床疾病状态发展的发生率的治疗。照此，一级干预治疗和二级干预治疗是风险降低的实例。
"治疗有效量"用于包括引起对象生物学或医学响应的本公开内容的化合物的量，所述响应例如有EED和/或PRC2的降低或抑制或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防PRC2介导的疾病或障碍。当用于组合时，该术语表示产生预防或治疗作用的活性成分的联合量，不论是组合、连续或同时施用。
如本文所用的缩略语如下定义："1x"表示一次，"2x"表示两次，"3x"表示三次，"℃"表示摄氏度，"aq"表示水性，"Col"表示柱，"eq"表示当量，"g"表示克，"mg"表示毫克，"L"表示升，"mL"表示毫升，"μL"表示微升，"N"表示当量，"M"表示摩尔，"nM"表示纳摩尔，"mol"表示摩尔，"mmol"表示微摩尔，"min"表示分钟，"h"表示小时，"rt"表示室温，"RT"表示保留时间，"ON"表示过夜，"atm"表示气氛，"psi"表示磅/平方英寸，"conc."表示浓，"aq"表示水性，"sat"或"sat'd"表示饱和，"MW"表示分子量，"mw"或"μwave"表示微波，"mp"表示熔点，"Wt"表示重量，"MS"或"Mass Spec"表示质谱法，"ESI"表示电喷射离子化质谱法，"HR"表示高分辨率，"HRMS"表示高分辨率质谱法，"LC-MS"表示液相色谱法质谱法联用，"HPLC"表示高压液相色谱法，"RP HPLC"表示反相HPLC，"TLC"或"tlc"表示薄层色谱法，"NMR"表示核磁共振色谱法，"nOe"表示核欧豪斯效应分光光度法，"1H"表示质子，"δ"表示delta，"s"表示单峰，"d"表示双峰，"t"表示三重峰，"q"表示四重峰，"m"表示多重峰，"br"表示宽峰，"Hz"表示赫兹，"ee"表示“对映异构过量”，且"α"、"β"、"R"、"S"、"E"和"Z"是本领域技术人员熟知的立体化学符号。
本文使用的如下缩略语具有相应的含义：
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁基酯
Bu 丁基
Cs2CO3 无水碳酸铯
CHCl3 氯仿
DAST 二乙氨基三氟化硫
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
i-Bu 异丁基
i-Pr 异丙基
KOAc 乙酸钾
LiAlH4 氢化铝锂
LiCl 氯化锂
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
mCPBA 3-氯过苯甲酸
Me 甲基
Me4-t-BuXPhos 二异叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯
基]-2-基)膦
MeCN 乙腈
MnO2 二氧化锰
N2 氮
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
Ph 苯基
PPh3 三苯膦
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 钯(0)四(三苯膦)
Ph3P＝O 三苯基氧化磷
t-Bu或But 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Zn(CN)2 氰化锌
IV.合成
本公开内容的化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方法根据本文提供的方法、反应流程和实施例进行制备。本公开内容的化合物可以采用下文所述的方法联合合成有机化学领域已知的合成方法或通过本领域技术人员可以理解的变通方法来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。反应在适合于所用试剂和材料并且适于所进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员可以理解，分子上存在的官能团应当与计划的转化相一致。这有时要求判断改变合成步骤的顺序或相对于其它选择一种具体的操作流程以获得预期的本公开内容的化合物。
原料通常可以从商业来源如Aldrich Chemicals(密尔沃基,Wis.)获得或采用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagentsfor Organic Synthesis,第1-19卷,Wiley,纽约(1967-1999版),Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH Weinheim,德国(1999)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,柏林，包括增刊(还可经由Beilstein在线数据库获得)中通常描述的方法制得)。
为了解释说明的目的，下文描绘的反应流程提供了用于合成本公开内容的化合物的潜在途径以及关键中间体。对于更详细的单个反应步骤的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将理解，其它合成途径可用于合成本发明的化合物。虽然在流程中描绘了并在下文讨论了具体的原料和试剂，但是其它原料和试剂可以容易地被替换以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的化合物的大多数可以根据本公开内容采用本领域技术人员熟知的常规化学进一步被修饰。
在本公开内容的化合物的制备中，中间体的远端官能团的保护可能是必要的。对这类保护的需求将根据远端官能团的性质、制备方法的条件而改变。对这类保护的需求容易被本领域技术人员确定。对于保护基及其用途的通用描述，参见Greene,T.W.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)。在本公开内容的化合物的制备中引入的保护基如三苯甲基保护基可以显示为一种区域异构体，但是也可以作为区域异构体的混合物存在。
流程1(下文)描述了用于产生本公开内容的化合物、包括式(IA)化合物的可能途径。式(IA)化合物可以通过采用基本上旋光纯的原料或通过分离色谱法、重结晶或本领域熟知的其它分离技术来制备成基本上旋光纯的。对于更详细的描述，参见下文实施例部分。
流程1
在流程1下，5-氯-或5-溴-取代的4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶1用肼处理，形成5-氯-或5-溴-取代的4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶2，其通过用原甲酸三甲基酯或原甲酸三乙基酯处理转化为环化产物3。随后，将3用适当的胺处理，产生4，然后进行与适当的R3试剂(例如具有适当R3基团的各种硼酸或等同物)的交联偶联反应，得到产物5。
或者，在一些情况中，按照流程2的反应序列制备本发明的化合物。化合物4首先被保护为4’，然后进行偶联反应以加上R3基团，得到化合物5’。在将化合物5’进行适当的脱保护后，获得最终的化合物。对于保护基及其使用的通用描述，参见Greene,T.W.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)。
流程2
通用方法
在示例性的实施例中使用了如下方法，另有指示除外。
中间体和终产物的纯化经由正相或反相色谱法进行。正相色谱法采用预装填SiO2柱、用己烷和乙酸乙酯或DCM和MeOH的梯度进行洗脱，另有指示除外。对于高极性胺，使用DCM和1N NH3的MeOH溶液的梯度。反相制备型HPLC采用C18柱用UV 214nm和254nm或制备型LC-MS检测、用溶剂A(含0.1％TFA的水)和溶剂B(含0.1％TFA的乙腈)的梯度或用溶剂A(含0.05％TFA的水)和溶剂B(含0.05％TFA的乙腈)的梯度或用溶剂A(含0.05％氨的水)和溶剂B(含0.05％氨的乙腈)的梯度进行洗脱。
实施例的表征中所用的LC/MS方法
反相分析型HPLC/MS在偶联有6110(方法A-D)或6120(方法E和F)或6130(方法G)质谱仪的Agilent LC1200系统上进行。
方法A:历经1.2min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1分钟；
于214nm和254nmUV显影
柱：C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：0.1％三氟乙酸,99.9％水
溶剂B：0.1％三氟乙酸,99.9％乙腈。
方法B:历经1.5min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1分钟；
于214nm和254nmUV显影
柱：C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：含10mM碳酸氨铵的水
溶剂B：乙腈。
方法C:历经1.2min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1.3分钟，
历经0.01min 95％至5％B；
于214nm和254nmUV显影
柱：C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：0.1％三氟乙酸,99.9％水
溶剂B：0.1％三氟乙酸,99.9％乙腈。
方法D:历经1.4min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1.6min,
历经0.01min 95％至5％B；
于214nm和254nmUV显影
柱：C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：含10mM碳酸氨铵的水
溶剂B:乙腈。
方法E:历经1.5min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1分钟；
于214nm和254nm UV显影
柱：C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：含10mM碳酸氨铵的水
溶剂B:乙腈。
方法F:历经1.5min 5％至95％B的线性梯度，于95％B保持1分钟；
于214nm和254nm和300nm UV显影
柱：C18 4.6x30mm 2.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：含0.1％氨的水
溶剂B:乙腈。
方法G:历经2min 10％至95％B的线性梯度，于95％B保持1分钟；
于214nm、254nm和300nm UV显影
柱：C18 4.6x30mm 2.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：水
溶剂B：含0.1％甲酸的MeOH
实施例的表征中采用的NMR
采用在如下频率操作的Bruker傅里叶变换光谱仪获得1H NMR谱：1H NMR：400MHz(Bruker)。13C NMR:100MHz(Bruker)。光谱数据以模式报告：化学位移(峰裂数,氢数目)。化学位移以四甲基甲硅烷内标的ppm低磁场(δ单位,四甲基甲硅烷＝0ppm)说明和/或参比溶剂峰，所述溶剂峰在1H NMR谱中对于CD2HSOCD3出现在2.49ppm，对于CD2HOD出现在3.30ppm，对于CD3CN出现在1.94和对于CDCl3出现在7.24ppm，在13C NMR谱中对于CD3SOCD3出现在39.7ppm，对于CD3OD出现在49.0ppm，和对于CDCl3出现在77.0ppm。所有13C NMR谱是质子脱偶联的。
V.实施例
采用本文公开的方法已经制备、分离和表征了以下实施例。以下实施例证明了本公开内容的部分范围，并且不意欲限制本公开内容的范围。
除非另有说明，否则原料通常可从非排他性的商业来源获得，例如TCI FineChemicals(日本)、上海Chemhere有限公司(中国上海)、Aurora Fine Chemicals LLC(圣地亚哥,CA)、FCH Group(乌克兰)、Aldrich Chemicals Co.(密尔沃基,Wis.)、LancasterSynthesis,Inc.(Windham,N.H.)、Acros Organics(Fairlawn,N.J.)、Maybridge ChemicalCompany,Ltd.(康沃尔,英国)、Tyger Scientific(普林斯顿,N.J.)、AstraZenecaPharmaceuticals(英国伦敦)、Chembridge Corporation(USA)、Matrix Scientific(USA)、Conier Chem&Pharm Co.,Ltd(中国)、Enamine Ltd(乌克兰)、Combi-Blocks,Inc.(圣地亚哥,USA)、Oakwood Products,Inc.(USA)、Apollo Scientific Ltd.(UK)、Allichem LLC.(USA)和Ukrorgsyntez Ltd(拉脱维亚).PharmaBlock R&D Co.Ltd(中国南京)、AccelaChemBio Co.Ltd(中国上海)、Alputon Inc.(中国上海)、J&K Scientific Ltd.(中国北京)。
中间体
中间体3:8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶
5-溴-4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶(2)：向5-溴-4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶(1,49.0g,0.205mol)在乙醇(1000mL)中的溶液中加入肼(21.5g,0.430mol)。反应物于室温搅拌4小时。所得混悬液过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(44.1g,92％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.42(s,3H),8.08(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝234.9；236.9。
中间体3：将5-溴-4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶(2)(40.0g,0.17mol)溶于200mL三乙氧基甲烷中。混合物于回流加热并搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物经快速色谱法纯化(EA:PE＝1:15～1:1)，得到标题化合物(38.3g,92％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.82(s,3H),8.03(s,1H),8.87(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝245.0；247.0。
中间体A1:8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(A1.1)：向3-溴-4-氟苯酚(500g,2.62mol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(670g,3.4mol)在2.0L DMF中的溶液中一次性加入K2CO3(1085g,7.86mol)。混悬液在N2下于110℃加热并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应物用10.0L H2O稀释，用EtOAc萃取(2.0L×3)。合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(EtOAc/己烷＝0:100至5:100)，得到标题化合物(810g,80％)，为黄色油。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.27(t,6H),3.65(q,2H),3.78(q,2H),3.97(d,2H),4.82(t,1H),3.97(d,2H),6.84(dd,1H),7.04(dd,1H),7.13(d,1H)。
4-溴-5-氟苯并呋喃(A1.2a连同区域异构体A1.2b)：历经30分钟于95℃向PPA(1324g,3.93mol)在甲苯(2.0L)中的溶液中加入A1.1(810g,2.62mol)。反应混合物于95℃搅拌2小时。冷却至室温后，缓慢加入4.0L冰水。将混合物用PE(2.0L×2)萃取，合并的有机相用盐水(2.0L×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝0:100至5:100)，得到A1.2a和A1.2b的混合物(A1-2a:A1-2b＝1:0.7,310g,55％产率)，为黄色油。
5-氟苯并呋喃-4-甲腈(A1.3)：在N2下向A1.2a和A1.2b(310g,1.44mol)和Zn(CN)2(253g,2.16mol)在1.0L DMF中的混合物中加入Pd(PPh3)4(162g,0.14mol)。反应混合物于100℃加热并搅拌18小时。冷却至室温后，混合物用5.0L水稀释，用EtOAc萃取(1.0L×2)。合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经快速柱纯化(流动相:EtOAc/PE＝1:70,30min,保留时间＝11min,流速:120mL/min)，得到标题化合物(92g,40％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.07(d,1H),7.30(dd,1H),7.89(dd,1H),8.10(dd,1H)。
((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨甲酸叔丁基酯(A1.4)：向A1.3(44.5g,276.4mmol)和Boc2O(90.0g,414.6mmol)在1.0L MeOH中的溶液中加入Pd/C(5g,10％wt)。反应混合物用H2脱气，在H2下搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤，用MeOH(300mL×2)洗涤，滤液在减压下浓缩。残余物从PE中重结晶，得到标题化合物(61.0g,93％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H),3.21(t,2H),4.12(d,2H),4.53(t,2H),6.63(dd,1H),6.86(dd,1H),7.25(br s,1H)。LC-MS:[M-tBu+H]+＝212.1。
(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A1.5)：将A1.4(18.3g,68.5mmol)在50mLHCI/二噁烷(4mol/L)中的溶液于室温搅拌4小时。混合物在减压下浓缩。残余物用混合物溶剂(MeOH:MeCN＝1:10,500mL)稀释，然后加入K2CO3(18.0g,342.5mmol)。混合物于60℃加热并搅拌3小时，冷却至室温，过滤，在减压下浓缩。粗产物在硅胶上纯化(MeOH:EtOAc＝0:100至1:4)，得到标题化合物(9.2g,80％)，为黄色油。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 3.27(t,2H),3.77(s,2H),4.56(t,2H),6.59(dd,1H),6.81(dd,1H)。LC-MS:[M+H]+＝168.1。
中间体A1：将A1.5(1.41g,8.2mmol)和8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(1.0g,4.1mmol)的混合物于40℃加热并搅拌16小时。冷却至室温后，混合物用EtOAc(35mL)稀释。沉淀物过滤，用EtOAc(3mL×3)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.0g,67％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δppm 3.27(t,2H),4.53(t,2H),4.66(d,2H),6.71(dd,1H),6.95(t,1H),7.85(s,1H),8.75(t,1H),9.48(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝363.7；365.7。
中间体A2:8-溴-N-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺A2.3:
(E)-苯并呋喃-4-甲醛肟(A2.1)：将苯并呋喃-4-甲醛(5g,34.2mmol)、NH2OH.HCl(4.72g,68.4mmol)和NaOH(5.47g,136.8mmol)在CH3OH(75mL)和水(75mL)中的混合物加热至25℃并搅拌3小时。混合物浓缩，残余物用EA(150ml)稀释，有机层依次用1N HCl(100mL×2)、饱和NaHCO3(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(5g,90％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝162.0。
苯并呋喃-4-基甲胺(A2.2):将A2.1(5g,31mmol)、NH4.OH(43mL)和阮内镍(2.66g,31mmol)在CH3OH(585mL)中的混合物在H2气氛下于20℃搅拌16小时。混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(4.2g,92％)，为油。LC-MS:[M+H]+＝148.1.
(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A2.3)：将A2.2(2.2g,15mmol)、Pd/C(2g,wt％:10％)和CH3OH(40mL)的混合物加热至48℃并在N2气氛下搅拌16小时。混合物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(2g,90％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.20(t,2H),3.84(s,2H),4.60(t,2H),6.72(d,1H),6.85(d,1H),7.13(t,1H)。
中间体A2：通过类似于A1的方法，通过用A2.3替换(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A1.5)，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 3.19(t,2H),4.50(t,2H),4.64(s,2H),6.68(d,1H),6.84(d,1H),7.05(t,1H),7.81(s,1H),9.48(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝346.0。
中间体A3:8-溴-N-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(A3.1)：向2-羟基苯甲酸甲基酯(3.0g,19.72mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-溴丙-1-炔(6mL,19.72mmol)和K2CO3(8.18g,59.2mmol)。混合物于20℃静置过夜，用DCM稀释，用水洗涤(80mL×3)。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用EA/己烷＝10％研制，得到标题化合物(3.0g,90％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.53(s,1H),3.90(s,3H),4.10(s,2H),7.06(t,1H),7.15(d,1H),7.48(t,1H),7.82(d,1H)。LC-MS:[M+H]+＝190.9。
2-甲基苯并呋喃-7-甲酸甲基酯(A3.2)：将A3.1(1.0g,5.26mmol)和氟化铯(1.038g,6.84mmol)在N,N-二乙基苯胺(5mL,5.26mmol)中的混合物于200℃微波照射30分钟。用醚稀释后，通过倾析除去不溶性物质。经柱色谱法通过采用己烷和乙酸乙酯(10:1,v/v)的混合溶剂分离粗产物，得到标题化合物(500mg,50％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.55(s,3H),4.01(s,3H),6.44(s,1H),7.22-7.27(m,1H),7.66(d,1H),7.86(d,1H).LC-MS:[M+H]+＝191.0。
(2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(A3.3)：将A3.2(1.0g,5.26mmol)在THF(3mL)中的溶液加入LiAlH4(10.52mL,10.52mmol)中。混合物于0℃搅拌1小时，温热至室温达2小时，用1MHCl溶液淬灭，过滤，浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其未经进一步纯化用于下一步骤。
4-(叠氮基甲基)-2-甲基苯并呋喃(A3.4)：向A3.3(350mg,2.158mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入DPPA(683mg,2.482mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加DBU(0.390mL,2.59mmol)。使反应混合物温热至室温，在N2下搅拌过夜。通过1N HCl调节混合物至pH＝5～6，然后用EtOAc萃取。水相用饱和NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取。合并的有机相依次用NaHCO3和盐水洗涤，干燥，浓缩，残余物经柱色谱法纯化(EtOAc在己烷中的5％溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物(200mg,50％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.49(s,3H),4.64(s,2H),7.15-7.17(m,2H),7.45-7.48(m,1H)。
(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲胺(A3.5)：向A3.4(50mg,0.267mmol)在THF(5mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入PPh3(140mg,0.534mmol)。混合物于25℃搅拌达2小时，在减压下浓缩，残余物经快速色谱法纯化，得到标题化合物(30mg,70％)，为无色油。(Ph3P＝O和PPh3在50％PE/EA中跑出，和胺在20％DCM/MeOH中跑出)。LC-MS:[M+H]+＝162.1。
(2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A3.6)：向A3.5(100mg,0.372mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入盐酸(0.1mL,3.29mmol)和Pd/C(10％)(39.6mg)。反应物在氢气气氛下于50℃搅拌12小时，过滤，浓缩。残余物经快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到标题化合物(60mg,50％).1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.41-1.47(m,3H),2.76-2.91(m,1H),4.05(s,2H),4.93-5.00(m,2H),6.74-6.79(m,1H),6.88(d,2H),7.16-7.18(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝164.1。
中间体A3:类似于中间体A1，通过用A3.6替换(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A1.5)，制得标题化合物。1H NMR(甲醇-d4)δ:1.40-1.47(m,3H),2.75-2.90(m,1H),3.35-3.44(m,1H),4.71(d,2H),4.93-4.98(m,1H),6.63-6.79(m,1H),6.87-6.90(m,1H),7.04-7.16(m,1H),7.86(d,1H),9.30(d,1H)。LC-MS:[M+H]+＝359.7。
中间体B(硼酸或其酯，它们对于合成表2中的化合物而言不是商业上不可获得的)
2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(B1)
5-溴-2,6-二甲基嘧啶-4-醇(B1.1)：将溴(153.4g,0.96mol,1.2eq)滴加至2,6-二甲基嘧啶-4-醇(100g,0.8mol,1.0eq)在1.0L氯仿中的溶液中。然后将混合物于50℃搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发过量溶剂，加入500mL乙酸乙酯，将其在减压下再次除去。重复该过程三次。将黄色固体在100mL乙酸乙酯中于室温搅拌30分钟。过滤后，将残余物用乙酸乙酯洗涤(100mL×2)，得到标题化合物(135g,82％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝205.2。
5-溴-4-氯-2,6-二甲基嘧啶(B1.2)：将B1.1(134g,0.66mol)在500mL POCl3中的混合物于110℃搅拌18小时。真空除去过量POCl3，将残余物倒入1000g碎冰中。然后小心加入固体NaHCO3以调节pH至8-9。将水相用乙酸乙酯萃取(1.5L×3)，合并的有机层用盐水洗涤(1.0L×2)，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(71g,48％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝223.0。
5-溴-4-肼基-2,6-二甲基嘧啶(B1.3)：于0℃向水合肼(NH2NH2·H2O,32g,0.64mol,98％)在350mL乙醇中的混合物中滴加B1.2(70g,0.32mol)在350mL甲醇中的溶液。反应混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物用500mL水稀释，用CHCl3萃取(500mL×3)。合并的有机层用500mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(63g,91％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝219.0。
5-溴-2,4-二甲基嘧啶(B1.4)：于0℃向MnO2(96g,1.1mol)在1.0L CHCl3中的混悬液中滴加B1.3(47g,0.22mol)在1.0L CHCl3中的溶液。混合物于室温搅拌2小时。过滤和浓缩后，残余物在100-200目硅胶柱上纯化(PE:EA＝100:0至50:50)，得到标题化合物(30g,73％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝189.1。
中间体B1：将B1.4(12g,64mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(22.8g,89.6mmol,1.4eq)、KOAc(18.8g,192mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(2.34g,3.2mmol)在200mL无水二噁烷中的混合物在N2下于90℃加热并搅拌4小时。在减压下除去溶剂，残余物用300mL混合溶剂(PE:EA＝4:1)稀释，过滤，浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(PE:EA＝2:1至1:1)，得到标题化合物(10g,66％)，为黄色油。LC-MS:[M+H]+＝235.1。
中间体B2:(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
4-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑(B2.1)：将4-溴-3-甲基-1H-吡唑(2g,12.5mmol)、2-碘丙烷(6.37g,37.5mmol)、Cs2CO3(6.25g,50mmol)和乙腈(30mL)的混合物于90℃搅拌12小时。反应混合物用MeOH(15ml)过滤，滤液浓缩。残余物经硅胶快速色谱法纯化(UV214,PE:DMC＝100:1至50:50)，得到标题化合物(700mg,56％)，为澄清油。LC-MS:[M+H]+＝203.1。
中间体B2：在N2下于-78℃向B2.1(202mg,1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.5mL,1.2mmol,在THF中的2.4M溶液)。反应物于-78℃搅拌30分钟，然后在搅拌下于-78℃滴加硼酸三异丙基酯(564mg,3.0mmol)在THF(2mL)中的溶液。混合物于-78℃搅拌2小时。混合物用水(3mL)淬灭，水层经快速色谱法纯化(硅胶,UV214,NH4HCO3\水\MeOH＝0.5\100\1)，得到标题化合物(100mg,60％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝169.1。
中间体B3:2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(B3.1)：将钠(4.8g,0.2mol)逐批加入80mL CH3OH部分的搅拌溶液中。添加后，随后净加入5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(7.6g,40mmol)。然后将澄清溶液于室温搅拌过夜。反应物用水(400mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(6.95g,86％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),3.87(s,3H),6.61(s,1H),8.15(s,1H)。
中间体B3：通过类似于中间体B1的方法，通过用B3.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝250.1。
中间体B4:6-环丙基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
3-溴-6-环丙基-2-甲基吡啶(B4.1)：3,6-二溴-2-甲基吡啶(250mg,1mmol)、环丙基硼酸(86mg,1mmol)、Cs2CO3(975mg,3mmol)、Pd(PPh3)4(160mg,0.2mmol)和二噁烷(5mL)的混合物于120℃在N2下微波搅拌30分钟。混合物用MeOH(15mL)过滤，滤液经制备型TLC纯化(硅胶,UV254,PE)，得到标题化合物(100mg,47％)，为澄清油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.95-0.98(m,4H),1.36-1.99(m,1H),2.56(s,3H),6.76(d,1H),7.59(d,1H)。
中间体B4：通过类似于中间体B1的方法，通过用B4.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝260.3。
中间体B5:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
3-溴吡啶甲醛(B5.1)：将3-溴-2-甲基吡啶(5g,29mmol)、SeO2(17.5mg,116mmol)在二噁烷(70mL)中的混合物加热至120℃并搅拌18小时。混合物浓缩，经硅胶纯化(PE:EA＝4:1)，得到标题化合物(3g,55％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝188.1。
(3-溴吡啶-2-基)甲醇(B5.2)：向B5.1(1g,5.4mmol)在MeOH(20mL)和THF(10mL)中的冷却至0℃的混合物中逐批加入NaBH4(0.82g,21.6mmol)。混合物于室温搅拌4小时。混合物浓缩，用水(40mL)稀释，用DCM(40mL×3)萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(1g,99％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝190.0。
3-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(B5.3)：将B5.2(1g,5.4mmol)、DMAP(0.33g,1.08mmol)、TBSCl(0.97g,6.48mmol)和咪唑(0.48g,7mmol)在DCM(30mL)中的混合物于室温搅拌18小时。混合物用DCM(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，残余物在硅胶上纯化(PE:EA＝100:0至50:50)，得到标题化合物(1.1g,68％)，为无色油。LC-MS:[M+H]+＝304.0。
中间体B5：通过类似于中间体B1的方法，通过用B5.3替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝350.1。
中间体B6:1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10g,45mmol)、碘甲烷(9.6g,67.5mmol)、K2CO3(15.5g,112.5mmol)在丙酮(50mL)中的混合物于60℃搅拌12小时。反应混合物过滤，用MeOH(35ml)洗涤，滤液浓缩，得到标题化合物(8g,75％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝237.2。
中间体B7:2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(B7.1)：于0℃向3-溴吡啶甲醛(B5.1)(3.0g,16.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(5.2g,32.2mmol)。反应混合物于0℃在N2下搅拌2小时，然后在冰浴下加入NaHCO3溶液。混合物用DCM(60mL)萃取，有机层干燥和浓缩。残余物经快速色谱法纯化，得到标题化合物(2.5g,75％)，为灰色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。
中间体B7：通过类似于中间体B1的方法，通过用B7.1替换B1.4，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
中间体B8:2-环丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(B8.1)：将环丙烷-甲脒盐酸盐(2.0g,16.7mmol)、3-氧代丁酸甲基酯(1.9g,16.7mmol)和CH3ONa(1.8g,33.4mmol)在MeOH(200mL)中的混合物于室温搅拌18小时。然后将混合物用饱和Na2SO3(50mL)稀释，然后在减压下浓缩。将残余物溶于50mL水中，调节pH至4。冷却至5℃后，收集固体，真空干燥，得到标题化合物(2.0g,98％)，为黄色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝151.2。
5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(B8.2)：于0℃将B8.1(2.0g,13.3mmol)和KOH(744mg,13.3mmol)在H2O(15mL)中的混合物加入Br2(0.7mL)中。反应混合物于室温搅拌2小时。固体过滤，得到标题化合物(1.5g,57％)，为白色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝231.0。
5-溴-4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶(B8.3)：于0℃将B8.2(1.5g,6.55mmol)和DMF(1.26mL,16.38mmol)在甲苯(20mL)中的混合物滴加在POCl3(0.72mL)在甲苯(5mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌3小时，然后倒入Na2CO3(1M,30mL)中，用EA(20mL×3)萃取。合并的有机相浓缩，得到标题化合物(1.0g,62％)，为黄色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝248.9。
N'-(5-溴-2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰肼(B8.4)：将B8.3(1.0g,4.06mmol)、4-甲基苯磺酰肼(2.6g,13.8mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物于90℃搅拌16小时。固体过滤，用DCM(5mL)洗涤，得到标题化合物(0.60g,37.5％)，为白色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝397.0。
5-溴-2-环丙基-4-甲基嘧啶(B8.5)：将B8.4(600mg,1.51mmol)在Na2CO3(8mL,4.53mmol)中的混合物于90℃搅拌1小时。混合物用EA(20mL)稀释。分离有机相和浓缩，得到标题化合物(200mg,62％)，为棕色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝213.0。
中间体B8：通过类似于中间体B1的方法，通过用B8.5替换B1.4，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝261.2。
中间体B9:(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(B9.1)：通过类似于B7.1的方法，通过用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛替换3-溴吡啶甲醛(B5.1)，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.91(s,3H),6.66(t,1H),7.43(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝213.1。
中间体B9：通过类似于中间体B2的方法，通过用B9.1替换4-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑(B2.1)，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝177.2。
中间体B10:2-异丙氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
5-溴-2-异丙氧基-4-甲基嘧啶(B10.1)：向5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(3.0g,14.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaH(1.74g,44mmol)，于室温搅拌0.5小时。然后加入丙烷-2-醇(2.6g,44mmol)，混合物于室温搅拌3小时。混合物浓缩，残余物用水(20mL)稀释，用EA(20×3mL)萃取。有机层干燥和浓缩，粗产物经快速色谱法纯化(硅胶；EA:PE＝1:4)，得到标题化合物(2.8g,83％))，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝231.0；232.9。
中间体B10：通过类似于中间体B1的方法，通过用B10.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝279.3。
中间体B11:2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶(B11.1)：向5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(8g,42.55mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(9.1g,51.06mmol)在40mL CH3CN中的溶液中一次性加入Na2SO4(606mg,4.255mmol)。混悬液于室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩，残余物在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝0-9％)，得到标题化合物(500mg,37％)，为黄色油。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,3H),7.19(s,1H),7.51-7.80(m,1H),8.39(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝239.9。
中间体B11：通过类似于中间体B1的方法，通过用B11.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝286.2。
中间体B12:1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(B12.1)：将3,5-二溴吡啶(500mg,2.1mmol)、吡咯烷-2-酮(170mg,2.0mmol)、K2CO3(1.04g,7.56mmol)、CuI(4mg,0.021mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3mg,0.021mmol)和二噁烷(10mL)的混合物于110℃搅拌12小时。将30mL H2O加入混合物中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,UV254,PE\EA＝100\1至2\1)，得到标题化合物(240mg,47％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝243.1。
中间体B12：通过类似于中间体B1的方法，通过用B12.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝206.2。
中间体B13:3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
3-溴-5-(3-溴丙氧基)吡啶(B13.1)：将5-溴吡啶-3-醇(500mg,2.87mmol)、1,3-二溴丙烷(870mg,4.31mmol)、NaH(230mg,5.74mmol)和DMF(10mL)的混合物于0℃搅拌12小时。将混合物加入水(10mL)中，用EA(10mL×3)萃取，萃取物用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,PE/EA＝100/1至2/1)，得到标题化合物(300mg,36％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝296.0。
3-溴-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)吡啶(B13.2)：将B13.1(300mg,1.02mmol)、NaOSOCH3(156mg,1.53mmol)和DMSO(2mL)的混合物于室温搅拌过夜。将10mL水加入混合物中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机层用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,UV254,PE\EA＝100\1至2\1)，得到标题化合物(120mg,40％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝294.0。
中间体B13：通过类似于中间体B1的方法，通过用B13.2替换B1.4，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝260.1。
中间体B14:3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮
3-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(B14.1)：将2,5-二溴吡啶(1.0g,4.21mmol)、吡咯烷-2-酮(1.1g,12.7mmol)、K2CO3(1.16g,8.42mmol)、CuI(40mg,0.21mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(50mg,0.42mmol)和二噁烷(10ml)的混合物于110℃搅拌12小时。混合物加入水(30mL)中，用EA(20mL×3)萃取，萃取物用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,UV254,PE\EA＝100\1至2\1)，得到标题化合物(380mg,37％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝244.9。
中间体B14：通过类似于中间体B1的方法，通过用B14.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝291.0。
中间体B15:3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
3-溴-5-(2-溴乙氧基)吡啶(B15.1)：将5-溴吡啶-3-醇(500mg,2.87mmol)、1,2-二溴乙烷(810mg,4.31mmol)、K2CO3(792mg,5.74mmol)和DMF(10mL)的混合物于室温搅拌12小时。混合物用10mL水稀释，用EA(10mL×3)萃取，有机层用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,PE/EA＝100/1至2/1)，得到标题化合物(200mg,20％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝279.9。
3-溴-5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)吡啶(B15.2)：将B15.1(200mg,0.71mmol)、NaOSOCH3(126mg,1.07mmol)和DMSO(2mL)的混合物于室温搅拌过夜。混合物加入水(10mL)中，用EA(10mL×3)萃取，萃取物用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,PE/EA＝100/1至2/1)，得到标题化合物(150mg,61％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝280.0。
中间体B15：通过类似于中间体B1的方法，通过用B15.2替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝328.2。
中间体B16:6-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
4-(5-溴吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(B16.1)：将2,5-二溴吡啶(1.0g,4.21mmol)、吡咯烷-2-酮(2.54g,12.7mmol)、K2CO3(1.16g,8.42mmol)、CuI(40mg,0.21mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(92mg,0.63mmol)和二噁烷(10mL)的混合物于110℃搅拌12小时。混合物加入水(30mL)中，用EA(20mL×3)萃取，有机层用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,40g,PE/EA＝100/1至2/1)，得到标题化合物(750mg,50％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝356.1。
3-氧代-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(B16.2)：通过类似于中间体B1的方法，通过用B16.1替换B1.4，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝404.0。
中间体B16：将B16.2(100mg,0.31mmol)在HCl/二噁烷(0.6mL)中的混合物于室温搅拌2小时。混合物加入水(30mL)中，用EA(20mL×3)萃取，萃取物用水(25mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50mg,40％)，为灰色固体。LC-MS:[M+H]+＝222.2。
中间体B17:N-(2-羟基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
4-溴-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(B17.1)：于0℃向4-溴苯-1-磺酰氯(2.0g,7.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(4.8g,79mmol)和DIPEA(2.0g,15.8mmol)，然后反应混合物于室温搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用EtOH(10mL×2)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.8g,产率90％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝281.9。
中间体B17：通过类似于中间体B1的方法，通过用B17.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝328.0。
中间体B18:6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基硼酸
5-溴-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶(B18.1)：向5-溴-2-氟吡啶(5.71mmol,1g)在H2O(3mL)中的溶液中加入2-甲基吡咯烷盐酸盐(8.57mmol,0.73g)和K2CO3(11.43mmol,1.58g)，混合物于115℃搅拌3小时。混合物浓缩，经快速色谱法纯化(反相,C-18,10mmolNH4HCO3:CH3OH＝0-80％,UV254&UV214)，得到标题化合物(900mg,65％)，为黄色油。LC-MS:[M+H]+＝241.1。
中间体B18：向B18.1(0.622mmol,150mg)、联硼酸频那醇酯(158mg,0.622mmol)和KOAc(1.24mmol,121mg)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.062mmol,45.5mg)。反应混合物于90℃在N2下加热2小时。冷却至室温后，混合物过滤，滤液未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝207.2。
中间体B19:(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
5-溴-4-甲基吡啶甲酰氯(B19.1)：将5-溴-4-甲基吡啶甲酸(5.6mmol,1.2g)和10mL亚硫酰氯的混合物于90℃搅拌2小时。冷却至室温后，混合物浓缩，得到标题化合物(1g,77％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝236.1。
(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(B19.2)：于0℃向吡咯烷(3.21mmol,228mg)在10mL DCM中的溶液中加入DIPEA(6.42mmol,829mg)。于0℃搅拌10分钟后，向混合物中分批加入B19.1(2.14mmol,500mg)，于0℃搅拌20分钟，然后使其温热至室温，搅拌另外2小时，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,PE:EA＝0-40％,UV254&UV280nm)，得到标题化合物(560mg,97％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝269.1。
中间体B19：通过类似于中间体B1的方法，通过用B19.2替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝317.3。
中间体B20:N,N,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酰胺
5-溴-N,N,4-三甲基吡啶甲酰胺(B20.1)：于0℃向二甲胺盐酸盐(3.21mmol,262mg)在10mL DCM中的溶液中加入DIPEA(6.424mmol,829mg)。混合物于0℃搅拌10分钟，分批加入B19.1(2.141mmol,500mg)。混合物于0℃搅拌20分钟，然后温热至室温2小时，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,PE:EA＝0-50％,UV254&UV280nm)，得到标题化合物(560mg,97％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝243.1。
中间体B20：通过类似于中间体B1的方法，通过用B20.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝291.2。
中间体B21:2-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(B21.1)：向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(300mg,1.35mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(800mg,2.702mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(50mg,1.892mmol)。混合物于90℃搅拌过夜，浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,PE:EA＝0-15％,UV254&UV280)，得到标题化合物(300mg,77％)，为黄色油。LC-MS:[M+H]+＝381.7。
中间体B21：向B21.1(300mg,0.79mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入TBAF(412mg,1.58mmol)。混合物于30℃搅拌3小时，在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg,48％)，为黄色油。LC-MS:[M+H]+＝267。
中间体B22:1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.68mmol,150mg)在CH3CN(5mL)中的溶液加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.95mmol,130.5mg)。混合物于90℃搅拌6小时，在减压下浓缩，经快速色谱法纯化(硅胶,PE:EA＝0-20％,UV254&UV280nm)，得到标题化合物(100mg,52％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝281.5。
中间体B23:3-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
5-溴-3-甲基-2-(甲基硫基)吡啶(B23.1)：将5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1g,5.26mmol)、CH3SNa(479mg,6.84mmol)在DMF(10mL)中的混合物于0℃在N2下搅拌3.5小时。混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层依次用50mL水和50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.1g,95％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝218。
5-溴-3-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶(B23.2)：于0℃向B23.1(1.1g,5mmol)在DCM(11mL)中的混合物中加入m-CPBA(2.58g,15mmol)。混合物于室温搅拌过夜，然后用2mol/LNaOH水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层依次用50mL H2O和50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.2g,96％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝249.9。
中间体B23：通过类似于中间体B1的方法，通过用B23.2替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝216.1(相应硼酸的ms+)。
中间体B24:(5-甲基-6-吗啉代基吡啶-3-基)硼酸
4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)吗啉(B24.1)：将5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(2.5g,13.2mmol)、吗啉(3.4g,39.6mmol)、K2CO3(5.5g,39.6mmol)在40mL DMSO中的混合物加热至120℃并搅拌16小时。混合物冷却至室温。加入200mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机层用150mL水和150mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.8g,53％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝257.0。
中间体B24：通过类似于中间体B1的方法，通过用B24.1替换B18.1，制得标题化合物8。LC-MS:[M+H]+＝223.3。
中间体B25:2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(B25.1)：于-15℃在N2气氛下向1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(400mg,2mmol)在8mL THF中的混合物中加入6mL CH3MgBr(1mol/L)。混合物于25℃搅拌5小时，用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用50mL水和50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(PE/EA＝10:1)，得到标题化合物(180mg,42％)，为无色油。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.54(s,6H),7.31(dd,1H),7.82(dd,1H),8.58(d,1H)。
中间体B25：通过类似于中间体B1的方法，通过用B25.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝264.2。
中间体B26:4-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
通过类似于中间体B23的方法，通过用5-溴-2-氟-4-甲基吡啶替换5-溴-2-氟-3-甲基吡啶，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝298.1。
中间体B27:2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
通过类似于中间体B23的方法，通过用3-溴-6-氟-2-甲基吡啶替换5-溴-2-氟-3-甲基吡啶，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝298.1。
中间体B28:4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(B28.1)：将5-溴-2-氟吡啶(1g,5.68mmol)、哌嗪-2-酮(1.7g,17mmol)、K2CO3(2.35g,17mmol)在20mL DMSO中的混合物于120℃加热并搅拌16小时。混合物冷却至室温，加入80mL水，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并的有机层用100mL水和100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，残余物在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(250mg,17％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝255.9。
中间体B28：通过类似于中间体B1的方法，通过用B28.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝304.3。
中间体B29:4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
甲基(间甲苯基)硫烷(B29.1)：于0℃向3-甲基苯硫醇(2g,16mmol)在20mL DMF中的混合物中加入NaH(0.96g,24mmol)。混合物于25℃搅拌30分钟。冷却至0℃后，滴加CH3I(22.7g,160mmol)。混合物于室温搅拌2小时，用100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL×1)，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经硅胶纯化(用PE/EA＝100:0洗脱)，得到标题化合物(1.3g,59％)，为无色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
(4-溴-3-甲基苯基)(甲基)硫烷(B29.2)：将B29.1(1.3g,9.4mmol)在30mL AcOH中的混合物冷却至0℃，滴加Br2(1.5g,9.42mmol)，混合物于25℃搅拌3小时。混合物浓缩，经硅胶纯化(用PE洗脱)，得到标题化合物(1.7g,85％)，为无色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
1-溴-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(B29.3)：于0℃向B29.2(1.7g,7.83mmol)在20mLDCM中的混合物中加入m-CPBA(4.04g,23.5mmol)。混合物于25℃搅拌16小时，通过40mL水淬灭，然后用DCM(50mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(洗脱用PE/EA＝7:3)，得到标题化合物(1.3g,66％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.50(s,3H),3.05(s,3H),7.62(dd,2.3Hz,1H),7.74(d,1H),7.80(d,1H)。LC-MS:[M+H]+＝249.1。
中间体B29：通过类似于中间体B1的方法，通过用B29.3替换B1.4，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝314.0。
中间体B30:(6-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)硼酸
(E)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙基酯(B30.1)：将5-溴吡啶甲醛(0.93g,5mmol)、2-溴乙酸乙酯(1.25g,7.5mmol)、NaHCO3(1.26g,15mmol)、PPh3(1.83g,7mmol)、水(10mL)在5mL乙酸乙酯中的混合物于25℃在N2气氛下搅拌16小时。混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(PE/EA＝6:1)，得到标题化合物(1.1g,85％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝256.0。
3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙基酯(B30.2)：将B30.1(1g,3.9mmol)、CuCl(406mg,4.1mmol)在20mL MeOH中的混合物冷却至0℃，分批加入NaBH4(1.18g,31.2mmol)，混合物于0℃在N2气氛下搅拌5小时。混合物过滤，浓缩至干。残余物在硅胶上纯化(PE/EA＝0至20％)，得到标题化合物(600mg,60％)，为无色油。LC-MS:[M+H]+＝260.0。
3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸(B30.3)：将乙基B30.2(600mg,2.32mmol)、NaOH(928mg,23.2mmol)在THF(14mL)、水(7mL)和MeOH(7mL)的混合溶液中的混合物于40℃搅拌2小时。混合物通过1N HCl调节至pH＝2-3，然后浓缩。残余物用水(30mL)稀释，用DCM/MeOH(10/1)(40mL×4)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(375mg,70％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝232.0。
3-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺(B30.4)：将B30.3(400mg,1.74mmol)、二甲胺盐酸盐(570mg,6.96mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)、DIEA(1.79g,13.92mmol)和DCM(20mL)的混合物于25℃在N2气氛下搅拌5小时。混合物用水(30mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取，合并的有机物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(260mg,58％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝259.0。
中间体B30：通过类似于中间体B1的方法，通过用B30.4替换B18.1，制得标题化合物8。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝305.3，对硼酸频哪醇酯而言；223.1，对硼酸而言。
中间体B31:2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉
4-(5-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉(B31.1)：将5-溴-2-氟吡啶(3.0g,20mmol)加入2,6-二甲基吗啉(6.9g,60mmol)和K2CO3(8.3g,60mmol)在10mL DMSO中的溶液中。反应混合物于130℃加热16小时。反应混合物冷却至室温，加入100mL H2O，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层依次用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(4.38g,81％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝273.0。
中间体B31：通过类似于中间体B1的方法，通过用B31.1替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝319.0。
中间体B32:4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(B32.1)：将4-溴苯酚(4.3g,25mmol)、4-溴苯酚(12.7g,67.5mmol)、NaOH(1.6g,40mmol)在H2O(20mL)中的混合物加热至回流11小时。加入DCM(50mL)。分离有机相和浓缩，得到标题化合物(4.2g,60％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
(2-(4-溴苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(B32.2)：将B32.1(4.3g,25mmol)、CH3SNa(6.12g,45mmol)在DMF(50mL)中的混合物于90℃加热18小时。加入DCM(50mL)和水(100mL)。分离有机相和浓缩，得到标题化合物(2.9g,80％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
1-溴-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯(B32.3)：将B32.2(2.9g,12mmol)、m-CPBA(7.28g,36mmol)在DCM(50mL)中的混合物于室温搅拌18小时。加入DCM(50mL)和水(100mL)。分离有机相和浓缩。残余物用硅胶色谱法用PE/EtOAc＝1/1洗脱纯化，得到标题化合物(2.7g,80％)，为浅黄色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
中间体B32：通过类似于中间体B1的方法，通过用B32.3替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝327.2。
中间体B33:2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
5-溴-2-乙烯基吡啶(B33.1)：将Pd(PPh3)4(500mg,0.4mmol)加入2,5-二溴吡啶(5g,21mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.6g,23mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和碳酸钠饱和溶液(12mL)的混合物中的搅拌混悬液中。混合物于100℃在密闭试管中在氮气下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释(200mL)，用水(100mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经纯化快速柱色谱法(硅胶柱,二氯甲烷在庚烷中,20/80至80/20)，得到标题化合物(2.9g,77％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝186.0。
5-溴-2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)吡啶(B33.2)：将B33.1(500mg,2.72mmol)加入3,3-二氟吡咯烷(930mg,8.16mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中，混合物于100℃搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，然后残余物经硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:1,氯仿:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(500mg,68％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝293.0。
中间体B33：通过类似于中间体B1的方法，通过用B33.2替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[MH]+＝257.2(硼酸的MH+)。
中间体B34:(6-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)硼酸
2-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙胺(B34.1)：将2.0M二甲胺(27mL,54mmol)在THF中的溶液加入5-溴-2-乙烯基吡啶(1.0g,5.4mmol)在乙酸(7mL)中的溶液中。混合物于80℃搅拌过夜，于90℃搅拌2天，然后通过饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。浓缩，然后残余物经硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:1,氯仿:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(900mg,60％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝231.1。
中间体B34：通过类似于中间体B18的方法，通过用B34.1替换B18.1，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝195.2。
中间体B35:2-(甲氧基甲基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲基酯(B35.1)：于室温向5-溴-3-甲基吡啶甲酸(500mg,2.31mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入SOCl2(275mg,23.1mmol)。然后反应混合物于90℃搅拌4小时。除去溶剂，得到标题化合物(500mg,94％)，为灰白色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝232.0。
(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(B35.2)：于室温向B35.1(500mg,2.17mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入NaBH4(826mg,21.7mmol)。然后反应混合物于90℃搅拌2小时。除去溶剂。残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(15mL)洗涤。有机相浓缩，得到标题化合物(300mg,68％)，为浅黄色油。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝204.2。
5-溴-2-(甲氧基甲基)-3-甲基吡啶(B35.3)：将甲基碘(254mg,1.79mmol)加入B35.2(300mg,1.49mmol)和NaH(89mg,2.23mmol)在THF(8mL)中的搅拌混悬液中。反应混合物于室温搅拌1小时。加入DCM(20mL)和水(15mL)。分离有机相和浓缩。残余物经制备型TLC纯化(PE/EtOAc＝2/1)，得到标题化合物(310mg,96％)，为固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝218.1。
中间体B35：通过类似于中间体B1的方法，通过用B35.3替换B1.4，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝264.0。
中间体B36:4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)哌嗪-2-酮
通过类似于中间体B33的方法，通过用哌嗪-2-酮替换3,3-二氟吡咯烷，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝332.0。
中间体B37:4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲醛
通过类似于中间体B31的方法，通过用1-甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-鎓替换2,6-二甲基吗啉，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝332.3。
中间体B38:4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-甲醛
通过类似于中间体B33的方法，通过用哌嗪-1-甲醛替换3,3-二氟吡咯烷，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝346.3。
中间体B39:2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇
通过类似于中间体B31的方法，通过用2-(哌嗪-1-基)乙醇替换2,6-二甲基吗啉，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝334.2。
中间体B40:(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)硼酸
5-溴-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(B40.1)：于0℃向5-溴吡啶甲酸(1.5g,7.42mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入草酰氯(5mL)。反应混合物于40℃搅拌1小时，在减压下浓缩。残余物用DCM稀释(20ml)，依次加入DIPEA(1.5g)和二甲胺(600mg)。混合物搅拌1小时，浓缩，残余物经快速色谱法采用PE/EA 5:1纯化，得到标题化合物(700mg,49％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝231.1。
中间体B40：通过类似于中间体B18的方法，通过用B40.1替换B18.1，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝195.4。
中间体B41:吡咯烷-1-基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(5-溴吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(B41.1)：通过类似于中间体B40.1的方法，通过用吡咯烷替换二甲胺，制得标题化合物。
中间体B41：向B41.1(70mg)、联硼酸频那醇酯(77mg,0.305mmol)和KOAc(59mg,0.604mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)。反应混合物于110℃在N2下加热2小时。冷却至室温后，混合物过滤，滤液未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝303.2(for硼酸,LC-MS:[M+H]+＝221.2.)
中间体B42:N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酰胺
通过类似于中间体B41的方法，通过用甲胺替换二甲胺，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝181.1。
中间体B43:N-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酰胺
通过类似于中间体B41的方法，通过用乙胺替换二甲胺，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
中间体B44:N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酰胺
通过类似于中间体B41的方法，通过用N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺替换二甲胺，制得标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝252.2。
中间体B45:(5-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶-3-基)硼酸
2-(5-溴吡啶-3-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑(B45.1)：将氯化锌(73.7mg,0.55mmol)放入100mL圆底烧瓶中，在高压下熔化三次，使其在N2下温热至环境温度，然后加入5-溴烟腈(1g,5.5mmol)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(513mg,5.8mmol)在无水氯苯(15mL)中的溶液。所得混合物在N2下回流48小时。真空除去挥发物，加入水(20mL)。水层用DCM(3×10mL)萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法纯化(PE\EA:100\1至3\1)，得到标题化合物(1g,71％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝257.1。
中间体B45：通过类似于中间体B18的方法，通过用B45.1替换B18.1，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝221.2。
中间体B46:(6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶-3-基)硼酸
5-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶甲酰胺(B46.1)：于环境温度在N2下将亚硫酰氯(10mL,150mmol)加入固体5-溴吡啶甲酸(1.2g,6mmol)中。所得混合物回流2小时，真空除去挥发物。将粗酰氯溶于无水DCM(20mL)中，将溶液于0℃缓慢加入2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(1.6g,18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。于环境温度搅拌48小时后，真空除去溶剂，粗产物经硅胶快速色谱法纯化(PE/EA＝100/1至5/1)，得到标题化合物(1.5g,93％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝273.1。
2-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑(B46.2)：将B46.1(1g,3.7mmol)在亚硫酰氯(967mmol,5mL)中的溶液于环境温度搅拌12小时。真空除去溶剂，加入无水DCM(20mL)。分离的有机层用2N NaOH水溶液(2×25mL)洗涤，经干燥MgSO4，真空浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法纯化(PE/EA＝100/1至1/1)，得到标题化合物(850mg,91％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝257.0。
中间体B46：通过类似于中间体B18的方法，通过用B46.2)替换B18.1，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝221.1。
中间体B47:(5-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸
(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(B47.1)：于0℃向5-溴-2-甲基烟酸乙基酯(1.0g,4.1mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中逐批加入硼氢化钠(500mg,12.5mmol)。1小时后，将反应物通过添加水(10mL)进行淬灭。然后反应物用DCM(3×10mL)萃取。合并萃取物，经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝100/1至5/1)，得到标题化合物(650mg,79％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝201.9。
5-溴-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶(B47.2)：于0℃向B47.1(200mg,1.0mmol)在THF(10ml)中的混合物中缓慢加入NaH(60％wt,48mg,1.2mmol)。混合物于0℃搅拌30分钟，然后滴加CH3I(213mg,1.5mmol)。反应混合物于0℃搅拌另外2小时，通过水(5ml)淬灭，用EA(10ml×3)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤(10ml×3)，经Na2SO4干燥，浓缩，经制备型TLC纯化(硅胶,UV254,PE/EA＝5/1)，得到标题化合物(100mg,70％)，为澄清油。LC-MS:[M+H]+＝217.9。
中间体B47：通过类似于中间体B18的方法，通过用B47.2替换B18.1，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝182.2。
中间体C1:8-溴-N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(C1.1)：在N2下向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(A1.3)(1g,6.2mmol)在MeOH(15mL)和NH4OH(2mL)中的溶液中加入阮内镍(500mg)。所得混悬液在真空下脱气，经气囊用H2回填。然后反应物于室温在H2气囊下搅拌过夜，经硅藻土垫过滤。滤液浓缩，经快速色谱法纯化(DCM-DCM\MeOH＝10\1)，得到标题化合物(900mg,88％)，为黄色油。LC-MS:[M+H]+＝166。
8-溴-N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(C1)：将(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(C1.1)(203mg,1.23mmol)和8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(200mg,0.82mmol)的混合物于40℃搅拌12小时。反应完成后，加入EA(15mL)。固体过滤，用EA(3mL×3)洗涤。收集固体，得到标题化合物，为白色固体(50mg,17％)。LC-MS:[M+H]+＝362。
中间体C2:(4-((8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-5-基氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇
2-溴-3,6-二氟苯甲醛(C2.1)：在N2气氛下于-78℃向2-溴-1,4-二氟苯(16g,83mol)在200mL THF中的溶液中滴加LDA(54mL,108mmol)。于-78℃搅拌45分钟后，加入DMF(18.2g,249mmol)。混合物于-78℃搅拌另外2小时。反应混合物温热至0℃，加入另外200mL饱和NH4Cl溶液。所得混合物用EtOAc萃取(200mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(400mL×1)，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗产物。粗产物经柱色谱法纯化(二氧化硅,EtOAc/PE＝1/30)，得到标题化合物(11g,60％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.57-7.34(m,2H),10.20(dd,1H)。
2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(C2.2)：于60℃在30分钟期间向2-溴-3,6-二氟苯甲醛(C2.1)(8.4g,38.0mmol)在无水THF(40mL)和MeOH(80mL)中的溶液中加入MeONa(2.26g,41.8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，所得混合物于60℃搅拌16小时。除去溶剂，加入水(100mL)，所得混合物于室温搅拌30分钟。过滤收集固体，然后用PE/EA 10:1研制，得到标题化合物，为黄色固体(7.04g,80％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.92(s,3H),6.94(dd,1H),7.31-7.24(m,1H),10.38(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝233.1。
2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛(C2.3)：在N2下于-78℃向2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(C2.2)(5g,21.4mol)在100mL DCM中的溶液中滴加BBr3(26mL,26mmol,1.0mol/L,在DCM中)。溶液于-78℃搅拌30分钟，于室温过夜。于0℃加入100mL饱和NH4Cl，搅拌20分钟。所得混合物用DCM(150mL×2)萃取。合并的有机层用400mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。所得粗产物经柱色谱法纯化(用EA在PE中的0-50％溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(4g,85％)，为黄色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 6.94(dd,1H),7.29(dt,1H),10.33(s,1H),11.78(s,1H)。
5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(C2.5)：在N2下于120℃将2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛(C2.4)(2.7g,11.6mol)、Zn(CN)2(2g,17.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.4g,1.2mmol)在50mL DMF中的溶液搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，加入150mL水。混合物用EtOAc萃取(200mL×2)。合并的有机层用200mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。所得粗产物经柱色谱法纯化(梯度洗脱:EA在PE中的0-50％溶液)，得到标题化合物(1g,60％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.91(d,1H),4.55(dd,1H),4.69(dd,1H),5.63(s,1H),7.17-7.01(m,2H)。
4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(C2.6)：向5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(C2.5)(1g,5.6mol)在20mL THF中的溶液中滴加BH3-THF(22.4mL,22.4mmol)。溶液于60℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，小心加入MeOH。所得混合物搅拌30分钟。重复操作三次。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(600mg,60％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.71(d,1H),3.89(d,1H),4.28(dd,1H),4.52(dd,1H),5.47(dd,1H),),6.70(dd,1H),7.00(dd,1H)。
4-(((8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(C2)：向4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(3)(400mg,1.6mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中加入4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(C2.6)(586mg,3.2mmol)，所得混悬液于100℃搅拌3小时。混合物经柱色谱法纯化(用MeOH在DCM中的10％溶液洗脱)，得到标题化合物(105mg,17％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝382.0。
中间体C3:8-溴-N-((5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
2-溴-1-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(C3.1)：于0℃历经30分钟向(甲氧基甲基)三苯膦鎓(57.41g,0.167mol)在无水THF(250mL)中的混悬液中加入LHMDS(1M THF溶液,178.5mL,178.5mmol)。所得混合物于0℃搅拌45分钟，然后历经30分钟加入2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(C2.2)(26.0g,0.11mol)在无水THF(100mL)中的溶液。所得混合物于25℃搅拌2.5小时，用NH4Cl(200mL)淬灭，用Et2O(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(150mL×1)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经柱色谱法纯化(二氧化硅,洗脱剂:EtOAc在PE中:3％)，得到标题化合物，为黄色固体(25.68g,88.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53(d,1H),6.92-6.82(m,1H),6.77(dd,1H),5.99(d,1H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
2-(2-溴-3-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(C3.2)：向2-溴-1-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(C3.1)(25.68g,98.4mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入3N HCl(100mL,300mmol)。所得混合物于60℃加热10小时，冷却至室温，用DCM(130mL×3)萃取。合并的有机层用NaHCO3溶液(150mL×1)、盐水(150mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经柱色谱法纯化(二氧化硅,用EtOAc在PE中的2％～4％溶液洗脱)。粗产物用PE/EtOAc(10:1,30mL)研制1小时。过滤收集固体，用PE洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(13.5g,55.5％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.80(s,3H),3.96(d,2H),6.82(dd,1H),7.07(dd,1H),9.67(t,1H)。
4-溴-5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(C3.3)：在30分钟内于-78℃向2-(2-溴-3-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(C3.2)(11.5g,46.56mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加BBr3(1M DCM溶液,140mL,140mmol)。所得混合物温热至室温，搅拌4小时。混合物冷却至0℃，小心用MeOH(30mL)淬灭，于0℃搅拌2小时。所得混合物用DCM(100mL×3)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3(150mL×1)、盐水(150mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经柱色谱法纯化(二氧化硅,用EtOAc在PE中的1.0％～4.0％溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(8.6g,75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.06(dd,1H),3.33(dd,1H),3.52(s,3H),5.67(dd,1H),6.70(dd,1H),6.90(t,1H)。
5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(C3.4)：将4-溴-5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(C3.3)(4.0g,16.19mmol)、Zn(CN)2(3.8g,32.39mmol)、Pd(PPh3)4(936mg,0.81mmol)在DMF(35mL)中的混合物于120℃加热16小时。反应混合物用EtOAc萃取(50mL×4)。合并的有机层用LiCl(5％aq.30mL×2)、盐水(15mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经柱色谱法纯化(二氧化硅,用EtOAc在PE中的2％～4％溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(2.0g,64％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.21(dd,1H),3.48(dd,1H),3.53(s,3H),5.73(dd,1H),7.04-6.92(m,2H)。
(5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(C3.5)：将5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(C3.4)(2.0g,8.1mmol)、阮内镍(0.2g)在7N NH3的MeOH(60mL)和MeOH(30mL)溶液中的混合物用H2充气，于室温在H2下搅拌30分钟。反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH(100mL)洗涤。滤液真空浓缩，残余物经柱色谱法纯化(二氧化硅,用EtOAc在PE中的10％～40％溶液、然后1N NH3在MeOH/DCM中的10％～15％溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色油(1.85g,90％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.07(d,1H),3.36(dd,1H),3.55-3.48(m,3H),3.81(d,2H),5.65(dd,1H),6.67(dd,1H),6.84(t,1H)。LC-MS:[M+H]+＝198.2。
8-溴-N-((5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(C3)：将(5-氟-2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(C3.5)(500mg,2.54mmol)、8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(320mg,1.30mmol)在DCM(2mL)中的混合物于50℃在开放容器中加热过夜。反应混合物经柱色谱法纯化(二氧化硅,用EtOAc在PE中的10％～50％溶液、然后MeOH在DCM中的1％～3.5％溶液洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(230mg,46％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.20(d,1H),3.44(dd,1H),3.48(s,3H),4.79-4.69(m,2H),5.63(dd,1H),6.65(dd,1H),6.79(t,1H),6.97(t,1H),7.79(s,1H),9.10(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝394.0。
实施例1
8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
向A1(70mg,0.19mmol)在二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(43.2mg,0.31mmol)、NaHCO3(49mg,0.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(14.1mg,0.019mmol)。混合物于95℃加热并搅拌40分钟，然后在减压下浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg,15％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H),3.18(t,2H),3.73(s,3H),4.55(t,2H),4.72(s,2H),6.29(s,1H),6.72(dd,1H),6.95(dd,1H),7.74(s,1H),8.84(br s,1H),9.47(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝380.2。
实施例2
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
向A1(40mg,0.110mmol)在1,4-二噁烷(3mL)、MeCN(0.30mL)和水(0.30mL)中的混合物中加入(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(30.1mg,0.220mmol)、碳酸钾(45.5mg,0.330mmol)和Pd(Ph3P)4(12.69mg,10.98μmol)。所得混合物在N2下于110℃搅拌3小时，冷却至室温，真空蒸发。残余物经快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到实施例2，为白色固体(20mg,46.0％)。
或者，如下制备实施例2。将A1(25.5g,70mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(30.6g,140mmol)和NaHCO3(35.3g,420mmol)在1,4-二噁烷(300mL)和H2O(100mL)的混合物溶液中的混悬液中加入PdCl2(dppf)(5.94g,612mmol)。混合物用N2脱气，于110℃加热1小时。所得混合物冷却至室温，在减压下浓缩。残余物经柱色谱法纯化(EtOAc:MeOH＝20:1)，得到14g预期产物。将200mL丙酮加入产物中，所得混悬液于50℃加热2小时。过滤收集白色固体，在真空下干燥，得到实施例2(13.6g,52％)1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),3.33(t,2H),4.56(t,2H),4.72(s,2H),6.72(dd,1H),6.96(dd,1H),7.31(dd,1H),7.66(s,1H),7.74(d,1H),8.51(d,1H),8.72(t,1H),9.49(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝376.9。
于室温向实施例2(6.0g,15.94mmol)在100mL IPA中的混悬液中滴加HCl在IPA中的0.5N溶液(33.0mL,16.50mmol)。混悬液于50℃搅拌12小时，然后冷却至室温，搅拌5小时。过滤收集所得固体，于40℃在真空下干燥2天，得到实施例2的盐酸盐，为白色固体(6.5g,98％)1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.65(s,3H),3.35(t,2H),4.57(t,2H),4.74(d,2H),6.73(dd,1H),6.97(dd,1H),7.83(s,1H),7.85-7.94(m,1H),8.46(d,1H),8.80(dd,1H),9.07(t,1H),9.58(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝376.9。
实施例3
8-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B1替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,3H),2.65(s,3H),3.33(t,2H),4.56(t,2H),4.73(d,2H),6.73(dd,1H),6.97(dd,1H),7.72(s,1H),8.60(s,1H),8.83(br s,1H),9.50(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝392.1。
实施例4
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B2替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(d,6H),2.35(s,3H),3.30(t,2H),4.48-4.56(m,3H),4.69(d,2H),6.70(dd,1H),6.95(dd,1H),7.73(s,1H),8.30(s,1H),8.50(brs,1H),9.45(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝408.2。
实施例5
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B3替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),3.35(t,2H),3.88(s,3H),4.56(t,2H),4.71(d,2H),6.73(dd,1H),6.81(s,1H),6.96(dd,1H),7.59(s,1H),8.07(s,1H),8.68(brs,1H),9.46(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝407.1。
实施例6
8-(6-环丙基-2-甲基吡啶-3-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B4替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.97(m,4H),2.09-2.13(m,1H),2.31(s,3H),3.30(t,2H),4.55(t,2H),4.71(s,2H),6.71(dd,1H),6.96(dd,1H),7.18(d,1H),7.56-7.60(m,2H),8.68(br s,1H),9.46(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝417.2。
实施例7
(3-(5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-基)甲醇
8-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(7.1):采用与实施例1类似的方法，通过用B5替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。LC-MS:[M+H]+＝507.1。
实施例7：向7.1(30mg,0.08mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入TBAF(0.6mL,0.6mmol)，搅拌4小时。混合物浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,87％)，为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.34(t,2H),4.51(d,2H),4.57(t,2H),4.73(d,2H),5.11(t,1H),6.72(dd,1H),6.74(dd,1H),7.44(dd,1H),7.76(s,1H),7.89(dd,1H),8.61(dd,1H),8.74(br s,1H),9.48(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝393.1。
实施例8
8-(2-环丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B8替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.08(m,4H),2.21-2.24(m,1H),2.36(s,3H),3.33(t,2H),4.56(t,2H),4.72(d,2H),6.72(dd,1H),6.96(dd,1H),7.71(s,1H),8.53(s,1H),8.80(br s,1H),9.48(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝418.1。
实施例9
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-异丙氧基-4-甲基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
采用与实施例1类似的方法，通过用B10替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,6H),2.34(s,3H),3.36(t,2H),4.57(t,2H),4.72(s,2H),5.28(t,1H),6.72(dd,1H),6.97(dd,1H),7.68(s,1H),8.47(s,1H),8.76(br s,1H),9.48(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝436.1。
实施例10
3-(5-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)吡啶1-氧化物
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(10.1)：采用与实施例1类似的方法，通过用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶替换1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸，制得标题化合物。
实施例10：向10.1(110mg,0.3mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物中加入mCPBA(163mg,0.6mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。混合物浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg,6％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(s,2H),4.55(t,2H),4.74(s,2H),6.72(dd,1H),6.95(dd,1H),7.51(dd,1H),8.12(d,1H),8.19(d,1H),8.32(d,1H),8.98(s,1H),9.17(s,1H),9.52(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝379.2。
实施例207
N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
向8-溴-N-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(C1)(50mg,0.14mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(45mg,0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,0.028mmol)、NaHCO3(35mg,0.42mmol)和水(1mL)。反应混合物用N2净化3次，然后于90℃搅拌1小时。混合物过滤，固体用DMSO(2mL)洗涤。滤液浓缩，经制备型HPLC纯化(NH4HCO3)，得到标题化合物(13mg,48％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),5.01(s,2H),7.21-7.25(m,2H),7.31(dd,1H),7.62(dd,1H),7.66(s,1H),7.75(d,1H),8.08(d,1H),8.50(t,1H),8.86(s,1H),9.46(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝375.1。
实施例233
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基(8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯(C4.2)：将Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)和Me4-t-BuXPhos(19.2mg,0.04mmol)在1.0mL无水二噁烷中的混悬液于100℃在N2下加热10分钟。所得混合物转移至C4.1(90mg,0.2mmol)、4-甲基-1H-咪唑(72mg,0.88mmol)和K3PO4(110mg,0.52mmol)在2.0mL无水二噁烷中的搅拌混悬液中。反应混合物于120℃搅拌过夜，然后冷却至室温，过滤，固体残余物用EtOAc洗涤多次。滤液和EtOAc洗涤液合并，在减压下浓缩，得到粗产物C4.2，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:[M+H]+＝466.2。
N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(233)：将C4.2(93mg,0.2mmol)在6mL 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇中的溶液在Biotage微波反应器中于100℃加热1小时。在真空下除去溶剂，得到黄色油，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(19％产率8mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δppm 2.19(s,3H),.31(t,2H),4.55(t,2H),4.70(s,2H),6.71(dd,1H),6.93-6.98(m,1H),7.53(s,1H),7.99(s,1H),8.25(d,1H),8.78(s,1H),9.52(s,1H)。LC-MS:[M+H]+＝366.1。
采用通用方法以及下述实施例的方法，用适当的原料和试剂，制得如表2所识别的如下化合物。
表2
VI.药理学和功用
作为PRC2复合物的关键组分，EED不具有固有的酶活性。但是，它对于适当的PRC2功能是关键的。EED直接与H3K27me3结合，这种结合事件将PRC2复合物定位至染色质底物，别构激活甲基转移酶活性。靶向于PRC2的调控性EED亚基内的别构位点可以提供新的和独特的角，以有利于或互补于直接靶向EZH2或PRC2的SAM竞争机制。因此，靶向EED代表了开发用于治疗多种癌症形式的新疗法的高度具有吸引力的策略。特别地，存在对通过靶向EED来抑制PRC2活性的小分子的需求。现在已经发现，本文公开的三唑并嘧啶衍生物可用于靶向EED来治疗EED或PRC2-介导的疾病或障碍、尤其是癌症。
本发明的化合物的功效可以采用下述测试方法中的任一种来证明。在生化分析中测试了本公开内容的化合物的抑制EZH2、SUZ12、EED、Rbap48和AEBP的五聚复合物中的PRC2活性的能力。通过在人细胞系中分析组蛋白H3赖氨酸27甲基化对本公开内容的化合物抑制PRC2的细胞活性的能力进行了评价。本公开内容的化合物抑制癌症的能力来自它们在载有对PRC2活性的特定依赖性以维持癌生长的人癌细胞系中调控活性的能力。
通过AlphaScreen(α-筛选)进行的EED-H3K27Me3肽竞争结合分析
为了评价化合物在EED-H3K27Me3竞争结合分析中的效力，将化合物在DMSO中3-倍系列稀释，得到总共12个浓度。然后将各浓度的化合物(各自75nL)通过Mosquito转移至384-孔Perkin Elmer ProxiPlate 384plus板中。将在缓冲液(25mM HEPES,pH 8,0.02％Tween 20,0.5％BSA)中含有30nM EED(1-441)-His蛋白质和15nM生物素H3K27Me3(19-33)肽的8uL溶液加至孔中，然后与化合物一起孵育20分钟。在临用前通过将镍螯合受体珠与链霉抗生物素供体珠以1:1的比例(Perkin Elmer,产品号6760619C/M/R)混合入上述缓冲液中制备了AlphaScreen检测珠混合料。然后向板中添加4μL检测珠混合料，在暗处于室温孵育1小时。供体珠和受体珠各自的终浓度为10μg/mL。在于680nm处进行样品激发后，在EnVision(PerkinElmer)上采用适于用615nm滤波器进行的优化信号检测的AlphaScreen设置对板进行读数。使用615nm处的发射信号来定量化合物抑制。根据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数对AlphaScreen信号进行标准化，以给出剩余活性的百分比。然后采用Helios程序(Novartis)将数据拟合为剂量响应方程，以得到IC50值。Helios是Novartis的内部分析数据分析软件，采用如下所述的方法进行：Normolle,D.P.,Statistics in Medicine,12:2025-2042(1993)；Formenko,I.等人,Computer Methodsand Programs in Biomedicine,82,31-37(2006)；Sebaugh,J.L.,PharmaceuticalStatistics,10:128-134(2011)；Kelly,C.等人,Biometrics,46(4):1071-1085(1990)；和Kahm,M.等人,Journal of Statistical Software,33(7):(2010)(grofit:FittingBiological Growth Curves with R,第1-21页,可从http://www.jstatsoft.org/获得)。
各化合物进行反筛选以确定是否与AlphaScreen珠相互干扰。将化合物如前述部分中所述进行稀释，通过将12μL 10nM生物素-miniPEG-His6肽加入上述缓冲液中并于室温孵育20分钟、然后各自加入10μg/mL的珠子进行分析。然后将板于室温在暗处孵育1小时，然后在EnVison上读数。
EED LC-MS分析
将代表性的本公开内容的化合物在DMSO中分别地3-倍系列稀释，得到总共8或12个浓度。然后将各浓度的测试化合物(各自120nL)通过Mosquito转移至384-孔PerkinElmer ProxiPlate 384plus板中。向孔中加入24nM野生型PRC2(wtPRC2)复合物和2μM SAM在反应缓冲液(20mM Tris,pH 8.0,0.1％BSA,0.01％Triton,0.5mM DTT)中的溶液(6μL)，然后将其与测试化合物一起孵育20分钟。加入3μM肽底物H3K27Me0(组蛋白H3[21-44]-生物素)在反应缓冲液中的6μL溶液以引发各反应。反应溶液中的最终组分包括12nM wtPRC2复合物、1μM SAM和1.5μM H3K27me0肽以及不同浓度的化合物。阳性对照由酶、1μM SAM和1.5μM底物在没有测试化合物的存在下组成，阴性对照仅由1μM SAM和1.5μM底物组成。各反应物于室温孵育120分钟，然后通过添加3μL/淬灭溶液(含320nM d4-SAH的2.5％TFA)终止反应。将反应混合物于2000rpm离心(Eppendorf离心机5810,Rotor A-4-62)2分钟，在与Prominence UFLC(Shimadzu)偶联的具有Turbulon Spray的API 4000三倍四极质谱仪(Applied Biosystem)上读数。然后根据阳性对照和阴性对照获得的值对SAH产生的水平进行标准化，以给出酶活性百分比。然后采用Helios程序将数据拟合为剂量响应方程，以得到测试化合物的IC50值。
ELISA(H3K27甲基化)分析
将代表性的本公开内容的化合物在DMSO中分别地3-倍系列稀释，得到总共8或12个浓度。然后将化合物以1:500稀释加到在384-孔板中培养的G401细胞中，获得20μM的最高浓度。将细胞进一步孵育48小时，然后进行ELISA操作。
组蛋白提取：在384-孔板中将细胞用PBS(10xPBS缓冲液(80g NaCl(Sigma,S3014),2g KCl(Sigma,60128),14.4g Na2HPO4(Sigma,S5136),2.4g KH2PO4(Sigma,P9791)至1L水中,pH至7.4)洗涤，通过添加裂解缓冲液(0.4N HCl；每孔45μL)进行裂解。将板于4℃温和振摇30分钟。将细胞裂解液用中和缓冲液(0.5M磷酸氢二钠,pH 12.5,1mM DTT；每孔36μL)进行中和。将板振摇以确保裂解液在ELISA方案之前充分混合。
ELISA方案：将细胞裂解液转移至384-孔板的孔中，用PBS调节最终体积为每孔50μL。将板密封，于2,000rpm离心2分钟，于4℃孵育约16小时。将板用TBST缓冲液(1xTBS(10xTBS:24.2g Tris(Sigma,T6066),80g NaCl(Sigma,S3014)至1L水中，用HCl调节pH至7.6)，含0.1％Tween-20)洗涤。加入封闭缓冲液(TBST,5％BSA；每孔50μL)，将板于室温孵育1小时。除去封闭缓冲液，加入一级抗体(每孔30μL)。用封闭缓冲液进行如下稀释：对于抗H3K27me3抗体(Cell Signaling Technology,#9733)，稀释度为1:1000；对于抗H3K27me2抗体(Cell Signaling Technology,#9288)，稀释度为1:100；对于抗H3抗体(Abcam,Cat#24834)，稀释度为1:1000。将一级抗体在板中于室温孵育1小时。将孔用TBST洗涤，于室温用二级抗体孵育1小时。对于二级抗体，用封闭缓冲液进行如下稀释：抗兔抗体(JacksonImmunoResearch,#111-035-003)，稀释度为1:2000；和抗小鼠抗体(Cell signalingtechnology,#7076)，稀释度为1:1000。于室温孵育1小时后，将孔用TBST洗涤。以30μL/孔加入ECL底物(Pierce,#34080)，将板于2,000rpm离心2分钟。采用PerkinElmer EnvisionReader读取信号。采用H3信号将H3K27甲基化读数进行标准化，然后针对用DMSO处理的样品计算抑制百分数。然后采用Helios程序将数据拟合为剂量响应曲线，以得到测试化合物的IC50值。
Western印迹分析
对代表性的本公开内容的化合物选择性抑制PRC2的能力进行了分析。采用标准分子生物技术进行了Western印迹。将细胞在SDS裂解缓冲液(Millipore,Cat#20-163)中裂解，通过BCA蛋白质分析(Pierce,Cat#PI-23221)测定了蛋白质浓度。用于Western印迹的蛋白质：抗-EZH2(#3147)、抗-H3(#9715)、抗-H3K4me1(#9723)、抗-H3K4me2(#9725)、抗-H3K4me3(#9727)、抗-H3K9me2(#9753)、抗-H3K36me2(#9758)、抗-H3K27me2(#9755)和抗-H3K27me3(#9756)购自Cell Signaling Technology(Danvers,MA,USA)。抗-H3K9me1(#07-395)、抗-H3K27me1(#07-448)和抗-H3K36me1(#07-548)购自Millipore(Billerica,MA,USA)。抗-H3K36me3(ab9050-100)购自Abcam(英国剑桥)。抗-H3K9me3(#39161)购自ActiveMotif(Carlsbad,CA,USA)。
本公开内容的化合物特异性地抑制PRC2底物H3K27的甲基化。这可以通过它们能够抑制多种人癌症细胞系中的H3K27me2和H3K27me3得以证明，其实例包括棒状细胞(G401)和淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2,KARPAS422,SU-DHL4)。选择性描绘为对抗多种其它甲基化标记如H3K4me2；H3K9me2；H3K36me3；和H3K79me3。
细胞增殖分析
采用标准细胞培养条件，将B细胞淋巴瘤细胞KARPAS422在补充有15％FBS(Invitrogen,cat#10099-141)的RPMI-1640(Invitrogen,cat#11875)中在增湿温育器中于37℃和5％CO2中进行培养。为了评价PRC2抑制对细胞增殖的作用，将指数生长的细胞以1×105个细胞/mL的密度接种在12-孔板(Corning,cat#CLS3513)中。接种细胞后，将本公开内容的化合物加入细胞培养基中(浓度为0至100μM,3x稀释系列)。采用Vi-CELL(BeckmanCoulter)没3-4天测定存活细胞数，一直到14天。在细胞计数的日子，补充新鲜生长培养基和化合物，分离细胞返回至1×105个细胞/mL的密度。总细胞计数表示为每mL的分离-调节的存活细胞。采用Prism产生了剂量响应曲线和IC50值。
药物动力学参数分析
本文公开的化合物的药物动力学性质可以采用下述方案进行确定。
将代表性的本公开内容的化合物溶于10％PEG300、10％Solutol HS 15和80％pH4.65乙酸盐缓冲液中以产生0.2mg/Ml的终浓度用于静脉内(IV)和口服施用(PO)。
对于大鼠PK研究，总共三只雄性Sprague Dawley大鼠各自分别用于大鼠IV和POPK研究。分别经由1mg/kg的单次推注IV和2mg/kg的单次口服管饲(PO)施用了制剂溶液。经由颈静脉套管在适当的时间点收集血样(约150μL)。
对于小鼠PK研究，总共12只雄性ICR小鼠分别用于IV和PO研究。分别经由1mg/kg的单次推注IV和2mg/kg的单次口服管饲(PO)施用了制剂溶液。在适当的时间点(n＝3)经由在异氟烷麻醉后进行眼眶穿刺(～150μL/小鼠)或经由心脏穿刺(末次收集)收集血样(约150μL)。
在含有K3-EDTA的试管中收集血样，在冰上储存直至离心。将血样于2-8℃以约8000rpm离心6分钟，分离所得血浆，在约-80℃冷冻储存。在加入内标后，通过LC-MS/MS采用校准曲线对血浆样品进行了定量。采用以下方程计算了PK参数，包括浓度曲线下面积(AUC)、平均停留时间(MRT)、血浆清除率(Cl)、稳态分布容积(Vdss)、清除半衰期(t1/2)、最大浓度(Cmax)、最大浓度时间(Tmax)和口服利用度(F％)：
t是时间，且C是时间(t)时的血浆浓度；
Doseiv是静脉内施用的剂量；且Dose口服是口服施用的剂量。
Cl＝Dose iv/AUC
t1/2＝0.693x MRT
Vdss＝Cl*MRT
F％＝(Doseiv x AUCoral)/Doseoral x AUCiv)x 100％
高流通量平衡溶解度分析方案
首先将本公开内容的化合物以10mM溶于纯DMSO中。然后将各20μL的DMSO储备液转移至96-孔板的6个孔中。将DMSO溶剂于30℃、1mbar真空下用GeneVac溶剂蒸发仪干燥1小时。在加入200μL缓冲溶液(pH 6.8或FaSSIF)后，将板密封，于室温以160rpm振摇24小时。将板以3750rpm离心20分钟，取5μL上清液与495μL MeOH/H2O(1:1)混合。通过校正曲线的系列稀释制备了0.01μM、0.1μM、1μM、10μM储备液。上清液采用校正曲线通过HPLC或LC/MS进行了定量。基于上清液的浓度确定了高流通量平衡溶解度。
在小鼠异种移植模型中的效力研究
在AAALAC认证设施中在雌性无胸腺裸-nu小鼠中实施了所有进行的实验。将动物在恒定温度和湿度(即20-26℃；40-70％)下在单个通风笼子中保持在SPF条件下，每个笼子有5只或更少的动物。动物自由取食照射灭菌的干燥颗粒饲料和饮用无菌饮用水。所有操作和方案得到了Institutional Animal Care and Use and interal committee(机构动物护理及使用和内部委员会)的批准。
将细胞Karpas 422人B细胞淋巴瘤在补充有15％FBS(Gibco；10099-141)和1％PenStrep(Gibco；15140-122)的RPMI-1640培养基(Gibco；11875-093)中于37℃、在5％CO2的空气氛围中进行培养。将细胞在混悬培养基中以0.5-2x106个细胞/ml的浓度维持。每2-4天将细胞以1:3进行分离。为了建立异种移植肿瘤模型，收集细胞，混悬于PBS中，与Matrigel(BDBioscience)以1:1的体积比、以1x108个细胞/mL的浓度混合，然后以每只动物5x106个细胞的浓度皮下注射入balb/c裸小鼠(Vital River)的右侧腹。
将化合物配制成在50mM pH6.8缓冲液(根据USP内部制备)中的0.5％甲基纤维素(MC)和0.5％Tween 80的混悬液，以特定剂量通过管饲进行口服施用。
当平均肿瘤体积达到100-300mm3时，开始治疗。以有规律的间隔监测肿瘤生长和体重。用卡钳手工测定异种移植肿瘤的两个最大的直径，即宽(W)和长(L)，采用式子0.5xLx W2评估了肿瘤体积。
当可应用时，结果表示为平均值±SEM。采用GraphPad Prism 5.00(GraphPadSoftware)进行了作图和统计分析。肿瘤和体重变化数据进行了统计学分析。如果该数据的变异是正态分布(Bartlett's检验用于相等变)，则采用单因素ANOVA和post hoc Dunnet’s检验分析数据用于处置组和对照组的比较。使用post hoc Tukey检验用于组内比较。否则，使用Kruskal-Wallis ranked test post hoc Dunn’s。
作为效率的度量，在实验结束时根据下式计算％T/C值：
(Δ肿瘤体积经处置/Δ肿瘤体积对照)*100
根据下式计算肿瘤消退：
-(Δ肿瘤体积经处置/肿瘤体积在开始时进行处置)*100
其中Δ肿瘤体积表示在评价日的平均肿瘤体积减去在实验开始时的平均肿瘤体积。
下文公开的示例性实施例在上述EED Alphascreen结合、LC-MS和/或ELISA分析中进行了测试，发现它们具有EED抑制活性。观察到≤5μM(5000nM)的IC50值范围。
下表3列出了对以下实施例测定的在EED(a)Alphascreen binding Qualified、(b)LC-MS Qualified和/或(c)ELISA Qualified分析中的IC50值。“N/A”表示“未评估”。
表3
下表4列出了用如下实施例处理14天后在B细胞淋巴瘤细胞KARPAS422中的抗增殖活性(IC50值)。
表4
Ex# IC50(μM)
1 0.0004
2 0.0030
3 0.0007
4 0.0003
5 0.0008
6 0.0002
7 0.0030
8 0.0006
9 0.0006
10 0.0174
207 0.0010
因此，已经发现本公开内容的化合物抑制EED，因此可用于治疗与EED和PRC2相关的疾病或障碍，其包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳癌、胆管和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤包括成神经细胞瘤(neurobalstoma)、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头和颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和选自横纹肌肉瘤(RMS)、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤。
V.药物组合物和组合
本发明的化合物通常用作药物组合物(例如本发明的化合物和至少一种可药用载体)。"可药用载体(稀释剂或赋形剂)"指对于生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物而言公认接受的介质，包括公认安全(GRAS)溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员应当知晓的那样(参见例如Allen,L.V.,Jr.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2卷),第22版,PharmaceuticalPress(2012)。对于本发明的目的，考虑了溶剂合物和水合物，包含本发明的化合物和溶剂(即溶剂合物)或水(即水合物)的药物组合物。
制剂可以采用常规的溶出和混合操作进行制备。例如，将原料药物质(即本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知的络合物质络合)在一种或多种上述赋形剂的存在下溶于适宜的溶剂中。
可以通过任意适宜的方式施用本公开内容的化合物用于本文所述的任意用途，例如口服，如片剂、胶囊剂(它们各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥分散体)、糖浆剂和乳剂；舌下；颊服；胃肠道外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌注射水性或非水性溶液或混悬液)；经鼻，包括施用至鼻粘膜，例如通过吸入喷雾；局部，例如以霜剂或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常与根据所选施用途径和标准药物实践选择的药物载体一起施用。
本发明的化合物通常被配制成药物剂量形式以提供容易控制的药物剂量和给患者提供优雅和易于处理的产品。本公开内容的化合物的剂量方案当然将根据已知的因素而不同，例如具体活性剂的药效特征及其施用模式和途径；接受者的种属、年龄、性别、健康、医药状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗频率；施用途径、患者的肝肾功能、预期效果。本公开内容的化合物可以以单个日剂量施用，或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分开剂量进行施用。
在某些实例中，可以有利地将本发明的化合物与至少一种另外的药物(治疗)活性剂如其它抗癌剂、免疫调节剂、抗变态反应剂、抗恶心剂(或止吐药)、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合组合施用。
术语"组合疗法"指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中所述的疾病、障碍或病症。这类施用包括这些治疗剂以实质上同时的方式进行的共同施用，例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中。或者，这类施用包括对各活性成分而言在多个或单独容器(如胶囊、粉末和液体)中共同施用。本公开内容的化合物和额外的治疗剂可以经由相同施用途径或经由不同施用途径进行施用。粉末和/或液体可以在施用前重构或稀释至预期剂量。另外，这类施用还包括以顺序方式在大约相同的时间或在不同时间使用各个类型的治疗剂。在任一情况中，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益作用。
被考虑用于组合疗法的一般的化学治疗剂包括阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射剂卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧基-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪放线菌素D(ActinomycinD、Cosmegan)、柔红霉素盐酸盐柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂地塞米松、多西他赛多柔比星盐酸盐依托泊苷氟达拉滨磷酸盐5-氟尿嘧啶氟他胺tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲依达比星异环磷酰胺伊立替康L-天冬酰胺酶亚叶酸钙、美法仑6-巯嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌mylotarg、紫杉醇nab-紫杉醇phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁、聚苯丙生20与卡莫司汀植入剂他莫昔芬柠檬酸盐替尼泊苷6-硫鸟嘌呤、塞替派、替拉扎明注射用托泊替康盐酸盐长春花碱长春花新碱和长春瑞滨
用于与本公开内容的化合物组合的特别感兴趣的抗癌剂包括：
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂：(Chen,S.等人,Nat Cell Biol.,12(11):1108-14(2010)；Zeng,X.等人,Cell Cycle,10(4):579-83(2011))Aloisine A；Alvocidib(还已知为黄酮吡多或HMR-1275、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮和在美国专利号5,621,002中记载)；Crizotinib(PF-02341066,CAS877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；吲地磺胺(E7070)；Roscovitine(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(PD0332991)；Dinaciclib(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS837364-57-5)；4-(2,6-二氯苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS 602306-29-6)；Palbociclib(PD-0332991)；和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基磺酰亚胺基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。
限制点激酶(CHK)抑制剂：(Wu.Z.等人,Cell Death Differ.,18(11):1771-9(2011))7-羟基星孢素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776,CAS891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-甲酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762,CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124,CAS 405168-58-3)；7-氨基放线菌素D(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618,CAS 911222-45-2)；萝卜硫烷(CAS 4478-93-7、异硫氰酸4-甲基亚硫酰基丁基酯)；9,10,11,12-四氢-9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-1,3(2H)-二酮(SB-218078,CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)；和(αR)-α-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂卓-8-基]-环己烷乙酰胺(PF-0477736)。
蛋白激酶B(PKB)或AKT抑制剂：(Rojanasakul.Y.,Cell Cycle,12(2):202-3(2013)；Chen B.等人,Cell Cycle,12(1):112-21(2013))8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮(MK-2206,CAS 1032349-93-1)；哌立福辛(KRX0401)；4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基-苯磺酰胺(PHT-427,CAS 1191951-57-1)；4-[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-[(3S)-3-哌啶基甲氧基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(GSK690693,CAS 937174-76-0)；8-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮(palomid 529,P529或SG-00529)；Tricirbine(6-氨基-4-甲基-8-(β-D-呋喃核糖基)-4H,8H-吡咯并[4,3,2-de]嘧啶并[4,5-c]哒嗪)；(αS)-α-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙胺(A674563,CAS 552325-73-2)；4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺(CCT128930,CAS 885499-61-6)；4-(4-氯苯基)-4-[4-(1H吡唑-4-基)苯基]-哌啶(AT7867,CAS 857531-00-1)；和Archexin(RX-0201,CAS 663232-27-7).
C-RAF抑制剂：(Chang,C.等人,Cancer Cell,19(1):86-100(2011))索拉非尼3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(ZM336372,CAS 208260-29-1)；和3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(AZ628,CAS 1007871-84-2).
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂:(Gonzalez,M.等人,Cancer Res.,71(6):2360-2370(2011))4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(还已知为GDC 0941和在PCT公开号WO 09/036082和WO 09/055730中记载)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(还已知为BEZ235或NVP-BEZ 235和在PCT公开号WO 06/122806中记载)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(还已知为BKM120或NVP-BKM120和在PCT公开号WO2007/084786中记载)；Tozasertib(VX680或MK-0457,CAS 639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615,CAS 958852-01-2)；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙酰基氧基)-1-[(二-2-丙烯基氨基)亚甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氢-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基-环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1H)-三酮(PX866,CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮(LY294002,CAS 154447-36-6)；2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(SAR 245409或XL 765)；1,3-二氢-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮,(2Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)(BGT 226)；5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮(CAL101)；2-氨基-N-[3-[N-[3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基]氨磺酰基]苯基]-2-甲基丙酰胺(SAR 245408或XL 147)；和(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(BYL719)。
BCL-2抑制剂：(Béguelin,W.等人,Cancer Cell,23(5):677-92(2013))4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(还已知为ABT-263和在PCT公开号WO 09/155386中记载)；Tetrocarcin A；抗霉素；棉酚((-)BL-193)；Obatoclax；乙基-2-氨基-6-环戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H色酮-3-甲酸酯(HA14-1)；Oblimersen(G3139,)；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸(AT-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺(ABT-737,CAS852808-04-9)；和Navitoclax(ABT-263,CAS 923564-51-6)。
促细胞分裂蛋白激酶(MEK)抑制剂：(Chang,C.J.等人,Cancer Cell,19(1):86-100(2011))XL-518(还已知为GDC-0973,CAS No.1029872-29-4，可从ACC Corp.获得)；Selumetinib(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，还已知为AZD6244或ARRY 142886，在PCT公开号WO2003077914中记载)；Benimetinib(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙基氧基)-酰胺，还已知为MEK162,CAS 1073666-70-2，在PCT公开号WO2003077914中记载)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(还已知为CI-1040或PD184352和在PCT公开号WO2000035436中记载)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(还已知为PD0325901和在PCT公开号WO2002006213中记载)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(还已知为U0126和在美国专利号2,779,780中记载)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(还已知为RDEA119或BAY869766和在PCT公开号WO2007014011中记载)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四碳间六烯(benzoxacyclotetradecine)-1,7(8H)-二酮](还已知为E6201和在PCT公开号WO2003076424中记载)；2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(还已知为PD98059，可从德国Biaffin GmbH&Co.,KG获得)；Vemurafenib(PLX-4032,CAS918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5)；Pimasertib(AS-703026,CAS 1204531-26-9)；曲美替尼二甲基亚砜(GSK-1120212,CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧杂氮杂环己烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655)。
芳香酶抑制剂：(Pathiraja,T.等人,Sci.Transl.Med.,6(229):229ra41(2014))依西美坦来曲唑和阿那曲唑
拓扑异构酶II抑制剂：(Bai,J.等人,Cell Prolif.,47(3):211-8(2014))依托泊苷(VP-16和磷酸依托泊苷、和)；替尼泊苷(VM-26、)；和Tafluposide。
SRC抑制剂：(Hebbard,L.,Oncogene,30(3):301-12(2011))达沙替尼Saracatinib(AZD0530,CAS 379231-04-6)；波舒替尼(SKI-606,CAS380843-75-4)；5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺(KX2-391,CAS 897016-82-9)；和4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(AZM475271,CAS 476159-98-5)。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂：(Yamaguchi,J.等人,Cancer Sci.,101(2):355-62(2010))Voninostat罗米地新Treichostatin A(TSA)；Oxamflatin；伏林司他(辛二酰苯胺异羟肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰基-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰基](Cyl-1)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰基-L-异亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰-(2S)-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](HC-毒素)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-D-苯基丙氨酰基-L-亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；Chlamydocin((S)-环(2-甲基丙氨酰基-L-苯基丙氨酰基-D-脯氨酰基-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基)；Apicidin(环(8-氧代-L-2-氨基癸酰基-1-甲氧基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-2-哌啶羰基)；罗米地新(FR-901228)；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；Entinostat(MS-275、N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；和Depudecin(4,5:8,9-二脱水-1,2,6,7,11-五脱氧-D-threo-D-ido-十一碳-1,6-dienitol)。
抗肿瘤抗生素:(Bai,J.等人,Cell Prolif.,47(3):211-8(2014))多柔比星(和)；博来霉素柔红霉素(柔红霉素盐酸盐、道诺霉素和红比霉素盐酸盐、)；柔红霉素脂质体(柔红霉素柠檬酸盐脂质体、)；米托蒽醌(DHAD、)；表柔比星(EllenceTM)；依达比星(Idamycin)；丝裂霉素C格尔德霉素；除莠霉素；灰暗霉素；和脱乙酰基灰暗霉素。
脱甲基化剂：(Musch,T.等人,PLoS One,(5):e10726(2010))5-阿扎胞苷和地西他滨
抗雌激素剂：(Bhan,A.等人,J Mol Biol.,S0022-2836(14)00373-8(2014))他莫昔芬托瑞米芬和氟维司群
一些患者在施用期间或之后可以经历对本发明的化合物和/或其它抗癌剂的过敏反应；因此，经常施用抗变态反应剂以使过敏反应的风险最小化。适宜的抗变态反应剂包括皮质类固醇(Knutson,S.,等人,PLoS One,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))如地塞米松(例如)、倍氯米松(例如)、氢化可的松(还已知为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠和以商标出售、氢化可的松磷酸盐、Hydrocort 和)、泼尼松龙(以商标和出售)、泼尼松(以商标Liquid 和出售)、甲基泼尼松龙(还已知为6-甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙醋酸酯、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、以商标和出售)；抗阻胺药如苯海拉明(例如)、羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张剂如β-肾上腺素能药受体激动剂沙丁胺醇(例如)和特布他林
用于与本公开内容的化合物组合的特别感兴趣的免疫调节剂包括如下的一种或多种：共刺激分子的激活剂或免疫限制点分子的抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的一种或多种抑制剂)或其任意组合。
在一些实施方案中，免疫调节剂是共刺激分子的激活剂。在一项实施方案中，共刺激分子激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如激动抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。
在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫限制点分子的抑制剂。在一项实施方案中，免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR beta的抑制剂。在一项实施方案中，免疫限制点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任意组合。术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子如免疫限制点分子的某些参数如活性的下降。例如，该术语包括活性、例如PD-1或PD-L1活性的至少5％、10％、20％、30％、40％或更高的抑制。因此，抑制不需要为100％。
一些患者在本发明的化合物和/或其它抗癌剂的施用期间和之后可能出现恶心；因此，使用止吐药来防止恶心(上胃部)和呕吐。适宜的止吐药包括阿瑞匹坦昂丹司琼格拉司琼HCl劳拉西泮(地塞米松丙氯拉嗪casopitant(和)及其组合。
通常开出缓解在治疗期间所经历的疼痛的药剂以使患者更舒适。经常使用常见的非处方镇痛剂如但是，阿片样镇痛药物如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如)、吗啡(例如或)、羟考酮(例如或)、羟吗啡酮盐酸盐和芬太尼(例如)也可用于中度或重度疼痛。
为了保护正常细胞免于治疗毒性和为了限制器官毒性，可以使用细胞保护剂(如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环抗生素外渗中和剂、营养素等)作为附属治疗。适宜的细胞保护剂包括氨磷汀谷氨酰胺、地美司钠美司钠右雷佐生(或)、扎利罗登和亚叶酸(还已知为亚叶酸钙、嗜橙菌因子和亚叶酸)。
通过代码、通用名或商品名识别的活性化合物的结构可以来自标准著作《默克索引》(“The Merck Index”)的现行版本或来自数据库如Patents International(例如IMSWorld Publications)。
在一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物(例如本发明的化合物)或其可药用盐以及适于施用于人或动物对象的可药用载体，单独或与其它抗癌剂一起。
在一项实施方案中，本发明提供了治疗患有细胞增殖疾病如癌症的人或动物对象的方法。本发明提供了治疗需要这类治疗的人或动物对象的方法，该方法包括给对象施用治疗有效量的本发明的化合物(例如本发明的化合物)或其可药用盐，单独或与其它抗癌剂联合。
特别地，组合物将一起配制成组合治疗剂或分别施用。
在用于治疗恶性病的组合疗法，本公开内容的化合物和其它抗癌剂可以同时、共同或没有特定时间限制的依次施用，其中这类施用在对象体内提供了治疗有效水平的两种化合物。
在优选的实施方案中，本公开内容的化合物和其它抗癌剂通常以任意顺序通过输注或口服依次施用。剂量方案将根据疾病的阶段、患者的身体健康、个体药物的安全性和个体药物的耐受以及施用所述组合的参与医师和行医者熟知的其它标准而改变。本发明的化合物和其它抗癌剂可以相互在以分钟、小时、天或甚至是周为单位的时间内进行施用，这取决于治疗所用的特定周期。另外，周期将包括在治疗周期期间一种药物的施用比其它药物更频繁和每次药物施用时以不同的剂量。
在本发明的另一方面，提供了包含一种或多种本发明的化合物和如本文公开的组合伴侣的药盒。代表性的药盒包括(a)本发明的化合物或其可药用盐、(b)至少一种组合伴侣，例如上文所示那些，由此该药盒可以包含包装内插页或其它标签、包括施用指导。
本发明的化合物还可用于与已知治疗方法(例如施用激素或尤其是照射)组合的优点。本发明的化合物可以特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗呈现出对放射疗法敏感性差的肿瘤。
在本发明的另一方面，提供了包含一种或多种本公开内容的化合物和如本文公开的组合伴侣的药盒。代表性的药盒包括(a)本公开内容的化合物或其可药用盐、(b)至少一种组合伴侣，例如上文所示那些，由此该药盒可以包含包装内插页或其它标签、包括施用指导。
在本发明的组合疗法中，本公开内容的化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同生产商进行生产和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂(或药物活性剂)可以如下一起带入组合疗法中：(i)在将组合产品发送给医师之前(例如，对于包含本发明的化合物和其它治疗剂的药盒而言)；(ii)在临施用前通过医师自己(或在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明的化合物和其它治疗剂的依次施用期间。
本公开内容的化合物还可以在涉及EED和/或PRC2的测试或分析中用作标准或参比化合物，例如用作质量标准或对照。可以提供在市售试剂盒中的这类化合物，例如用于涉及髓过氧化物酶活性的药物研究中。例如，本公开内容的化合物可以在分析中用作参比以将其已知的活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行分析和提供比较基础，尤其是如果测试化合物参比化合物的衍生物的话。当研发新的分析或方案时，本公开内容的化合物可用于测试它们的有效性。本公开内容的化合物还可用于涉及EED和/或PRC2的诊断分析。
用于应用的药物组合物(或制剂)可以根据施用药物所用的方法以多种方式进行包装。通常，用于分配的物品包括具有存放在其中的适当形式的药物制剂的容器。适宜的容器是本领域技术人员熟知的，包括诸如瓶(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可以包含防干扰装置以阻止不慎地接触到包装的内容物。另外，容器具有放置在其上的标签，所述标签记载了容器的内容物。标签还可以包括适当的警告。

Claims (20)

1.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中:
是单键或双键；
R1和R2独立地是H或卤素；
R3独立地选自：卤素、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0-3个R3A取代；
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、R3C、-OR3C、-C(＝O)R3D、NR3ER3F、-C(＝O)NR3ER3F、-NHC(＝O)R3D、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NR3ER3F、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)和-CR3CR3ER3G；
R3B独立地选自：OH、NReRf、C1-C4烷氧基、-C(＝O)NReRf、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)和包含碳原子和1-2个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环烷基；其中所述杂环烷基被0-2个Rc取代；
R3C各自独立地选自：C3-C6环烷基、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4-至7-元杂环；其中各部分被0-2个Rc取代；
R3D各自独立地选自：C1-C4烷基和R3C；
R3E和R3G在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
R3F各自独立地选自：H和被0-1个Rd取代的C1-C4烷基；
R4独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5独立地选自OH和C1-C4烷基；
Ra各自独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基和苄基；
Rb独立地选自：卤素、OH和C1-C4烷氧基；
Rc各自独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
Rd独立地选自：OH和NReRf；
Re和Rf在各自出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；
p各自独立地选自0、1和2；且
m和n在各自出现时独立地选自0和1。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R3C、-C(＝O)R3D、NR3ER3F、-C(＝O)NR3ER3F、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NHR3F、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、-O-C3-C6环烷基和
Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)和C3-C6环烷基；
R4是H；
m独立地选自0和1；且
n是0。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中:
R1独立地是H或F；
R2是H；且
R3独立地选自：苯基和包含碳原子和1-2个选自N和NRa的杂原子的6-元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0-3个R3A取代。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中各部分被0-3个R3A取代。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
6.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(CH2)2N(C1-C4烷基)2、-CH2NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2R3D、-S(＝O)2NH(被0-1个OH取代的C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C3-C6环烷基、
R3B独立地选自：OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷氧基、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、
R3D独立地选自：C1-C4烷基和1H-哌啶-4-基；且
Ra各自独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
R3A各自独立地选自：卤素、CN、-(O)m-(被0-1个R3B取代的C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(CH2)2N(C1-C4烷基)2、-CH2NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C3-C6环烷基、
R3B独立地选自：OH、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷氧基、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、且Ra各自独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3A各自独立地选自：F、Cl、CH3、-CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、NH2、环丙基、
9.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(IA-1):
或其可药用盐，其中:
R1独立地是H或F；且
R3A独立地选自：F、CH3、-CH2OH、CH2F、CHF2、CF3和-OCH3。
10.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中:
R1独立地是H或F；
R2是H；
R3独立地是包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的5-元杂芳基；其中所述杂芳基被0-3个R3A取代；且
Ra独立地选自：H、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基和苄基。
11.根据权利要求1、2或10任一项的化合物或其可药用盐，其中:
R3独立地选自：
12.根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是F。
13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自实施例1至245。
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
或其可药用盐。
15.药物组合物，包含一种或多种可药用载体和根据权利要求1至14任一项的化合物或其可药用盐。
16.权利要求15的药物组合物，还包含至少一种额外的治疗剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述至少一种额外的治疗剂选自其它抗癌剂、免疫调节剂、抗变态反应剂、止吐药、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
18.在疗法中使用的根据权利要求1至14任一项的化合物或其可药用盐。
19.根据权利要求1至14任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗EED和/或PRC2介导的疾病或障碍的药剂中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性杆状肿瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳癌、胆管和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤包括成神经细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头和颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤。
CN201580070691.5A 2014-12-23 2015-12-21 三唑并嘧啶化合物及其用途 Active CN107108637B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014094644 2014-12-23
CNPCT/CN2014/094644 2014-12-23
CNPCT/CN2015/095320 2015-11-23
CN2015095320 2015-11-23
PCT/IB2015/059843 WO2016103155A1 (en) 2014-12-23 2015-12-21 Triazolopyrimidine compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107108637A true CN107108637A (zh) 2017-08-29
CN107108637B CN107108637B (zh) 2019-10-29

Family

ID=55071101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580070691.5A Active CN107108637B (zh) 2014-12-23 2015-12-21 三唑并嘧啶化合物及其用途

Country Status (40)

Country Link
US (5) US10220036B2 (zh)
EP (1) EP3237418B1 (zh)
JP (1) JP6736559B2 (zh)
KR (1) KR102534028B1 (zh)
CN (1) CN107108637B (zh)
AU (1) AU2015370524B2 (zh)
BR (1) BR112017010354B8 (zh)
CA (1) CA2969090C (zh)
CL (1) CL2017001572A1 (zh)
CO (1) CO2017005992A2 (zh)
CR (1) CR20170285A (zh)
CY (1) CY1121901T1 (zh)
DK (1) DK3237418T3 (zh)
DO (1) DOP2017000149A (zh)
EA (1) EA032416B1 (zh)
EC (1) ECSP17047153A (zh)
ES (1) ES2722048T3 (zh)
GT (1) GT201700146A (zh)
HR (1) HRP20190805T1 (zh)
HU (1) HUE043060T2 (zh)
IL (1) IL252135B (zh)
JO (1) JO3489B1 (zh)
LT (1) LT3237418T (zh)
ME (1) ME03385B (zh)
MX (1) MX375970B (zh)
MY (1) MY186837A (zh)
NZ (1) NZ731664A (zh)
PE (1) PE20171307A1 (zh)
PH (1) PH12017501016B1 (zh)
PL (1) PL3237418T3 (zh)
PT (1) PT3237418T (zh)
RS (1) RS58679B1 (zh)
SG (1) SG11201703880VA (zh)
SI (1) SI3237418T1 (zh)
SV (1) SV2017005472A (zh)
TN (1) TN2017000204A1 (zh)
TW (1) TWI694076B (zh)
UA (1) UA120945C2 (zh)
UY (1) UY36462A (zh)
WO (1) WO2016103155A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843890A (zh) * 2017-09-28 2019-06-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
CN109867645A (zh) * 2017-12-05 2019-06-11 中国医学科学院药物研究所 一种2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN110563722A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 上海青煜医药科技有限公司 吡啶或哒嗪并环化合物及其应用
CN110734436A (zh) * 2018-07-19 2020-01-31 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶或吡嗪并环化合物及其应用
WO2020108590A1 (zh) * 2018-11-30 2020-06-04 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111333655A (zh) * 2020-04-13 2020-06-26 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021032004A1 (zh) * 2019-08-22 2021-02-25 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物及其应用
CN113692306A (zh) * 2019-04-03 2021-11-23 泰拉强石株式会社 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法
CN114144230A (zh) * 2019-03-15 2022-03-04 弗尔康医疗公司 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
CN114746414A (zh) * 2019-09-26 2022-07-12 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
CN115916209A (zh) * 2020-05-28 2023-04-04 诺华股份有限公司 用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案
WO2024012461A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 上海赛岚生物科技有限公司 一类甲基转移酶抑制剂及其用途

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10220036B2 (en) * 2014-12-23 2019-03-05 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
EP3464643A4 (en) * 2016-06-01 2020-04-01 Epizyme Inc USE OF EZH2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3027246A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
JP2019524872A (ja) * 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
JP2019522049A (ja) * 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
WO2018013597A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
CN106831601A (zh) * 2017-01-13 2017-06-13 河北博伦特药业有限公司 一种2‑氨基甲基嘧啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
AR110740A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
WO2018170290A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Fulcrum Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing fmr1 expression
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
CN109963854B (zh) * 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2018275123A1 (en) 2017-06-02 2020-01-30 Epizyme, Inc. Use of EZH2 inhibitors for treating cancer
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
CN111212834B (zh) 2017-10-12 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
BR112020009757A2 (pt) * 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
CN109942556A (zh) * 2017-12-21 2019-06-28 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶酮化合物及其应用
CN111630042A (zh) * 2018-01-23 2020-09-04 巴斯夫欧洲公司 吡啶衍生物的卤化
PT3746446T (pt) * 2018-01-31 2022-07-18 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de prc2
CN111518100A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 上海青煜医药科技有限公司 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用
EP3959214A1 (en) * 2019-04-22 2022-03-02 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
US11814734B2 (en) 2019-05-13 2023-11-14 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor
WO2020247706A1 (en) * 2019-06-05 2020-12-10 Athenex, Inc. Methods of treating and/or preventing psoriasis
EP3980422A1 (en) 2019-06-05 2022-04-13 Mirati Therapeutics, Inc. Imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as prc2 inhibitors for treating cancer
JP7738909B2 (ja) 2019-07-16 2025-09-16 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン Ｅｅｄ阻害剤としてのイミダゾピリミジンおよびその使用
CA3156546A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Wei Qi Substituted [1,2,4]triazolo-[4,3-c]pyrimidine compounds and use thereof as eed inhibitors
CN113004233B (zh) * 2019-12-18 2022-12-20 南京优氟医药科技有限公司 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
US12221427B2 (en) 2020-05-11 2025-02-11 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Preparation method of (5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methanamine or its salt, and intermediates thereof
CN114907385A (zh) 2021-02-10 2022-08-16 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用
CN115703799B (zh) * 2021-08-11 2024-11-08 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用
WO2024215699A1 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Treatment of t-cell lymphoma

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003044021A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CN102970869A (zh) * 2010-05-07 2013-03-13 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 吲哚
WO2014144747A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
IL143236A0 (en) 1998-12-16 2002-04-21 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
NL1014106C2 (nl) 2000-01-18 2001-07-20 Univ Amsterdam Werkwijze voor het detecteren van een pathologische afwijking bij een cel, een antistof en een assay kit.
DZ3401A1 (fr) 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
SE519662C2 (sv) 2001-07-04 2003-03-25 Asept Int Ab Ventilanordning vid utportioneringsanordningar
AU2002357667A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
CN104876904A (zh) 2002-03-08 2015-09-02 卫材R&D管理株式会社 用作医药品的大环化合物
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
GB0228900D0 (en) 2002-12-11 2003-01-15 Ml Lab Plc Cancer Immunotherapy
JP2004238296A (ja) 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
AU2004256425A1 (en) 2003-06-09 2005-01-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US20060246505A1 (en) 2003-09-02 2006-11-02 Reinhard Walther Modulation of the synthesis of insulin
EP1765994B1 (en) 2004-06-01 2009-11-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2618218C (en) 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP2041575A2 (en) 2006-03-31 2009-04-01 Ordway Research Institute Prognostic and diagnostic method for cancer therapy
CA2673784A1 (en) 2006-12-27 2008-07-10 Usc Stevens-University Of Southern California Dna methylation markers based on epigenetic stem cell signatures in cancer
WO2009017670A2 (en) 2007-07-26 2009-02-05 University Of Massachusetts Ras-mediated epigenetic silencing effectors and uses thereof
WO2009026720A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
CA2699202C (en) 2007-09-12 2016-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
US8354528B2 (en) 2007-10-25 2013-01-15 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
GB0822248D0 (en) 2008-12-05 2009-01-14 Medical Res Council Crystal meths
WO2010111712A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Cold Spring Harbor Laboratory Identification of rnai targets and use of rnai for rational therapy of chemotherapy-resistant leukemia and other cancers
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
RU2765155C2 (ru) 2010-09-10 2022-01-26 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
WO2012151277A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Applied Informatic Solutions, Inc. Kits and methods for selecting a treatment for ovarian cancer
US20140213475A1 (en) 2011-07-14 2014-07-31 University Of Massachusetts Methods of diagnosing cancer using epigenetic biomarkers
EP2760452A4 (en) 2011-09-30 2015-04-01 Glaxosmithkline Llc METHODS OF TREATING CANCER
EP3536314A1 (en) 2012-03-12 2019-09-11 Epizyme, Inc. Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
US20150291598A1 (en) 2012-11-19 2015-10-15 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
EP2934531A4 (en) 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
WO2014124326A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Stem Centrx, Inc. Novel multispecific constructs
PE20160044A1 (es) 2013-02-11 2016-02-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Moduladores de las enzimas modificadoras de los metilos, composiciones que los comprenden y sus usos
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2015217152A1 (en) 2014-02-11 2016-08-11 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
KR102486616B1 (ko) 2014-11-14 2023-01-09 바스프 에스이 질화작용 억제제로서의 벤질프로파르길에테르
SI3033944T1 (en) 2014-12-16 2018-06-29 Omya International Ag Calcium carbonate for plant protection
US10220036B2 (en) * 2014-12-23 2019-03-05 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
MA41272A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Adama Makhteshim Ltd 5-fluoro-4-imino-3-(alkyle/alkyle substitué)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one en tant que traitement des semences
GB201501017D0 (en) 2014-12-23 2015-03-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (HCC) and other cancers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003044021A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CN102970869A (zh) * 2010-05-07 2013-03-13 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 吲哚
WO2014144747A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843890B (zh) * 2017-09-28 2022-03-29 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
CN109843890A (zh) * 2017-09-28 2019-06-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
CN109867645A (zh) * 2017-12-05 2019-06-11 中国医学科学院药物研究所 一种2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法
CN109867645B (zh) * 2017-12-05 2021-09-14 中国医学科学院药物研究所 一种2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN110156787A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN110156787B (zh) * 2018-02-13 2021-11-02 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN110563722A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 上海青煜医药科技有限公司 吡啶或哒嗪并环化合物及其应用
CN110734436A (zh) * 2018-07-19 2020-01-31 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶或吡嗪并环化合物及其应用
CN113272303A (zh) * 2018-11-30 2021-08-17 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020108590A1 (zh) * 2018-11-30 2020-06-04 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114144230A (zh) * 2019-03-15 2022-03-04 弗尔康医疗公司 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
CN114144230B (zh) * 2019-03-15 2024-04-23 弗尔康医疗公司 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
CN113692306A (zh) * 2019-04-03 2021-11-23 泰拉强石株式会社 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法
CN112409385A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物及其应用
WO2021032004A1 (zh) * 2019-08-22 2021-02-25 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物及其应用
AU2020332462B2 (en) * 2019-08-22 2023-08-17 Shanghai Blueray Biopharma Co., Ltd. Azaheteroaryl compound and application thereof
CN114746414A (zh) * 2019-09-26 2022-07-12 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
CN114746414B (zh) * 2019-09-26 2024-10-18 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
CN111333655B (zh) * 2020-04-13 2021-07-13 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111333655A (zh) * 2020-04-13 2020-06-26 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN115916209A (zh) * 2020-05-28 2023-04-04 诺华股份有限公司 用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案
WO2024012461A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 上海赛岚生物科技有限公司 一类甲基转移酶抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015370524B2 (en) 2018-11-01
HRP20190805T1 (hr) 2019-06-28
DK3237418T3 (da) 2019-05-13
JP6736559B2 (ja) 2020-08-05
ES2722048T3 (es) 2019-08-07
IL252135B (en) 2020-06-30
ME03385B (me) 2020-01-20
US11931363B2 (en) 2024-03-19
IL252135A0 (en) 2017-07-31
SI3237418T1 (sl) 2019-06-28
UY36462A (es) 2016-07-29
CN107108637B (zh) 2019-10-29
TWI694076B (zh) 2020-05-21
US20190142837A1 (en) 2019-05-16
EP3237418B1 (en) 2019-01-30
MY186837A (en) 2021-08-25
EA201791420A1 (ru) 2017-10-31
CL2017001572A1 (es) 2018-01-12
PE20171307A1 (es) 2017-09-05
US10220036B2 (en) 2019-03-05
SG11201703880VA (en) 2017-07-28
US11207325B2 (en) 2021-12-28
CA2969090A1 (en) 2016-06-30
US9580437B2 (en) 2017-02-28
US20200323859A1 (en) 2020-10-15
EP3237418A1 (en) 2017-11-01
NZ731664A (en) 2024-02-23
US20160176882A1 (en) 2016-06-23
LT3237418T (lt) 2019-05-10
AU2015370524A1 (en) 2017-06-01
HUE043060T2 (hu) 2019-07-29
US20170348312A1 (en) 2017-12-07
MX2017008529A (es) 2017-10-25
PT3237418T (pt) 2019-05-23
MX375970B (es) 2025-03-06
WO2016103155A1 (en) 2016-06-30
PH12017501016A1 (en) 2017-12-11
KR20170095882A (ko) 2017-08-23
TW201629065A (zh) 2016-08-16
TN2017000204A1 (en) 2018-10-19
PL3237418T3 (pl) 2019-07-31
JO3489B1 (ar) 2020-07-05
GT201700146A (es) 2019-06-12
BR112017010354B1 (pt) 2022-09-20
CR20170285A (es) 2017-08-21
US20230033320A1 (en) 2023-02-02
CO2017005992A2 (es) 2017-10-20
UA120945C2 (uk) 2020-03-10
BR112017010354A2 (pt) 2017-12-26
RS58679B1 (sr) 2019-06-28
PH12017501016B1 (en) 2017-12-11
EA032416B1 (ru) 2019-05-31
BR112017010354B8 (pt) 2022-10-18
CY1121901T1 (el) 2020-10-14
SV2017005472A (es) 2018-06-12
CA2969090C (en) 2023-05-02
JP2018500342A (ja) 2018-01-11
DOP2017000149A (es) 2017-07-15
ECSP17047153A (es) 2019-02-28
KR102534028B1 (ko) 2023-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107108637B (zh) 三唑并嘧啶化合物及其用途
US10676479B2 (en) Imidazolepyridine compounds and uses thereof
CN109906224B (zh) 三唑吡啶化合物及其应用
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
US20240216378A1 (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
HK1239664A1 (zh) 三唑并嘧啶化合物及其用途
HK1239664B (zh) 三唑并嘧啶化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant