CN107108604A - 制备三环内酰胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了制备具有以下结构的式(I)的三环内酰胺化合物和用于制备(I)的中间体的方法。
Description
发明领域
本发明涉及制备三环内酰胺化合物的方法，用于制备治疗由Bruton酪氨酸激酶(Btk、BTK)介导的疾病的化合物的有用中间体，所述疾病包括炎症、免疫学疾病和癌症，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。
发明背景
Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，是早期B细胞发育以及成熟的B细胞活化、信号转导和存活的调节因子(T.Hunter,Cell 198750:823-829)。Btk活性的抑制可用于治疗过敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎(Whang等人(2014)Drug Discovery Today 19(8):1200-1204；Kim等人(2011)Bioorganic&Med.Chem.Letters 21:6258-6263)、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50；Liu(2011)Drug Metab.and Disposition 39(10):1840-1849；Liu等人(2011)Jour.ofPharm.and Exper.Ther.338(1):154-163；Lou等人(2012)J.Med.Chem.55(10):4539-4550；Xu D.等人(2012)Jour.Pharm.and Exp.Ther.341(1):90-103)。此外，据报道Btk在细胞凋亡中起作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)；因此，Btk活性的抑制可用于癌症，以及B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤的治疗(US 7514444；Feldhahn等人J.Exp.Med.2005201:1837)。
某些调节Btk的化合物具有三环内酰胺亚结构基序(US 8618107；US 8729072；US8716274；US 8722676)。这些化合物的三环内酰胺基团在“H3结合口袋”中结合。在H3口袋中结合的基团的修饰可以赋予选择性的Btk调节作用。
据Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50报道，“该结合事件相对于Apo结构(pdb 3P08)诱导Btk的构象变化，导致激酶结构域的Src样无活性构象。这包括将Y551从延伸的溶剂暴露位置以掩埋构象。”这种重排和其它激酶不能采用这种构象赋予了某些Btk抑制剂选择性。
发明概述
本发明涉及制备具有以下结构的式I的三环内酰胺化合物和其立体异构体、几何异构体、互变异构体及可药用盐的方法。各取代基如本文所定义。
示例性实施方案的详细描述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中示出。虽然将结合列举的实施例来描述本发明，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限于那些实施例。相反，本发明旨在覆盖可以被包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文所述类似或等同的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明绝不限于所述的方法和材料。如果一个或多个引入的文献、专利和类似的材料与本申请不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语使用、所述技术等，以本申请为准。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或检测中，但合适的方法和材料如下文描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以整体引入本文作为参考。本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法，除非另有说明。
定义
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数量的范围，即，通过取代基替换一个氢直到所有氢的取代。术语“取代基”表示取代母体分子上的氢原子的原子或一组原子。术语“取代的”表示指定的基团具有一个或多个取代基。当提供任何可以携带多个取代基和多种可能的取代基的基团时，取代基是独立选择的并且不必相同。术语“未取代的”是指指定的基团不含取代基。术语“任选取代的”表示指定基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能取代基的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能数量的取代，即，通过取代基替换一个氢直到所有氢的取代。
本文所用的术语“烷基”是指1至12个碳原子的饱和直链或支链单价烃基(C1-C12)，其中该烷基可以任选地被一个或多个下述取代基独立地取代。在另一项实施方案中，烷基基团是1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语“手性”是指具有镜像配偶体不重叠性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间中原子或基团的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法如电泳和色谱分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像。
本文中使用的立体化学定义和约定一般按照S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图包含本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。具体的立体异构体也可以称为对映异构体，这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的没有光学活性的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其通过低能量屏障相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子性互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过重组一些键合电子的相互转化。
本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。可药用盐可以包括另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。多个带电原子作为可药用盐一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明化合物是碱，所需可药用盐可以经本领域内可获得的任何合适的方法制备，例如，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等处理游离碱，或用有机酸处理游离碱，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，则所需的可药用盐可以通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。可药用盐可以包括另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。多个带电原子作为可药用盐一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”和“式I的化合物”包括式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物及其可药用盐和前药。
本文提供的包括式I化合物在内的任何式或结构也用于代表这些化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物以及其混合物。
本文提供的包括式I化合物在内的任何式或结构也用于代表未标记的形式以及同位素标记的化合物形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的多种同位素标记化合物，例如掺入放射性或稳定同位素如3H、13C和14C的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或包括药物或底物组织分布检测的单光子发射计算机断层摄影(SPECT)或放射治疗的患者。本发明的氘标记或替代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用较重的同位素如氘替代可以提供由于更强代谢稳定性所导致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，按照流程或下述实施例和制剂中所公开的方法制备。此外，用较重的同位素，特别是氘(即2H或D)替代可以提供由于更强代谢稳定性所产生的一些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求或治疗指数的改善。应当理解，在本文中氘被认为是式I化合物中的取代基。这种较重的同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本发明的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有天然丰度的同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
三环内酰胺化合物的制备
本发明包括用于合成式I的三环内酰胺化合物的过程、方法、试剂和中间体。
示例性的式I化合物是3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮(CAS登记号1346672-96-5)，用于制备BTK抑制剂，且其具有结构：
3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮的制备如US 8618107(化合物118d,图5)；US 8729072(化合物101g,图1)；US 8716274(化合物112d,图12)；和US 8722676(化合物120d)中所述，其明确地引入本文作为参考。
式I的三环内酰胺化合物以及用于制备其的中间体包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及其可药用盐。
式I的三环内酰胺化合物可以通过2-羰基环胺化合物1和1,3-酮-内酰胺化合物2的环化来制备。
本发明的一个方面是制备式I的三环内酰胺化合物的方法，其具有以下结构：
包括将中间体1和2反应以形成I
其中R1选自H和C1-C6烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；
R3独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；
R4是选自H、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)；
m是1或2；且
n是1或2或4，
其中式I的三环内酰胺化合物和中间体1和2包括其所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及其盐。
在一个示例性实施方案中，中间体1通过醇中间体3氧化来制备：
在示例性实施方案中，中间体1通过以下方法制备，所述方法包括：
(a)将醇3与保护试剂反应，形成N-保护的中间体4
(b)将4氧化以形成氧化的N-保护的中间体5
并
(c)将5脱保护，以形成1，
其中PG是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
在一项示例性实施方案中，PG是叔丁氧基羰基(Boc)。
在一项示例性实施方案中，R1是H。
在一项示例性实施方案中，R4是叔丁氧基羰基(Boc)。
在一项示例性实施方案中，m是1。
在一项示例性实施方案中，m是2。
在一项示例性实施方案中，m是2，n是2，且R2和R3各自是H。
在一项示例性实施方案中，中间体1是盐。
在一项示例性实施方案中，该方法进一步包括将吡咯烷加入中间体1和2的反应中。
在一项示例性实施方案中，该方法进一步包括在中间体1和2反应后加入三氟乙酸，由此形成其中R4为H的式I的三环内酰胺化合物。
在一项示例性实施方案中，中间体1是哌啶-2-甲醛盐酸化物。
在一项示例性实施方案中，中间体2是2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在一项示例性实施方案中，式I的三环内酰胺化合物是3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，都形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。在本文所示的结构中，当未指定任何特定手性原子的立体化学时，意图并包括所有立体异构体作为本发明的化合物。当立体化学由表示特定构型的实心楔形物或虚线指定时，则该立体异构体如此指定和定义。
本发明的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起存在，并且本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其通过低能量屏障相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过重组一些键合电子的相互转化。
本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其与本文所述化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子替代。
本发明涉及制备三环内酰胺化合物的方法，用于制备治疗由Bruton酪氨酸激酶(Btk、BTK)介导的疾病的化合物的有用中间体，所述疾病包括炎症、免疫学疾病和癌症，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。所制备的化合物包括但不限于引入本文作为参考的申请WO 2011/140488、WO 2013/067274和WO 2013/067277的化合物。本发明的方法是对现有技术中所用的早期方法的改进，因为它使用更便宜的试剂用于商业规模生产，以更具成本效益的方式提供更高的产率。
用于制备本发明化合物的起始原料和试剂通常可从商业来源如Sigma-AldrichChemical(Milwaukee，WI)获得，或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如按照通常描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.)，或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括增刊)(还可以通过Beilstein在线数据库获得)中的方法制备。
以下流程1和2说明了用于合成式I化合物以及某些中间体和试剂的化学反应、过程、方法。
流程1:
流程1显示中间体1的合成从醇1a开始。R1是选自H和C1-C6烷基；R2独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；且m是1或2。对胺1a的保护得到胺-保护的醇1b。保护基团(PG)包括叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。1b的氧化得到胺-保护的酮1c。1c脱保护得到中间体1，包括盐形式例如盐酸盐。盐形式可以具有例如易于处理、纯化、副产物分离和稳定性的优点。示例性中间体1包括：
流程2:
流程2显示通过中间体1和2的环化合成式I的三环内酰胺化合物。R1是选自H和C1-C6烷基；R2独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；R3独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；R4选自H、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)；m是1或2；且n是1或2。胺2可以被如Boc、CBz、Alloc或Fmoc保护，并在环化后去除，形成其中R4是H的I。1和2的环化可以在仲胺试剂存在下进行，例如吡咯烷、哌啶或吗啉。环化可以随着形成与1反应的2的Schiff碱或烯胺中间体而进行。当1的R4是Boc时，该Boc基团可以通过用酸性试剂例如三氟乙酸、三氯乙酸或乙酸处理环化产物I来去除，形成未保护的其中R4是H的三环内酰胺I。
示例性中间体2包括：
实施例
实施例1 2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将哌啶-2-基甲醇(2.5kg,21.7mol)溶于MeOH(12.5L)。将二碳酸二叔丁酯(CAS登记号24424-99-5,Sigma-Aldrich#205249,Boc2O,3.8kg,21.7mol)在0～5℃历经1小时逐滴加入。将该混合物加温至20～25℃，并在该温度下搅拌16小时。反应完全后，将该混合物真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(DCM,12.5L)中，并用1N HCl(12.5L)和7％NaHCO3(12.5L)洗涤。将该溶液真空浓缩。所得残余物2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以92％产率(8.61kg)获得，并且不经进一步纯化直接用于下一步骤。表征数据与Molander,G.A.(2005)Tetrahedron,61:2631-2643一致：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.22–4.35(m,1H),3.86–4.01(m,1H),3.72–3.85(m,1H),3.55–3.66(m,1H),2.86(br t,J＝12.2,1H),2.42(br s,1H),1.65–1.79(m,1H),1.53–1.65(m,4H),1.36–1.52(m,1H),1.46(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 156.2,79.7,61.5,52.5,39.9,28.4,25.2,25.1,19.5；IR(纯):3204,3016,2926,1694,1472cm-1。
实施例2 2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0kg,4.6mol),2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基，2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO,Sigma-Aldrich#214000,CAS登记号2564-83-2,Geisslmeir,David；等人(2005)Monatsh.Chem 136(9),1591-1599,1.45g,9.29mmol)、NaBr(48g,0.46mol)和NaHCO3(0.98kg,11.6mol)在H2O(5L)和DCM(5L)中的溶液冷却至0～5℃。将10％NaOCl(6.22kg,8.36mol)在0～5℃逐滴加入。加完后，将该混合物在0～5℃搅拌30分钟。反应完成后，分离有机层，并装入另一个反应器中。将10％Na2SO3逐滴加入有机层至KI-淀粉纸指示阴性。分离有机层，过滤，用H2O和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂。得到0.8kg 2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为橙色油状物。(检测产率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.59(br s,1H),4.38–4.71(m,1H),3.78–4.10(brm,1H),2.73–3.82(brm,1H),2.11–2.21(m,1H),1.57–1.71(m,3H),1.30–1.71(m,10H),1.26(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 201.3,158.6,80.3,75.1,65.3,61.5,60.6,43.0,41.9,28.4,28.3,25.3,24.7,23.5,20.9,19.2；IR(纯)2983,1694,1681,1210cm-1
实施例3 2-甲酰基哌啶盐酸化物
历经30分钟在0～5℃下将2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1kg,4.7mol)在IPAc(5L)中的溶液逐滴加入HCl(0.17kg,9.4mol)在IPAc(7L)的溶液中。将该混合物在0～5℃搅拌30分钟。反应完全后，将所得混合物过滤。将沉淀用IPAc(2L)洗涤，并在20～25℃真空干燥24小时。将该沉淀在20～25℃真空干燥24小时。得到630g产物2-甲酰基哌啶盐酸化物，为白色粉末。(产率90％)1H-NMR(400MHz,D2O)δppm 4.95-5.09(m,1H),3.29-3.44(m,1H),2.85-3.06(m,2H),1.73-2.04(m,3H),1.37-1.66(m,3H)；13CNMR(100MHz,D2O)δppm 88.6,60.5,44.6,23.6,21.9,21.0；IR(纯)2939,2720,1525,1448,1344,1250,1124,1082,1053,1021cm-1；LCMS,m/z113.1(131.1)
实施例4 1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号845267-78-9)，也称为1-哌啶甲酸，2,4-二氧代-1,1-二甲基乙基酯，是从2,4-哌啶二酮(CAS登记号50607-30-2)和二碳酸二叔丁酯制备或者按照Ferrer,Manel等人(2013)Tetrahedron Letters,54(36):4821-4825；Tanaka等人(2011)Tetrahedron Letters,52(39):5036-5038；EP 2526945；EP 2380890；WO2012035078；WO 2012058193中所述方法制备。
将2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1kg,4.7mol)溶于DCM(15L)中。加入4A分子筛(MS,1.5kg)。将该混合物冷却至0～5℃。在0～5℃下加入吡咯烷(1.4kg,19.7mol)，并搅拌30分钟。将来自实施例3的2-甲酰基哌啶盐酸化物(1kg,6.6mol)在0～5℃下历经2小时分批加入。将该混合物在0～5℃搅拌2小时。将该混合物过滤。将滤液用水洗涤(2x10L)。将包含产物1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯的有机层用于下一步骤。(检测产率68％)H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.27(br,1H),4.08(t,2H,J＝6Hz),3.79(t,2H,J＝6Hz),2.77(t,4H,J＝6Hz),1.94-2.07(m,2H),1.78～1.90(m,2H),1.56(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm 162.9,154.0,136.4,130.9,114.2,103.4,82.1,45.0,43.1,28.2,23.4,23.2,21.4,20.8；IR(纯)2941,1698,1684,1486.35,1457,1417,1396,1370,1333,1316,1269,1256,1158,1140,1100,1044,940,857,828,776,762,715cm-1；LCMS,m/z290.1(235.0)
实施例5 3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮
将来自实施例4的粗的1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯(起始原料是1kg 2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯)在DCM中的溶液冷却至0～5℃。将TFA(2.7kg,28mol)在0～5℃逐滴加入，并在20～25℃搅拌2小时。将该混合物用H2O(2x10L)、1N HCl(5L)和7％NaHCO3(10L)洗涤。形成沉淀。将混合物过滤，并将有机层真空浓缩。将所得混合物合并，并在乙醇(1.5L)中回流5小时。将该混合物自然冷却至20～25℃。过滤沉淀，并用乙醇(0.5L)洗涤。在40～45℃真空干燥24小时后，得到500g产物3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮，为灰白色粉末(产率56％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm6.22(s,1H),5.59(br,1H),3.80(t,2H,J＝6Hz),3.57(td,2H,J1＝6Hz,J2＝2Hz),2.72-2.81(m,4H),1.92-2.02(m,2H),1.77-1.86(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm 167.2,134.5,130.0,113.1,102.1,43.1,41.0,23.5,23.3,21.0,21.0。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细描述了上述发明，但是这些描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。因此，所有合适的修饰和等同物都可以被认为落入以下权利要求限定的本发明的范围内。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容明确地整体引入本文作为参考。
Claims (16)
1.制备具有以下结构的式I的三环内酰胺化合物的方法：
包括将中间体1和2反应以形成I
其中R1选自H和C1-C6烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；
R3独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基或苯基；
R4选自H、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)；
m是1或2；且
n是1或2，
其中式I的三环内酰胺化合物和中间体1和2包括其所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及其盐。
2.权利要求1所述的方法，其中中间体1通过醇中间体3氧化来制备：
3.权利要求1或2所述的方法，其中中间体1通过以下方法制备，包括：
(a)将醇3与保护试剂反应，形成N-保护的中间体4
(b)将4氧化以形成氧化的N-保护的中间体5
并且
(c)将5脱保护，以形成1，
其中PG是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)、烯丙氧基羰基(Alloc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
4.权利要求3所述的方法，其中PG是叔丁氧基羰基(Boc)。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R1是H。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R4是叔丁氧基羰基(Boc)。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中m是1。
8.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中m是2。
9.权利要求8所述的方法，其中m是2，n是2，且R2和R3各自是H。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中中间体1是盐。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其进一步包括将吡咯烷加入中间体1和2的反应中。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其进一步包括在中间体1和2反应后加入三氟乙酸，由此形成其中R4为H的式I的三环内酰胺化合物。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中中间体1是哌啶-2-甲醛盐酸化物。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中中间体2是2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中式I的三环内酰胺化合物是3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮。
16.如上文所述的本发明。
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