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CN107072985A - 治疗性抑制化合物 - Google Patents

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CN107072985A
CN107072985A CN201580049953.XA CN201580049953A CN107072985A CN 107072985 A CN107072985 A CN 107072985A CN 201580049953 A CN201580049953 A CN 201580049953A CN 107072985 A CN107072985 A CN 107072985A
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isonicotinamide
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chloro
amino
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肖恩·钱
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PHARMACEUTICAL CO
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Abstract

本文提供了可用于抑制血浆激肽释放酶的杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。此外，主题化合物和组合物可用于治疗与对血浆激肽释放酶抑制的抑制相关的疾病，如血管性水肿等。

Description

治疗性抑制化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年7月16日提交的美国申请系列号62/025,203、2015年7月1日提交的美国申请系列号62/187,786、2015年7月8日提交的美国申请系列号62/190,223和2014年12月30日提交的国际申请PCT/US2014/072851的权益，每个申请均通过引用以其全文并入本文。
背景技术
医学领域对有效治疗与血管系统相关的疾病和病症存在需求。这类疾病和病症包括但不限于血管性水肿、黄斑水肿和脑水肿。
发明内容
本文提供了杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于抑制血浆激肽释放酶。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂芳基环；
环B为任选取代的单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环；
每个R12、R13或R14独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；
每个R1或R2独立地选自氢、卤代、羟基、氨基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R1和R2为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；或者任选地，R1和R2一起形成氧代基团；
每个R3或R4独立地选自氢、-CO2H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R3和R4为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；
每个R20选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个R21选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且
每个R22选自氢、-CN、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；条件是式(I)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ia)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂芳基环；且
环B为任选取代的单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环；
条件是式(Ia)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案提供了一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶接触式(I)化合物。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂
一个实施方案提供了一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶接触式(Ia)化合物。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
如本文和随附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等价物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除其他某些实施方案中，例如，本文所述物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案中，“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
定义
如说明书和随附权利要求中所用的，除非有相反的规定，否则下列术语具有以下所示的含义。
“氨基”是指–NH2基。
“氰基”是指-CN基。
“硝基”是指-NO2基。
“氧杂”是指-O-基。
“氧代”是指＝O基。
“硫代”是指＝S基。
“亚氨基”是指＝N-H基。
“肟基”是指＝N-OH基。
“肼基”是指＝N-NH2基。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，且具有2-12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2-8个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-4个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢和5-8个碳原子，其中该环系中至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。衍生出芳基基团的环系包括但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“芳烷基”是指通式为-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指通式为-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基基团所述任选地被取代。
“芳炔基”是指通式为-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
“芳烷氧基”是指通式为-O-Rc-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括具有3-15个碳原子的稠合或桥接的环系。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也被称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“碳环基烷基”是指通式为-Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。
“碳环基炔基”是指通式为-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基如上所述任选地被取代。
“碳环基烷氧基”是指通式为-O-Rc-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。
如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于
等。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确规定，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，任选地包括稠合或桥接环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基(dioxolanyl,thienyl[1,3]dithianyl,decahydroisoquinolyl,imidazolinyl,imidazolidinyl,isothiazolidinyl,isoxazolidinyl,morpholinyl,octahydroindolyl,octahydroisoindolyl,2-oxopiperazinyl,2-oxopiperidinyl,2-oxopyrrolidinyl,oxazolidinyl,piperidinyl,piperazinyl,4-piperidonyl,pyrrolidinyl,pyrazolidinyl,quinuclidinyl,thiazolidinyl,tetrahydrofuryl,trithianyl,tetrahydropyranyl,thiomorpholinyl,thiamorpholinyl,1-oxo-thiomorpholinyl,and1,1-dioxo-thiomorpholinyl)。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指通式为-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指通式为-O-Rc-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合或桥接的环系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基(zepinyl,acridinyl,benzimidazolyl,benzindolyl,1,3-benzodioxolyl,benzofuranyl,benzooxazolyl,benzo[d]thiazolyl,benzothiadiazolyl,benzo[b][1,4]dioxepinyl,benzo[b][1,4]oxazinyl,1,4-benzodioxanyl,benzonaphthofuranyl,benzoxazolyl,benzodioxolyl,benzodioxinyl,benzopyranyl,benzopyranonyl,benzofuranyl,benzofuranonyl,benzothienyl(benzothiophenyl),benzothieno[3,2-d]pyrimidinyl,benzotriazolyl,benzo[4,6]imidazo[1,2-a]pyridinyl,carbazolyl,cinnolinyl,cyclopenta[d]pyrimidinyl,6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl,5,6-dihydrobenzo[h]quinazolinyl,5,6-dihydrobenzo[h]cinnolinyl,6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl,dibenzofuranyl,dibenzothiophenyl,furanyl,furanonyl,furo[3,2-c]pyridinyl,5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl,5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridazinyl,5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridinyl,isothiazolyl,imidazolyl,indazolyl,indolyl,indazolyl,isoindolyl,indolinyl,isoindolinyl,isoquinolyl,indolizinyl,isoxazolyl,5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl,naphthyridinyl,1,6-naphthyridinonyl,oxadiazolyl,2-oxoazepinyl,oxazolyl,oxiranyl,5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrobenzo[h]quinazolinyl,1-phenyl-1H-pyrrolyl,phenazinyl,phenothiazinyl,phenoxazinyl,phthalazinyl,pteridinyl,purinyl,pyrrolyl,pyrazolyl,pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl,pyridinyl,pyrido[3,2-d]pyrimidinyl,pyrido[3,4-d]pyrimidinyl,pyrazinyl,pyrimidinyl,pyridazinyl,pyrrolyl,quinazolinyl,quinoxalinyl,quinolinyl,isoquinolinyl,tetrahydroquinolinyl,5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl,5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl,6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl,5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,5-c]pyridazinyl,thiazolyl,thiadiazolyl,triazolyl,tetrazolyl,triazinyl,thieno[2,3-d]pyrimidinyl,thieno[3,2-d]pyrimidinyl,thieno[2,3-c]pridinyl,and thiophenyl(i.e.thienyl))。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指通式为-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为-O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开内容意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所示的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个具体实施方案中，该化合物在至少一个位置处被氘化。这样的氘化形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所述的工序制得。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，因此增加了药物作用的持续时间。
除非另有说明，否则本文描述的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物在本公开内容范围内。
本公开内容的化合物任选地在组成这类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可使用同位素，例如，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变体，无论其是否有放射性，都包含在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有1H原子都被2H原子替代。合成含氘化合物的方法是本领域已知的，仅举非限制性实例而言，包括下列合成方法。
使用多种方法合成氘取代的化合物，诸如：Dean,Dennis C.；Editor.RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32中所述的方法。
氘化的起始材料是易获得的，且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。许多含氘试剂和结构单元(building block)可从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d3(CD3I)是易获得的，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅举例而言，CD3I的使用在以下的反应流程中示出。
使用氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD4)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，LiAlD4的使用在以下的反应流程中示出。
仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。
在一个实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有超过六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，且不含不可交换的1H氢原子。在一个实施方案中，氘掺入的水平由使用氘化合成结构单元作为起始材料的合成方法决定。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的激肽释放酶抑制化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的、在生物学或其他方面并非不良的且保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐。也包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸(包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也涵盖氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指在生物学或其他方面并非不良的、保持游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。参见Berge等人,同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或减轻正在治疗的基础病症。另外，治疗益处也可如下实现：根除或减轻与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，虽然该患者仍患有该基础病症。对于预防获益，在一些实施方案中，将组合物施用于存在发展出特定疾病的风险的患者，或施用至报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使尚未对此疾病作出诊断。
“前药”意在表示在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时通常是非活性的，但其在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优势(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，这样的载体在施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药如下制备：对活性化合物中存在的官能团进行修饰，使得该修饰可在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物：其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。
激肽释放酶抑制化合物
本文提供了杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于抑制血浆激肽释放酶。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂环或双环杂芳基环；
环B为任选取代的单环杂环或单环杂芳基环，或任选取代的双环杂环或双环杂芳基环；
每个R12、R13或R14独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；
每个R1或R2独立地选自氢、卤代、羟基、氨基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R1和R2为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；或者任选地，R1和R2一起形成氧代基团；
每个R3或R4独立地选自氢、-CO2H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R3和R4为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；
每个R20选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个R21选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且
每个R22选自氢、-CN、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；条件是式(I)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的双环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的双环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的单环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的单环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的双环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的双环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12为氢。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14独立地选自-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2或-C(＝NR22)-(NR21)2。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的炔基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地选自-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2或-C(＝NR22)-(NR21)2。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的炔基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的烷基。
另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的烷氧基。另一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷氧基。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ia)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂环或双环杂芳基环；并且
环B为任选取代的单环杂环或单环杂芳基环或任选取代的双环杂环或双环杂芳基环；条件是式(I)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的双环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的双环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的单环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的单环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的双环杂环。
另一个实施方案提供了具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选取代的双环杂芳基环。
另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B不是噻吩基。
另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不是四氢-1H-吲唑-1-基。
另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的萘啶基或任选取代的苯并异噁唑基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的苯并[d]异噁唑-7-基、任选取代的4-氨基喹唑啉-5-基、任选取代的吲哚-5-基；任选取代的喹啉-3-基；喹喔啉-2-基；任选取代的异喹啉-1(2H)-酮-2-基；或任选取代的喹啉-6-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-6-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的喹啉-6-基被至少一个取代基取代，该取代基选自任选取代的C1-C3烷基、卤素、-CN、-SO2Me、-SO2NH2、-CONH2、-CH2NHAc、-CO2Me、-CO2H、-CH2OH、-CH2NH2、-NH2、-OH或-OMe。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的喹啉-6-基至少在3-位被取代。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中喹啉-6-基选自3-氯喹啉-6-基、3-甲基喹啉-6-基、3-三氟甲基喹啉-6-基、3-氟喹啉-6-基或3-氰基喹啉-6-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-3-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的喹啉-3-基至少在6-位或7-位被取代。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的喹啉-3-基被至少一个取代基取代，该取代基选自任选取代的C1-C3烷基、卤素、-CN、-SO2Me、-SO2NH2、-CONH2、–CH2NHAc、-CO2Me、-CO2H、-CH2OH、-CH2NH2、-NH2、-OH或-OMe。
另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的单环杂芳基环。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的单环杂芳基环选自任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的单环杂芳基环为任选取代的吡啶基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的吡啶基为任选取代的氨基吡啶基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的氨基吡啶基为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的双环杂芳基环。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的双环杂芳基环选自任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并异噁唑基或任选取代的苯并咪唑基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲哚基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲唑基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的吲哚基为任选取代的吲哚-5-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的吲唑基为任选取代的吲唑-5-基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的双环杂芳基环为任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。另一个实施方案提供了具有式(I)或(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基；且环B选自任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基和任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
在一些实施方案中，式(I)中所述的激肽释放酶抑制化合物具有表1中所提供的结构。
表1
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有表2中所提供的结构。
表2
化合物的制备
本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制得。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh，PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee，WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park，UK)、Avocado Research(Lancashire，U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester，PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge，NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester，NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh，PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire，UK)、Frontier Scientific(Logan，UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa，CA)、Key Organics(Cornwall，U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham，NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall，U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem，UT)、Pfaltz&Bauer，Inc.(Waterbury，CN)、Polyorganix(Houston，TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford，IL)、Riedel de Haen AG(Hanover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland，OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville，MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond，VA)。
详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第四版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其他合适参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二版、修订版和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern CarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide tothe Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,共超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,共73卷。
任选地通过可在大多数公共图书馆和大学图书馆中以及通过在线数据库获得的、由美国化学学会(American Chemical Society)化学文摘服务(Chemical AbstractService)编制的已知化学品索引来鉴别具体和类似的反应物(联系American ChemicalSociety，Washington，D.C获取更多细节)。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。关于本文所述激肽释放酶抑制化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的激肽释放酶抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的激肽释放酶抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体的选择基于选定的给药途径和如例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践。
本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种激肽释放酶抑制化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，如式(I)或(Ia)所述的激肽释放酶抑制化合物是基本上纯的，因为其包含少于约5％、或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，如未反应的中间体或在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或另一种易溶于消化道的合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含至少一种如本文所述的激肽释放酶抑制化合物的组合物的剂量根据患者(例如人类)的状况，即疾病阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而变化。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)。最佳剂量通常采用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量的范围通常为约1.0mg至约1000mg，每天1-4次或更多次。
激肽释放酶-激肽系统
血管通透性的调节在调节小分子或血细胞在血管与周围组织之间通过方面至关重要。血管通透性取决于诸如炎症过程中组织的生理状态、血压的变化以及离子和养分梯度的波动。内衬于血管的内皮细胞之间的接合是血管通透性的直接控制因素。这些接合的强度由多肽和酶的激肽-激肽释放酶系统严格调节。激肽-激肽释放酶系统的异常导致了一系列的病理学，包括血管性水肿、黄斑水肿和脑水肿。血管性水肿是一种有可能致命的血液病症，其特征在于可能在面部、胃肠道、四肢、生殖器和上呼吸道中发生的肿胀。遗传性遗传的血管性水肿发作起因于激肽释放酶系统的不受调节的激活，伴有不受控制的血管通透性升高。目前对可用于治疗血管性水肿的药剂和抑制血浆激肽释放酶的药剂存在需求。
激肽释放酶-激肽系统代表了一种代谢级联，当其被激活时触发血管活性激肽的释放。激肽-激肽释放酶系统(KKS)由参与激肽(主要为缓激肽和赖氨酸-缓激肽(胰激肽))产生的丝氨酸蛋白酶组成。KKS有助于多种生理过程，包括炎症、血压控制和凝血。由于缓激肽提高血管通透性以及引起肠、主动脉、子宫和尿道的动脉和静脉血管舒张的能力，因此该系统的激活在血压调节和炎症反应中尤为重要。激肽-激肽释放酶系统也称作接触系统，由三种丝氨酸酶原(因子XII(FXII)或Hageman因子、因子IX(FIX)和前激肽释放酶)和激肽前体高分子量激肽(HK)组成。接触激活由FXII与带负电荷的表面的结合而触发，并涉及经由自催化反应的α-FXIIa形成。结合的α-FXIIa将前激肽释放酶转化为激肽释放酶。激肽释放酶可通过在R334-N335处的额外切割——一种导致充足的激肽释放酶产生以驱动下游过程的正反馈机制——而进一步将α-FXIIa转化为β-FXIIa。α-FXIIa由二硫键连接的重链和轻链组成，而β-FXIIa缺少重链，并且失去了其与带负电荷的表面结合的能力(Stavrou E,Schmaier AH.,Thrombosis Research,2010,125(3)pp.210-215)。FXII的N末端区域(α-FXIIa重链)与组织型纤溶酶原激活物(tPA)显示出强同源性，存在I型纤连蛋白、表皮生长因子和Kringle结构域(Ny等人,Proc Natl Acad Sci U S A,1984,81(17)pp.5355-5359；Cool DE,MacGillivray RT,The Journal of Biological Chemistry,1987,262(28)pp.13662-13673)。激肽释放酶是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其切割高分子量激肽(HK)以产生缓激肽。缓激肽然后与内皮细胞上的缓激肽2R受体(BK2R)结合，以触发血管通透性的升高。
蛋白酶抑制剂调节该接触系统的激活。血浆的几种已知丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)为C1-抑制剂(C1INH)、抗凝血酶III、α2-巨球蛋白、α1-蛋白酶抑制剂和α2-抗纤溶酶(Kaplan等人,Advances in Immunology,1997(66)pp.225-72；Pixley等人,The Journalof Biological Chemistry,1985,260(3)pp.1723-9)。然而，C1INH是内在系统的主要调节物，其干扰因子XIIa和激肽释放酶的活性(Cugno等人,The Journal of Laboratory andClinical Medicine,1993,121(1)pp.38-43)。C1INH和α2-巨球蛋白二者占血浆的激肽释放酶抑制活性的90％。因此，FXII依赖性的激肽释放酶-激肽系统由CINH紧密调节，并且当受试者中FXII依赖性的激肽释放酶-激肽系统的调节失效时，该受试者被认为罹患以表征为导致残障(invalidating)的水肿发作的遗传性血管性水肿(HAE)。
血管性水肿是一种有可能致命的血液病症，其特征在于可能在面部、胃肠道、四肢、生殖器和上呼吸道中发生的肿胀。血管性水肿发作开始于皮肤和粘膜的较深层中，伴有局部血管扩张和通透性升高。该疾病的症状是由血浆从血管向周围组织中的渗漏造成的。遗传性遗传血管性水肿发作起因于激肽释放酶系统的不受调节的激活，伴有缓激肽的后续过度产生和不受控制的血管通透性升高。当血管通透性升高超过正常水平时，血浆从血管系统渗漏到周围组织中，引起肿胀(Mehta D和Malik AB,Physiol.Rev.,86(1),279-367,2006；Sandoval R等人,J.Physiol.,533(pt 2),433-45,2001；Kaplan AP和Greaves MW,Angioedema.J.Am.Acad.Dermatol.,2005)。
HAE由编码凝血和炎症途径的元件的基因中的突变引起。HAE的三种形式的区别在于它们的潜在病因以及血液中的C1-酯酶抑制物(C1INH，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)肽酶抑制物，分支G，成员1)蛋白质水平，该蛋白质抑制血浆激肽释放酶的活性。在I型中，患者具有不足的功能性C1INH水平，而II型患者具有功能障碍的C1INH。I型和II型以同等的比例影响男性和女性，而III型主要影响女性，是由凝血因子XII(Hageman因子；HAE-FXII)的突变造成的。I型和II型HAE的潜在病因是染色体11(11q12-q13.1)上的C1INH基因(SERPING1基因)中的常染色体显性突变。
C1INH占FXIIa抑制的90％和血浆激肽释放酶抑制的50％(Pixley RA等人,J.Biol.Chem.,260,1723–9,1985；Schapira M等人,Biochemistry,20,2738–43,1981)。另外，C1INH还灭活前激肽释放酶(Colman RW等人,Blood,65,311-8,1985)。当C1INH水平正常时，其活性阻断FXIIa将前激肽释放酶转化为激肽释放酶并且阻断激肽释放酶转化为HK，从而阻止缓激肽的产生以及水肿发作。当C1INH水平低时，或者功能障碍性C1INH的水平高时，该抑制失败并且接着发生致病过程。
除了HAE以外，血浆激肽释放酶还导致非遗传性血管性水肿、高原脑水肿、细胞毒性脑水肿、渗透性脑水肿、糖尿病黄斑水肿(DME)、临床上显著的黄斑水肿、囊样黄斑水肿(CME,Gao BB,Nat Med.,13(2),181-8,2007)、视网膜水肿、辐射诱发的水肿、淋巴水肿、胶质瘤相关的水肿、变应性水肿，例如慢性变应性鼻窦炎或常年性鼻炎中的气道阻塞。血浆激肽释放酶系统的其他病症包括视网膜病变和糖尿病视网膜病变(Liu J和Feener EP,Biol.Chem.394(3),319-28,2013)、增殖性和非增殖性视网膜病变(Liu J等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,54(2),2013)、白内障摘除术后CME、冷冻疗法诱发的CME、葡萄膜炎诱发的CME、血管阻塞后CME(例如，视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉分枝阻塞或半视网膜(hemiretinal)静脉阻塞)、糖尿病视网膜病变中与白内障手术相关的并发症、高血压性视网膜病变(JA Phillips等人,Hypertension,53,175-181,2009)、视网膜创伤、干性和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、缺血再灌注损伤(C Storoni等人,JPET,381,849-954,2006)，例如，在与组织和/或器官移植相关的多种情况下。
当前对血管性水肿的治疗，以及开发中的治疗，是针对HAE途径中的不同元件。当前有三种类别的疗法是可用的：(a)使用C1INH浓缩物(例如，Cinryze、Berinert)的替代疗法，(b)施用选择性激肽释放酶抑制剂(例如艾卡仑肽(Ecallantide))，和(c)缓激肽受体拮抗剂(例如Firazyr)。
已证明替代疗法可用于急性发作，包括急症情况，如喉水肿(Bork K等人,Transfusion,45,1774–1784,2005；Bork K和Barnstedt S E,Arch.Intern.Med.,161,714–718,2001)，以及预防。选择性C1INH抑制剂灭活在HAE途径早期具有活性的α-FXIIa和β-FXIIa分子两者，这些分子催化激肽释放酶的产生(Muller F和Renne T,Curr.Opin.Hematol.,15,516–21,2008；Cugno M等人,Trends Mol.Med.15(2):69-78,2009)。除了HAE以外，血浆激肽释放酶抑制剂还被认为可用于治疗其他水肿，如黄斑水肿和脑水肿，以及视网膜病变，例如，与糖尿病和/或高血压相关的视网膜病变。有证据表明，血浆激肽释放酶抑制剂也有效治疗疾病中的水肿形成，例如与缺血再灌注损伤相关的水肿形成。缓激肽受体拮抗剂阻止缓激肽激活血管通透性途径并且终止肿胀的启动。
治疗方法
本文公开了治疗疾病或病症的方法，其中显示出血浆激肽释放酶的抑制。这样的疾病或病症包括但不限于血管性水肿，包括遗传性和非遗传性的血管性水肿。
在一些实施方案中，本文公开的方法可用于治疗血管性水肿。在一些实施方案中，该血管性水肿为遗传性血管性水肿(HAE)。一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。另一个实施方案提供了所述方法，其中血管性水肿为遗传性血管性水肿。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括施用包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。另一个实施方案提供了所述方法，其中血管性水肿为遗传性血管性水肿。
根据本公开内容，其他实施方案和用途对本领域技术人员将是显而易见的。下列实施例仅作为多个实施方案的示例提供，而不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商处收到时那样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率并未优化。反应时间是近似值，并且未优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数J以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。
下列缩写和术语在全文中具有所指出的含义：
AcOH＝乙酸
B2pin2＝双(频哪醇)二硼
Boc＝叔丁氧羰基
DCC＝二环己基碳二亚胺
DIEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq＝当量
Et＝乙基
EtOAc或EA＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
h或hr＝小时
HBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐
HOBt＝羟基苯并三唑
HPLC＝高压液相色谱法
kg或Kg＝千克
L或l＝升
LC/MS＝LCMS＝液相色谱-质谱法
LRMS＝低分辨率质谱法
m/z＝质荷比
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
NaOAc＝乙酸钠
PE＝石油醚
Ph＝苯基
Prep＝制备型
quant.＝定量的
RP-HPLC＝反相-高压液相色谱法
rt或RT＝室温
THF＝四氢呋喃
UV＝紫外线
中间体1：2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：6-甲基喹啉1-氧化物的制备
向6-甲基喹啉(10.0g，69.9mmol，1.0当量)的HOAc(150mL)溶液中添加30％H2O2(100mL)。将反应混合物加热至70℃并搅拌过夜，然后冷却，加水(100mL)，然后在冰浴中冷却的同时逐份添加Na2SO3以猝灭过量的H2O2。用DCM萃取反应混合物，将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈棕色油的6-甲基喹啉1-氧化物(7.2g，64％)。
步骤2：6-甲基喹啉-2-甲腈的制备
在冰-水浴中冷却的同时，向6-甲基喹啉1-氧化物(7.2g，45.2mmol，1.0当量)的三甲基氰硅烷(17.0mL，135.8mmol，3.0当量)溶液中添加苯甲酰氯(15.6mL，135.8mmol，3.0当量)，随后添加三乙胺(18.9mL，135.8mmol，3.0当量)。将反应搅拌1h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液小心地洗涤一次，然后用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在硅胶柱上纯化(PE/DCM/EtOAc＝10/1/1)，随后由EtOH磨碎，以得到呈黄色固体的6-甲基喹啉-2-甲腈(6.0g，78％)。
步骤3：6-(溴甲基)喹啉-2-甲腈的制备
将6-甲基喹啉-2-甲腈(3.7g，22.0mmol，1.0当量)、NBS(3.9g，22.0mmol，1.0当量)和AIBN(72mg，2mol％)在四氯化碳(100mL)中的混合物回流3h，然后冷却并浓缩至干。将残余物由DCM磨碎，过滤并干燥，以得到呈白色固体的6-(溴甲基)喹啉-2-甲腈(4.0g，74％)。
步骤4：2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸乙酯的制备
将2-溴异烟酸乙酯(1.86g，8.1mmol，1.0当量)、BPDB(2.06g，8.1mmool，1.0当量)、乙酸钾(2.38g，24.3mmol，3.0当量)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(296mg，5mol％)的混合物在1,4-二氧杂环己烷(100mL)中混合。将混合物用氮气脱气，加热至85℃并搅拌16h，然后冷却至室温，并添加6-(溴甲基)喹啉-2-甲腈(2.0g，8.1mmol，1.0当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(296mg，5mol％)和碳酸钠(2.57g，24.3mmol，3.0当量，溶解于30mL水中)。将混合物脱气，加热至95℃并搅拌过夜。将混合物冷却并通过celite过滤。向滤液中添加水(100mL)和DCM(100mL)。分离DCM层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在硅胶柱上纯化，以得到呈红色固体的2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸乙酯(670mg，26％)。
步骤5：2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸乙酯(670mg，2.1mmol，1.0当量)的THF(6mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(177mg，4.2mmol，2.0当量)在水(3mL)中的水溶液。将反应搅拌2h，然后用2N HCl酸化至pH 3。添加DCM(50mL)和水(50mL)，分离DCM层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并经急骤色谱法纯化，以得到呈棕色固体的2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸(250mg，80％纯度)。
中间体2：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向喹啉-6-甲酸甲酯(15.0g，80.2mmol，1.0当量)的DMF(200ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(21.4g，0.16mol，2.0当量)，并在120℃下搅拌反应混合物20h。使反应混合物冷却至室温，用盐水处理，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/8，v/v)以得到呈黄色固体的3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(9.1g，51％)。
步骤2：甲基(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(8g，36.0mmol，1.0当量)在无水THF中的溶液中添加LiAlH4(THF中2.5M，5.8mL，0.4当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。此后，添加另外的LiAlH4(THF中2.5M，2.8mL，0.2当量)。该体系在0℃下搅拌另外30min，并通过缓慢添加1NNaOH水溶液而猝灭。将所得沉淀物过滤，并用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1～5/1，v/v)以得到呈白色固体的(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇(4.8g，69％)。
步骤3：3-氯-6-氯甲基-喹啉的制备
向(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇(3.3g，17.1mmol，1.0当量)中添加SOCl2(50mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。在真空下除去挥发物并将残余物溶解于DCM。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉(3.4g，94％)。
步骤4：2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯的制备
将六甲基二锡烷(0.21mL，334mg，1.02mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)添加至2-氯异烟酸甲酯(100mg，0.58mmol)在无水二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中，并使所得混合物在N2下回流3h。然后添加EtOAc(50mL)和水(100mL)。分离各层并将有机层用水洗涤(5×100mL)，干燥(Na2SO4)，并通过旋转蒸发除去溶剂以留下粗残余物，该粗残余物不经进一步纯化而用于下一步。
步骤4：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉(110mg，0.52mmol，1.0当量)和粗2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，将溶剂除去，并通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/PE＝10/1～5:1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(70mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(m,2H),8.53(d,1H),7.98(d,1H),7.85(d,1H),7.73(dd,1H),7.58(s,1H),7.57(s,1H),4.36(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤5：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(70mg，0.22mmol，1.0当量)在THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH(71mg，2.1mmol，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h；所有起始材料均已耗尽(通过TLC估计)。在旋转蒸发仪上除去挥发性溶剂，将水性残余物用1M HCl中和并用EtOAc萃取(10mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗酸(50mg，75％)，其不经进一步纯化而直接使用。
中间体3：2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：8-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(35g，0.207mmol，1当量)、丙烯醛(17.4g，0.311mol，1.5当量)和6N HCl(600mL)的混合物在100℃下搅拌10min。然后将混合物冷却并用NaHCO3(水溶液)调节至pH～5-6。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，并通过柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/20，v/v)，以得到呈黄色固体的8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11g，21％)。
步骤2：3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11g，53.7mmol，1当量)的DMF溶液中添加NCS(21.4g，0.161mol，3当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，用水处理，用固体NaHCO3中和，并进一步在室温下搅拌30min。最后，小心添加粉状硫代硫酸钠以除去过量的NCS。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化以得到呈黄色固体的3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11.5g，90％)。
步骤3：(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(4.5g，18.8mmol，1当量)的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(12.0g，47.1mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-甲醇(2.1g，53％)。
步骤4：3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉的制备
将3-氯-8-氟-6-羟基甲基-喹啉(2.1g，9.95mmol，1.0当量)在SOCl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM并用饱和NaHCO3溶液处理以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(2.2g，96％)。
步骤5：2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(2.2g，9.61mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(3.18g，10.6mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(674mg，0.96mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝200/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.6g，50％)。
步骤6：2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(800mg，2.4mmol，1当量)在THF(20ml)/水(10ml)中的溶液中添加NaOH(116mg，0.29mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后向反应混合物中添加HCl水溶液(2N)，直到pH 6-7。用乙酸乙酯萃取该混合物，并在压力下浓缩有机层。灰色化合物直接用于下一步(500mg，76％)。
中间体4：2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
如针对中间体3所述，使用4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯作为起始材料合成标题化合物。
中间体5：2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物的制备
将喹啉-6-甲酸甲酯(10g，53.5mmol，1当量)和m-CPBA(18.4g，0.106mol，2当量)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)，并将其搅拌30min。分离有机层，干燥、过滤并浓缩以获得残余物，该残余物通过乙酸乙酯(5mL)重结晶，以得到呈浅黄色固体的6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(8.0g，74％)。
步骤2：2-氯喹啉-6-甲酸甲酯和4-氯喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(4.0g，19.7mmol，1当量)中添加三氯氧磷(20mL)。然后将所得混合物在N2下于室温搅拌2h。然后在真空下除去挥发物，并将残余物溶解在DCM中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)，以得到2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1.2g，28％)和4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(2.5g，57％)。
步骤3：(4-氯-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(2.2g，10mmol，1当量)的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(7.62g，30mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)，以得到呈黄色固体的(4-氯-喹啉-6-基)-甲醇(1.54g，80％)。
步骤4：6-羟基甲基-喹啉-4-甲腈的制备
向(4-氯喹啉-6-基)甲醇和氰化锌在DMF(30mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯。将混合物脱气，然后加热至90℃保持3h。之后，将混合物用水和EtOAc稀释，过滤，并分离所得层。进一步用EtOAc萃取水层。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化以得到呈灰白色固体的6-羟基甲基-喹啉-4-甲腈(1.1g，77％)。
步骤5：2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
如针对中间体3的步骤4、5和6所述制备标题化合物。
中间体6：2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：N'-(7-氯喹啉-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼的制备
向7-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(3.5g，14.90mmol，1.0当量)的EtOH(60mL)溶液中添加一水合肼(7.2mL，149mmol，10当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后减压浓缩。向反应瓶中加水，过滤固体，并用冷水洗涤。将固体风干，然后溶解在吡啶(30mL)中。向混合物中添加TsCl(3.4g，17.90mmol，1.2当量)。在室温下搅拌1h后，将混合物真空浓缩。将残余物倒入水中，并通过过滤收集所得沉淀物，以得到呈黄色固体的N'-(7-氯喹啉-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼(5.0g，90％)。
步骤2：(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇的制备
将N'-(7-氯喹啉-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼(5.0g，13.30mmol，1.0当量)和Na2CO3(4.24g，40mmol，3当量)在乙二醇(30mL)中的混合物在160℃下加热20min。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用Et2O萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)，以得到呈黄色固体的(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇(600mg，23％)。
步骤3：2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酸的制备
如针对中间体3的步骤4、5和6所述合成标题化合物。
中间体7：2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：6-溴-3-甲基-异喹啉的制备
向4-溴-苄胺(10.0g，54mmol，1.0当量)的DCE(100mL)溶液中添加1,1-二甲氧基-丙-2-酮(7.0g，59mmol，1.1当量)和MgSO4(20g)。将混合物在40℃下搅拌过夜。然后向混合物中添加NaBH3CN(4.08g，64.8mmol，1.2当量)。在室温下搅拌5h后，过滤该混合物。浓缩滤液以得到黄色油。将氯磺酸(30mL)冷却至-10℃，并逐滴添加上述粗产物。将反应混合物加热至100℃保持10min，然后冷却并倒入冰中。将混合物用2M NaOH中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-溴-3-甲基-异喹啉(4.0g，3步产率为34％)。
步骤2：3-甲基异喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向高压灭菌容器中加入在40mL甲醇中的6-溴-3-甲基-异喹啉(4.0g，18mmol)、Pd(dppf)Cl2(735mg，0.9mmol，0.05当量)和三乙胺(5.0mL，36mmol，2当量)。该容器用氮气吹扫三次，并用一氧化碳吹扫三次。用一氧化碳将容器加压至3MPa并加热至100℃。将反应搅拌过夜，然后使其冷却至室温。将所得溶液浓缩并通过硅胶上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)以得到呈白色固体的3-甲基异喹啉-6-甲酸甲酯(3.4g，94％)。
步骤3：(3-甲基-异喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-甲基异喹啉-6-甲酸甲酯(3.3g，16.42mmol，1当量)在无水THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(12.5g，45.25mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌5h，然后通过加水猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)以得到呈白色固体的(3-甲基-异喹啉-6-基)-甲醇(2.5g，89％)。
步骤4：2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
如中间体3的步骤4、5和6所述合成标题化合物。
中间体8-14
如针对中间体7所述合成标题化合物。
中间体15：5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐的制备
步骤1：5-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺的制备
将4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(6g，49.1mmol，1.0当量)、高碘酸(1.6g，7.37mmol，0.15当量)和碘(6.2g，24.5mmol，0.5当量)的混合物添加至80℃的乙酸(120mL)、H2O2(6mL)和H2SO4(1mL)的混合溶液中4h，然后将反应混合物倒入10％Na2S2O3水溶液中以猝灭任何未利用的(unrecalled)碘，并用醚萃取。将萃取物用10％NaOH水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，所得残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)以得到呈黄色固体的5-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(10g，80％)。
步骤2：6-氨基-2,4-二甲基-烟腈的制备
向5-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(10g，40.3mmol，1.0当量)的DMF(300mL)溶液中小心添加Zn(CN)2(14g，120.9mmol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(4.65g，4.03mmol，0.1当量)。在N2下将混合物在90℃下搅拌过夜。添加乙酸乙酯和水。分离有机层并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-氨基-2,4-二甲基-烟腈(5g，84％)。
步骤3：(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下向6-氨基-2,4-二甲基-烟腈(8.1g，55mmol，1.0当量)的THF(300mL)溶液中缓慢添加BH3.MeS2(10M，55mL，550mmol，10.0当量)。将混合物在回流下搅拌48h。冷却至室温后，通过加入浓HCl猝灭该混合物。用饱和NaHCO3溶液将混合物碱化至pH 8。向该混合物中添加TEA(9.2mL，66mmol，1.2当量)和Boc2O(14.4g，66mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(PE/EtOAc＝1/1)，以得到呈黄色固体的(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.1g，30％)。
步骤4：5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐的制备
向(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.1g，16.3mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(20mL)溶液中添加HCl的乙酸乙酯溶液(10M，50mL)。将混合物在室温下搅拌1h，并通过过滤收集沉淀物以得到呈白色固体的5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(2.0g，66％)。
中间体16：6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺的制备
步骤1：6-溴-1-氯异喹啉的制备
向6-溴异喹啉-1-醇(10g，44.4mmol，1.0当量)的POCl3(200mL)溶液中。将混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并用DCM萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的6-溴-1-氯异喹啉(10g，粗品)。
步骤2：6-溴异喹啉-1-胺的制备
将6-溴-1-氯异喹啉(10g，41.50mmol，1.0当量)在MeOH/NH3(500mL)中的溶液在30℃下搅拌48h。将混合物浓缩以得到呈黄色固体的6-溴异喹啉-1-胺(10g，粗品)。
步骤3：1-氨基异喹啉-6-甲腈的制备
向6-溴异喹啉-1-胺(10g，45.04mmol，1.0当量)的DMF(400mL)溶液中添加Zn(CN)2(13.22g，112.3mmol，2.5当量)和Pd(pph3)4(5.2g，4.51mmol，0.1当量)。将混合物在120℃下搅拌4h。将混合物浓缩并用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1，v/v)以得到呈黄色油的1-氨基异喹啉-6-甲腈(4.5g，59％)。
步骤4：6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺的制备
向1-氨基异喹啉-6-甲腈(4.5g，26.47mmol，1当量)在MeOH(200mL)、DMF(200mL)和氢氧化铵(100mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney Ni)(4.0g)。在氢气氛下将混合物在40℃下搅拌过夜。滤除雷尼镍，并将滤液真空浓缩以得到呈黄色固体的6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(3g，粗品)。
中间体17：(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺的制备
步骤1：6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛的制备
在-78℃下，向6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(2g，6.9mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中缓慢地添加s-BuLi(6.3mL，1.3M，1.2当量)。然后将混合物在该温度下搅拌1h。逐滴添加DMF(1.5g，20.7mmol，3.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。将获得的混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(PE/EtOAc＝100/1)以得到呈黄色油的6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(950mg，57％)。
步骤2：6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟的制备
将6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(780mg，2.45mmol，1.0当量)和NH2OH.HCl(340mg，4.89mmol，2.0当量)在NH3/MeOH(15％w/w，10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物直接在硅胶柱上纯化(PE/EtOAc＝50/1)，以得到呈黄色固体的6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(460mg，粗品)。
步骤3：(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺的制备
将6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(460mg，1.38mmol，1.0当量)和雷尼镍(100mg)在NH3/MeOH(15％w/w，10mL)中的混合物在H2气氛(1atm)下于室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，以得到呈灰色固体的(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺(420mg，95％)。该固体不经进一步纯化而用于下一步。
中间体18：(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲胺的制备
步骤1：5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛的制备
向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，65.5mmol，1当量)在AcOH(56.7mL)和水(28.3mL)中的悬浮液中添加六亚甲基四胺(11.9g，85.2mmol，1.3当量)。将混合物在回流下搅拌过夜，随后添加200mL水。搅拌30min后，过滤反应混合物以回收固体，然后在空气中干燥，以得到呈黄色固体的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(6.2g，53％)。
步骤2：5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的制备
向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(1.0g，5.55mmol，1当量)在EtOH(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加羟基氯化铵(575mg，8.33mmol，1.5当量)和Na2CO3(1.06g，10.0mmol，1.8当量)。将混合物在回流下搅拌3h，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀物，以得到呈灰白色固体的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟(1.0g，92％)。
步骤3：(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲胺的制备
向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟(200mg，2mmol，1当量)的MeOH(5mL)溶液中添加NiCl2(128mg，1mmol，1当量)和NaBH4(228mg，6mmol，6当量)。在氢气氛下将混合物在室温下搅拌5h。滤除NiCl2，并将滤液真空浓缩，以得到呈黄色固体的(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲胺(65mg，30％)。
中间体19：(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲胺的制备
步骤1：1-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氯乙酮的制备
在5℃至10℃范围内的温度下，在氮气下，向三氯化硼在甲苯中的搅拌溶液(200mL，1M，0.2mol，1.16当量)中逐滴添加4-氯苯胺(22.0g，0.172mol，1.0当量)在无水甲苯(200mL)中的溶液。向所得混合物中依次添加氯乙腈(15mL，0.237mol，1.38当量)和三氯化铝(29.0g，0.217mol，1.26当量)。将混合物回流18h。冷却后，添加冰冷的盐酸(2N，500mL)，并形成黄色沉淀物。将混合物在80℃、搅拌下升温，直至沉淀物溶解。将冷却的溶液用二氯甲烷(250mL×3)萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化(PE/EtOAc＝50/1～PE/EtOAc/DCM＝1/8/1，v/v/v)，以得到呈黄棕色固体的1-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氯乙酮(18.3g，52％)。
步骤2：5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑的制备
在0℃下，向1-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氯乙酮(16g，78mmol，1.0当量)在浓盐酸(120mL)中的搅拌悬浮液中添加亚硝酸钠(5.9g，86mmol，1.1当量)的水(30mL)溶液。1h后，将SnC12.2H2O(42.3g，187mmol，2.4当量)在浓盐酸(60mL)中的溶液添加至反应混合物中并搅拌1h。将冰-水添加至反应混合物中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，以得到粗5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑，其不经进一步纯化而用于下一步(13.5g，86％)。
步骤3：5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
将5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(13.5g，67mmol，1.0当量)、3,4-二氢-2H-吡喃(11.3g，134mmol，2.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(1.27g，6.7mmol，0.1当量)在THF(300mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。冷却至室温(约22℃)后，将反应混合物与水(300mL)混合并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，以得到呈黄色固体的5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(16g，84％)。
步骤4：2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向N2下的5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(18g，63mmol，1当量)在无水DMF(200mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(17.5g，94mmol，1.5当量)，并将所得混合物在90℃下加热2h。将混合物倒入水中并用DCM(200mL×2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。用EtOH洗涤粗产物，以得到呈白色固体的2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(15g，60％)。
步骤5：(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲胺的制备
向2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(15g，37.9mmol，1.0当量)在THF(300mL)和DCM(60mL)中的溶液中添加水合肼(9.5g，189mmol，5当量)。将白色悬浮液在48℃下搅拌12h，并通过过滤去除邻苯二甲酰肼。将滤液真空浓缩，并将粗物质溶解于DCM中并用1N NaOH溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲胺(9.9g，99％)。
中间体20：5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺的制备
将6-氨基-2-甲基烟腈(200mg，1.5mmol，1.0当量)和雷尼镍(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液在H2(1atm)下于室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩滤液，以得到呈黄色固体的5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(210mg，定量的)。该固体不经进一步纯化而使用。
中间体21：5-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-胺的制备
在H2(1atm)下将6-氨基-4-甲基烟腈(200mg，1.5mmol，1.0当量)和雷尼镍(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩滤液，以得到呈黄色固体的5-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(210mg，定量的)。该固体不经进一步纯化而使用。
中间体22：5-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
在H2(1atm)下将6-氨基-2-(三氟甲基)烟腈(200mg，1.06mmol，1.0当量)和雷尼镍(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤，并浓缩滤液，以得到呈黄色固体的5-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(204mg，定量的)。该固体不经进一步纯化而使用。
中间体23：5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤1：5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺的制备
使叔丁醇钾(4.57g，40.8mmol，1.1当量)悬浮于THF(40mL)中。添加丙酮肟(2.97g，40.7mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌20min，随后逐滴添加2-氟-5-甲基苯甲腈(5.00g，37mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3h，随后回流过夜。将深棕色溶液用水(10mL)猝灭。使混合物在饱和NaHCO3水溶液(50mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分配。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到棕色油。将粗油溶解于EtOH(80mL)中。添加H2O(53mL)和浓HCl(27mL)，并将混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温并将混合物用NaOH水溶液碱化至pH 10。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1，v/v)，以得到呈白色固体的5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺(2.5g，45.6％)。
步骤2：5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)的制备
将5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺(1.48g，10mmol，1.0当量)、Boc2O(6.54g，30mmol，3.0当量)、DMAP(122mg，1.0mmol，0.1当量)、TEA(4.2mL，30mmol，3.0当量)在DCM(30mL)中的混合物回流18h。将混合物用水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经急骤色谱法纯化(PE/EtOAc/DCM＝1/20/1-1/7/1，v/v/v)，以得到呈白色固体的5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(3.2g，92％)。
步骤3：5-(溴甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)的制备
将5-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(1.04g，3mmol，1.0当量)、NBS(536mg，3mmol，1.0当量)、AIBN(53mg，0.32mmol，0.1当量)在CCl4(30mL)中的混合物在85℃下搅拌5h。冷却至室温并过滤该混合物。浓缩滤液并将残余物经急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)，以得到呈白色固体的5-(溴甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(970mg，75.8％)。
步骤4：2-((3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮二(氨基甲酸叔丁酯)的制备
将5-(溴甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(602mg，1.4mmol，1.0当量)、异吲哚啉-1,3-二酮(310mg，2.1mmol，1.5当量)、Cs2CO3(1.1g，3.4mmol，2.4当量)在DMF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1，v/v)，以得到呈白色固体的2-((3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮二(氨基甲酸叔丁酯)(616mg，88.8％)。
步骤5：5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-((3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮二(氨基甲酸叔丁酯)(320mg，0.65mmol，1.0当量)的n-BuOH(10mL)溶液中添加NH2NH2.H2O(0.20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色浆液用DCM(10mL)稀释并过滤。蒸发滤液并将残余物用Et2O磨碎并干燥，以得到呈白色固体的5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，70.6％)。
中间体24：2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-甲醛的制备
向2-氯-6-甲基-喹啉-3-甲醛(1.0g，4.88mmol，1当量)在DMF(30mL)中的悬浮液中添加甲磺酸钠(1.49g，14.6mmol，3当量)。在氮气下将反应混合物在100℃下搅拌1h。使冷却的混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层并浓缩，将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-甲醛(1.1g，90％)。
步骤2：(2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇的制备
向2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-甲醛(400mg，1.61mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液中添加NaBH4(67mg，1.77mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。使混合物在DCM与水之间分配。分离有机层并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的(2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇(395mg，97％)。
步骤3：3-氯甲基-2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉的制备
将(2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇(395mg，1.57mmol，1.0当量)在SOCl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将所得残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理。将有机层浓缩以得到呈黄色固体的3-氯甲基-2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉(400mg，95％)。
步骤4：2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯甲基-2-甲磺酰基-6-甲基-喹啉(400mg，1.49mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(492mg，1.64mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(105mg，0.15mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，去除溶剂，最后通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸甲酯(100mg，18％)。
步骤5：2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸酯(100mg，0.27mmol，1当量)在THF/H2O(5mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(17mg，0.41mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液将混合物酸化至pH 3。除去溶剂以得到呈黄色固体的2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体25：2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：(3-溴-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-溴喹啉-6-甲酸甲酯(4.5g，17.0mmol，1当量)的THF(200mL)溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(10.78g，42.5mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的(3-溴-喹啉-6-基)-甲醇(3.1g，78％)。
步骤2：6-羟基甲基-喹啉-3-甲腈的制备
向(3-溴-喹啉-6-基)-甲醇(3.1g，13.1mmol，1当量)的DMF(60mL)溶液中添加Zn(CN)2(1.52g，13.1mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(757mg，0.66mmol，0.05当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。滤除沉淀物，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-羟基甲基-喹啉-3-甲腈(1.95g，81％)。
步骤3：6-氯甲基-喹啉-3-甲腈的制备
将6-羟基甲基-喹啉-3-甲腈(1.95g，10.6mmol，1.0当量)在SOCl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理。将有机层浓缩以得到呈黄色固体的6-氯甲基-喹啉-3-甲腈(2.0g，93％)。
步骤4：2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向6-氯甲基-喹啉-3-甲腈(2.0g，10.9mmol，1当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(3.60g，12.0mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(770mg，0.11mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，去除溶剂，最后通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(750mg，23％)。
步骤5：2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(750mg，2.47mmol，1当量)在THF/H2O(20mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(156mg，3.71mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用1N HCl溶液将其酸化至pH 3。将溶剂浓缩以得到呈黄色固体的2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体26：2-((3-氯-8-(甲氧羰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(30g，96mmol，1.0当量)的AcOH(1.0L)溶液中添加NCS(38g，293mmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/DCM＝1/1，v/v)，以得到呈黄色固体的3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(15g，49％)。
步骤2：(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(12g，34.5mmol，1.0当量)在无水THF(200mL)中的溶液中小心添加三叔丁氧基氢化铝锂(22g，70mmol，3.4当量)。在N2保护下将混合物在50℃下搅拌5h。然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/DCM＝1/1，v/v)，以得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(7.6g，69％)。
步骤3：3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈的制备
向(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(7.6g，23.8mmol，1.0当量)的DMF(100mL)溶液中小心添加Zn(CN)2(2.79g，23.8mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(2.75g，2.38mmol，0.1当量)。在N2保护下将混合物在50℃下搅拌过夜。然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/DCM＝1/2，v/v)，以得到呈黄色固体的3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(5.0g，96％)。
步骤4：3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈的制备
将3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(2.9g，13.3mmol，1.0当量)在SOCl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理，以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(2.2g，70％)。
步骤5：2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(2.0g，8.47mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(40mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(2.8g，9.32mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(597mg，0.85mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.4g，49％)。
步骤6：3-氯-6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酸甲酯的制备
将2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.20g，3.56mmol，1当量)在HCl/MeOH(10N，100mL)中的混合物在80℃下加热7天，然后浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理。将有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)，以得到呈黄色固体的3-氯-6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酸甲酯(900mg，68％)。
步骤7：2-((3-氯-8-(甲氧羰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向3-氯-6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酸甲酯(900mg，2.43mmol，1当量)在THF/H2O(20mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(102mg，2.43mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液将混合物酸化至pH 3。用DCM萃取该混合物，并将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-(甲氧羰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸(400mg，46％)。
中间体27：2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-氨基苯甲酸甲酯(20g，0.132mol，1当量)的AcOH(500mL)溶液中添加ICl(23.6g，0.146mol，1.1当量)的AcOH(500mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。减压浓缩AcOH。将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。用DCM萃取水层，并将合并的萃取物干燥并浓缩。所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/15，v/v)以得到呈灰白色固体的4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(27.4g，75％)。
步骤2：8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(26g，93.5mmol)、2-甲基-丙烯醛(24.5g，0.28mol，3当量)和6N HCl(95mL)的混合物加热至回流24h。然后将混合物冷却并用饱和NaHCO3调节至pH～5-6。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/20，v/v)，以得到呈黄色固体的8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(10.2g，33％)。
步骤3：(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(7.5g，22.9mmol，1当量)的THF(200mL)溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(14.6g，57.3mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(6.5g，95％)。
步骤4：6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈的制备
向(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(2.1g，7.0mmol，1当量)的DMF(50mL)溶液中添加Zn(CN)2(815mg，7.0mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(404mg，0.35mmol，0.05当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。滤除沉淀物，并将滤液浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(1.2g，86％)。
步骤5：6-氯甲基-喹啉-3-甲腈的制备
将6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(1.2g，6.06mmol，1.0当量)在SOCl2(30mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理。将有机层浓缩以得到呈黄色固体的6-氯甲基-喹啉-3-甲腈(1.2g，92％)。
步骤6：2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向6-氯甲基-喹啉-3-甲腈(1.2g，5.55mmol，1当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(1.84g，6.11mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(428mg，0.61mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，去除溶剂，最后通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.1g，62％)。
步骤7：2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.1g，3.47mmol，1当量)在THF/H2O(30mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(219mg，5.21mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液将混合物酸化至pH 3。用DCM萃取该混合物，并将合并的有机层干燥并浓缩，以得到呈白色固体的2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸(950mg，91％)，其不经进一步纯化而使用。
中间体28：2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的制备
向1H-吲哚-5-甲酸甲酯(10.0g，57.1mmol，1.0当量)的MeOH溶液中添加NCS(8.4g，62.8mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌3h。除去MeOH，将所得残余物溶解于EtOAc。用盐水洗涤混合物两次。将有机层干燥并浓缩以得到呈黄色固体的3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(定量的)。
步骤2：1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯的制备
向3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(11.9g，57.1mmol，1.0当量)的MeOH溶液中添加Boc2O(18.7g，86.7mmol，1.5当量)和DMAP(348mg，2.86mmol，0.05当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/10，v/v)以得到呈灰白色固体的1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯(13.4g，76％)。
步骤3：3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯(7.0g，22.6mmol，1当量)的THF(100mL)溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(14.4g，56.6mmol，2.5当量)。将所得混合物在60℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈白色固体的3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.3g，68％)。
步骤4：3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.34mmol，1当量)在无水DCM(30mL)中的溶液中添加Et3N(1.5mL，10.68mmol，2当量)和MsCl(0.62mL，8.01mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌24h，然后通过加水猝灭。用DCM萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，v/v)以得到呈白色固体的3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.17g，73％)。
步骤5：3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.68mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(1.22g，4.05mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(260mg，0.37mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，v/v)，以得到呈灰白色固体的3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(690mg，47％)。
步骤6：5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在氩气下，向3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.0mmol，1当量)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加磷酸钾(424mg，2mmol，2当量)、三甲基环三硼氧烷(504mg，2mmol，2当量，在THF中纯度为50％)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(X-Phos)(134mg，0.30mmol，0.30当量)，并将混合物加热至110℃并搅拌4h。然后添加冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/5，v/v)以得到呈黄色固体的5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，74％)。
步骤7：2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酸的制备
向5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.74mmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层浓缩并将残余物溶解于THF/H2O(10mL，1:1)。向混合物中添加LiOH.H2O(47mg，1.11mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液将混合物酸化至pH 3。用DCM萃取混合物，并将合并的有机层干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酸(99mg，50％)。
中间体29：2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物的制备
将喹啉-6-甲酸甲酯(10g，53.5mmol，1当量)和m-CPBA(18.4g，0.106mol，2当量)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)，并将所得混合物搅拌30min。分离有机层，干燥、过滤并浓缩。所得残余物在EtOAc(5mL)中重结晶，以得到呈浅黄色固体的6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(8.0g，74％)。
步骤2：2-氯喹啉-6-甲酸甲酯和4-氯喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(4.0g，19.7mmol，1当量)中添加三氯氧磷(20mL)。然后将所得混合物在N2下于室温搅拌2h。然后在真空下除去挥发物，并将残余物溶解在DCM中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)，以得到2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1.2g，28％)和4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(2.5g，57％)。
步骤3：2-氰基喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1.2g，5.43mmol，1当量)在DMF(15mL)中的悬浮液中添加Zn(CN)2(1.11g，10.86mmol，2当量)和Pd(PPh3)4(628mg，0.54mmol，0.1当量)。在氮气下将反应混合物在100℃下搅拌3h。使冷却的混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化以得到呈黄色固体的2-氰基喹啉-6-甲酸甲酯(980mg，85％)。
步骤4：6-羟基甲基-喹啉-2-甲腈的制备
向2-氰基喹啉-6-甲酸甲酯(980mg，4.62mmol，1当量)在无水THF(30mL)中的悬浮液中添加LiAlH(t-BuO)3(2.94g，11.56mmol，2.5当量)。将所得混合物在60℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的6-羟基甲基-喹啉-2-甲腈(722mg，83％)。
步骤5：6-氯甲基-喹啉-2-甲腈的制备
向6-羟基甲基-喹啉-2-甲腈(2.1g，11.41mmol，1当量)中添加SOCl2(50mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。然后在40℃下真空除去挥发物，并将残余物溶解于DCM中。将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的6-氯甲基-喹啉-2-甲腈(2.10g，91％)。步骤6：2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向6-氯甲基-喹啉-2-甲腈(2.10g，10.40mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(50mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(3.44g，11.44mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(730mg，1.04mmol，0.1当量)。在氮气下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.42g，45％)。
步骤7：2-((2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.0g，3.30mmol，1当量)的MeOH(30mL)溶液中添加Boc2O(1.08g，5.00mmol，1.5当量)和雷尼镍(200mg)。在氢气下将混合物在室温下搅拌5h。通过过滤除去雷尼镍，并将滤液浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的2-((2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.1g，82％)。
步骤8：2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向2-((2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.1g，2.70mmol，1当量)的EtOAc(5mL)溶液中添加HCl/EtOAc溶液(30mL，10N)。将混合物在室温下搅拌2h，并通过过滤收集沉淀物。向以上获得的粗产物在DCM(30mL)中的悬浮液中添加TEA(818mg，8.10mmol，3当量)和AcCl(316mg，4.05mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h并将混合物浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(744mg，2步为79％)。
步骤9：2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-异烟酸的制备
向2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(744mg，2.13mmol，1当量)在THF/H2O(30mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(134mg，3.20mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液酸化至pH 3。用DCM萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤，然后干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-异烟酸(649mg，91％)，其不经进一步纯化而使用。
中间体30：2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
步骤1：2-(甲基磺酰基)喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将2-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1.2g，5.43mmol，1当量)、甲烷亚磺酸钠(665mg，6.51mmol，1.2当量)、碘化铜(103mg，0.54mol，0.1当量)、L-脯氨酸钠盐(148mg，1.08mol，0.2当量)在110mL DMSO中的混合物在氮气下加热至110℃并搅拌15h。使冷却的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的2-(甲基磺酰基)喹啉-6-甲酸甲酯(830mg，58％)。
步骤2：(2-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向2-(甲基磺酰基)喹啉-6-甲酸甲酯(830mg，3.13mmol，1当量)的THF(40mL)溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(2.0g，7.83mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)以得到呈黄色固体的(2-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(600mg，81％)。
步骤3：6-氯甲基-2-甲磺酰基-喹啉的制备
将(2-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(580mg，2.48mmol，1.0当量)在SOCl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理。将有机层浓缩以得到呈黄色固体的6-氯甲基-2-甲磺酰基-喹啉(570mg，90％)。
步骤4：2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向6-氯甲基-2-甲磺酰基-喹啉(560mg，2.20mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(727mg，2.42mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(154mg，0.22mmol，0.1当量)。在氮气下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶柱上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(140mg，18％)。
步骤5：2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(140mg，0.39mmol，1当量)在THF/H2O(5mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(25mg，0.59mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并用1N HCl溶液酸化至pH 3。除去溶剂以得到呈黄色固体的2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体31：(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的制备
步骤1：4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚的制备
在0℃下向4-氟-1H-吲哚(5.0g，37.04mmol，1.0当量)在无水THF(200mL)中的溶液中添加NaH溶液(1.63g，40.74mmol，1.1当量，60％纯度)。搅拌0.5h后，添加TIPSCl(7.8g，40.74mmol，1.1当量)。然后将混合物在室温下搅拌1h并通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机层干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色油的4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(10.0g，84％)。
步骤2：4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛的制备
在-78℃下向4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(10g，34.36mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中缓慢添加s-BuLi(27.5mL，41.24mmol，1.5M，1.2当量)。将混合物搅拌1h。逐滴加入DMF(7.52g，103mmol，3.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EtOAc(50mL×3)萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝100/1)以得到呈黄色油的4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(6.6g，60％)。
步骤3：4-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟的制备
将4-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(6.5g，20.4mmol，1.0当量)和NH2OH.HCl(2.82g，40.8mmol，2.0当量)在NH3/MeOH(15％w/w，200mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝50/1)以得到呈黄色固体的4-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(3.6g，粗品)。
步骤4：(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺的制备
将4-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(3.6g，20.2mmol，1.0当量)和雷尼镍(600mg)在NH3/MeOH(15％w/w，200mL)中的混合物在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以得到呈灰色固体的(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺(3.0g，92％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤5：(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺(3.0g，18.3mmol，1.0当量)的DCM(150mL)溶液中添加TEA(2.22g，22.0mmol，1.2当量)和Boc2O(4.80g，22.0mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.2g，87％)。
步骤6：(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.2g，15.9mmol，1.0当量)的DCM(150mL)溶液中添加NCS(2.22g，16.7mmol，1.05当量)。将混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，85％)。
步骤7：(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的制备
向(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，13.4mmol，1.0当量)的EtOAc(20mL)溶液中添加HCl的EtOAc溶液(10N，80mL)。将混合物在室温下搅拌1h，并通过过滤收集沉淀物以得到呈黄色固体的(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(2.57g，82％)。
中间体32：(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的制备
步骤1：6-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚的制备
在0℃下向6-氟-1H-吲哚(5.0g，37.04mmol，1.0当量)在无水THF(200mL)中的溶液中添加NaH(1.63g，40.74mmol，1.1当量，60％纯度)的THF(50mL)溶液。搅拌0.5h后，添加TIPSCl(7.8g，40.74mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机层干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色油的6-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(10.3g，87％)。
步骤2：6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛的制备
在-78℃下，向6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(2g，6.9mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中缓慢地添加s-BuLi(6.3mL，1.3M，1.2当量)。将混合物在该温度下搅拌1h。逐滴添加DMF(1.5g，20.7mmol，3.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。将获得的混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝100/1)以得到呈黄色油的6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(950mg，57％)
步骤3：6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟的制备
将6-氟-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-甲醛(780mg，2.45mmol，1.0当量)和NH2OH.HCl(340mg，4.89mmol，2.0当量)在NH3/MeOH(15％w/w，10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝50/1)，以得到呈黄色固体的6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(460mg，粗品)。
步骤4：(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺的制备
将6-氟-1H-吲哚-5-甲醛肟(460mg，1.38mmol，1.0当量)和雷尼镍(100mg)在NH3/MeOH(15％w/w，10mL)中的混合物在H2气氛(1atm)下于室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，以得到呈灰色固体的(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺(420mg，95％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤5：(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺(420mg，2.56mmol，1.0当量)的DCM(25mL)溶液中添加TEA(0.43mL，3.07mmol，1.2当量)和Boc2O(670mg，3.07mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(608mg，90％)。
步骤6：(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.27mmol，1.0当量)的DCM(20mL)溶液中添加NCS(317mg，2.39mmol，1.05当量)。将混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(547mg，81％)。
步骤7：(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的制备
向(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(547mg，1.84mmol，1.0当量)的EtOAc(5mL)溶液中添加HCl的EtOAc溶液(10N，10mL)。将混合物在室温下搅拌1h，并通过过滤收集沉淀物以得到呈黄色固体的(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐。
实施例1：6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺的制备
6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺
向N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(如实施例3所述合成，70mg，0.15mmol，1.0当量)在MeOH(1.5mL)/H2O(0.6mL)中的溶液中添加氢氧化铵(2.1mL)和过氧化氢(0.1mL)。将混合物在30℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺(18mg，25％)。LRMS(M+H+)m/z计算值488.1，实测值487.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.41(s，1H)，9.27(s，1H)，8.67(d，1H)，8.49(d，1H)，8.26(s，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，2H)，7.67(d，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.24(d，1H)，4.59(d，2H)，4.40(s，2H)。
实施例2：6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺的制备
6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺
如针对6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺(实施例1)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺(18mg，19％)。LRMS(M+H+)m/z计算值441.2，实测值440.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.66-8.61(m,2H),8.49(d,1H),8.27(s,1H),8.13(d,1H),8.06(d,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.62(d,1H),6.13(s,1H),5.71(s,2H),4.38(s,1H),4.35(d,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例3：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
向2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(250mg，0.86mmol，1.0当量)的DMF(10mL)溶液中添加6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(148.7mg，0.86mmol，1.0当量)，随后添加EDCI(280.7mg，1.46mmol，1.7当量)、HOBT(174.2mg，1.29mmol，1.5当量)和TEA(0.47mL，3.4mmol，4.0当量)。将反应混合物加热至45℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(95mg，25％)。LRMS(M+H+)m/z计算值445.2，实测值445.2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.41(t,1H),8.58(d,1H),8.62(d,1H),8.15(d,1H),8.09(d,1H),8.01(t,2H),7.91(d,1H),7.89(d,1H),7.84(s,1H),7.77(d,1H),7.70(dd,1H),7.56(s,1H),7.41(dd,1H),6.85(d,1H),6.76(s,2H),4.62(d,2H),4.44(s,2H)。
实施例4：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺的制备
6-((4-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺
如针对6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺(实施例1)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺(17mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算值463.2，实测值462.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.43(t,1H),8.69(d,1H),8.51(d,1H),8.23(s,1H),8.16(t,2H),8.07(d,1H),7.97(s,1H),7.84-7.76(m,4H),7.71(d,1H),7.57(s,1H),7.43(d,1H),6.86(d,1H),6.80(s,2H),4.63(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例5：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
向2-(3-异氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.346mmol，1.0当量)和(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)-甲基胺(81mg，0.346mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HOBT(70mg，0.519mmol，1.5当量)、EDCI(99.5mg，0.519mmol，1.5当量)和Et3N(140mg，1.384mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌15h并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(15mg，9％)。LRMS(M+H+)m/z计算值470.1，实测值470.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.37(s，1H)，9.23(t，1H)，9.07(d，1H),8.99(s，1H)，8.61(d,1H),8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(s，1H)，7.62(d，1H)，7.47(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，4.54(d，2H)，4.37(s,2H)。
实施例6：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例5)所述制备呈灰白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(58mg，23.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值445.2，实测值444.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.20-13.12(m,1H),9.51(t,1H),9.12(d,1H),9.06-8.99(m,2H),8.69(d,1H),8.50(d,1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.93(dd,1H),7.83(s,2H),7.73-7.71(m,2H),7.66(d,1H),7.22(d,1H),4.68(d,2H),4.44(s,2H)。
实施例7：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例5)所述制备呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(45mg，32.3％)。LRMS(M+H+)m/z计算值423.2，实测值422.9。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.12(s,1H),9.03(s,1H),8.69-8.65(m,1H),8.61-8.59(m,1H),8.05(dd,1H),7.96-7.89(m,2H),7.77(s,1H),7.61-7.60(m,1H),6.16(d,1H),5.91-5.87(m,2H),4.38-4.33(m,4H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例8：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：7-氟-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮的制备
向4-氟-苯-1,2-二胺(20g，0.159mol，1当量)的DMF(150mL)溶液中添加Et3N(44mL，0.318mol，2当量)，随后添加2-溴乙酸乙酯(29g，0.175mol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在80℃下搅拌3h。通过蒸馏蒸发DMF。使反应混合物在H2O与EtOAc之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂。所需产物在CH2Cl2和己烷(1:1比例)的混合物中沉淀。过滤，并将滤液浓缩至干以得到7-氟-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(22g，83％)。
步骤2：7-氟-喹喔啉-2-醇的制备
使7-氟-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(4.0g，24mmol，1.0当量)、氢氧化钠(1.93g，48mmol，2.0当量)和3％过氧化氢溶液(50mL)的混合物回流2h，然后通过缓慢加入乙酸将其酸化。使所得混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体，用冰水洗涤，并真空干燥。将所得残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝50:1，v/v)以得到7-氟-喹喔啉-2-醇(2.60g，69％)。
步骤3：2-氯-7-氟-喹喔啉的制备
向7-氟-喹喔啉-2-醇(2g，12mmol，1当量)在纯氧氯化磷(10mL)中的悬浮液中添加DMF(2滴)。将混合物加热至100℃保持3h。然后使其冷却至室温。真空除去氧氯化磷，并将残余物溶解到EtOAc中，并在搅拌下滴到冰水中。用EtOAc萃取该混合物三次，合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层浓缩以得到2-氯-7-氟-喹喔啉(1.7g，77％)。步骤4：7-氟-2-(三甲基甲锡烷基)喹喔啉的制备
向2-氯-7-氟-喹喔啉(2.0g，11mmol，1当量)的甲苯(50mL)溶液中添加六甲基二锡(7.2g，22mmol，2当量)和Pd(PPh3)4(635mg，0.55mmol，0.05当量)。在氮气下将混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，所得残余物不经进一步纯化而用于下一步。
步骤5：2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向7-氟-2-三甲基锡烷基-喹喔啉(3.43g，11mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(溴甲基)异烟酸甲酯(2.5g，11mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(386mg，0.55mmol，0.05当量)。将混合物在氮气氛下在90℃下搅拌3h，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1，v/v)以得到呈灰白色固体的2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酸甲酯(300mg，2步为9％)。
步骤6：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酸甲酯(70mg，0.235mmol，1.0当量)在THF(10mL)/H2O(2mL)中的溶液中添加NaOH(11.3mg，0.282mmol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌2h，并用1N HCl溶液酸化至pH 5～6。将混合物真空浓缩，所得残余物不经进一步纯化而用于下一步。向该粗产物和6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(55.2mg，0.235mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HOBT(47.6mg，0.352mmol，1.5当量)、EDCI(67.5mg，0.352mmol，1.5当量)和Et3N(95.1mg，0.940mmol，4当量)。将混合物在45℃下搅拌15h，然后浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酰胺(15mg，14.6％)。LRMS(M+H+)m/z计算值439.2，实测值438.8。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.79(s,1H),8.50(d,1H),7.95-7.89(m,2H),7.77(s,1H),7.58-7.47(m,5H),7.36(d,1H),6.79(d,1H),4.60(s,2H),4.51(s,2H)
实施例9：2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺
向2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(100mg，0.287mmol，1.0当量)在THF(10mL)/H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(14.4mg，0.344mmol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌2h，并用1N HCl溶液酸化至pH 5～6。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向该粗产物和(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)-甲基胺(67.3mg，0.287mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HOBT(58mg，0.430mmol，1.5当量)、EDCI(82.4mg，0.430mmol，1.5当量)和Et3N(116mg，1.146mmol，4当量)。将混合物在45℃下搅拌15h，然后浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺(15mg，10.2％)。LRMS(M+H+)m/z计算值516.2，实测值515.8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.43(s,1H),9.30(t,1H),9.01(s,1H),8.69-8.64(m,2H),8.48(d,1H),7.98(d,1H),7.93(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.71(d,1H),7.56-7.51(m,3H),7.45(d,1H),7.23(d,1H),4.60-4.56(m,4H),4.41(s,2H),1.94(s,3H)。
实施例10：2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺(实施例9)所述制备呈灰白色固体的2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(15mg，10.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值491.2，实测值490.9。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.97(d,1H),8.76(d,1H),8.41(d,1H),8.24-8.20(m,2H),8.08(dd,1H),7.99(s,1H),7.94-7.87(m,3H),7.78(dd,1H),7.57(d,1H),7.21(d,1H),4.88(s,2H),4.82(s,2H),4.63(s,2H),2.13(s,3H)。
实施例11：2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
如针对2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺(实施例9)所述制备呈黄色固体的2-[2-(乙酰基氨基-甲基)-喹啉-6-基甲基]-N-(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺(10mg，7.46％)。LRMS(M+H+)m/z计算值469.2，实测值469.2。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.48(m，1H)，8.13(d，1H)，7.82(d，1H)，7.66(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.18(s，1H)，4.53(s，2H)，4.37(s，2H)，4.26(s，2H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，1.96(s，3H)。
实施例12：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：6-甲磺酰基-喹啉的制备
将6-溴-喹啉(20.7g，0.1mol，1当量)、甲烷亚磺酸钠(12.2g，0.12mol，1.2当量)、碘化铜(1.9g，0.01mol，0.1当量)、L-脯氨酸钠盐(2.74g，0.02mol，0.2当量)在200mL DMSO中的混合物在氮气下加热至110℃保持15h。使冷却的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的6-甲磺酰基-喹啉(13.5g，65％)。
步骤2：3-溴-6-甲磺酰基-喹啉的制备
向6-甲磺酰基-喹啉(6.0g，29.0mmol，1当量)和吡啶(4.7mL，58.0mmol，2当量)在CCl4(250mL)中的混合物中逐滴添加Br2(0.9mL，34.8mmol，1.2当量)。将混合物加热至回流2h，之后冷却至室温。倒出烧瓶中的液体，并用饱和水性NaHCO3和水洗涤。使烧瓶底部的深色固体在水性NaHCO3与二氯甲烷之间分配。将合并的有机层再次用水洗涤，干燥，之后真空蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/10，v/v)以得到呈黄色固体的3-溴-6-甲磺酰基-喹啉(6.2g，75％)。
步骤3：6-甲磺酰基-3-乙烯基-喹啉的制备
向3-溴-6-甲磺酰基-喹啉(2.9g，10.2mmol，1当量)和乙烯基硼酸频哪醇环酯(2.1g，12.2mmol，1.2当量)在二氧杂环己烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(3.24g，30.6mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(833mg，1.02mmol，0.1当量)。将混合物在95℃下搅拌3h。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/10，v/v)以得到呈黄色固体的6-甲磺酰基-3-乙烯基-喹啉(2.1g，88％)。
步骤4：6-甲磺酰基-喹啉-3-甲醛的制备
向3颈圆底烧瓶中加入6-甲磺酰基-3-乙烯基-喹啉(2.1g，9.0mmol，1当量)和二氯甲烷(40mL)并冷却至-78℃。臭氧向反应混合物中鼓泡直到持续呈蓝色(30min)。用氧气喷射反应混合物直到蓝色褪色，并用二甲硫醚(6mL)猝灭。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩，并通过急骤柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/8，v/v)以得到呈白色固体的6-甲磺酰基-喹啉-3-甲醛(1.0g，47％)。
步骤5：(6-甲磺酰基-喹啉-3-基)-甲醇的制备
在0℃下向6-甲磺酰基-喹啉-3-甲醛(1.0g，4.25mmol，1当量)在无水MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(162mg，4.25mmol，1当量)。将混合物在相同温度下搅拌10min。通过加水猝灭反应。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的(6-甲磺酰基-喹啉-3-基)-甲醇(290mg，29％)。
步骤6：3-氯甲基-6-甲磺酰基-喹啉的制备
向(6-甲磺酰基-喹啉-3-基)-甲醇(290mg，1.22mmol，1.0当量)中添加SOCl2(5mL)，并将混合物在室温下搅拌2h。然后在40℃下真空除去挥发物，并将残余物溶解于DCM。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的3-氯甲基-6-甲磺酰基-喹啉(310mg，99％)。
步骤7：2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯甲基-6-甲磺酰基-喹啉(310mg，2.61mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(864mg，2.87mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(183mg，0.26mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)以得到呈黄色固体的2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸甲酯(290mg，67％)。
步骤8：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酸甲酯(85mg，0.24mmol，1.0当量)在THF(3mL)/H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(15mg，0.36mmol，1.5当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向以上粗产物和(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)-甲基胺盐酸盐(68mg，0.29mmol，1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(137mg，0.36mmol，1.5当量)和Et3N(97mg，0.96mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(53mg，2步为43％)。LRMS(M+H+)m/z计算值523.1，实测值522.8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.90(s,1H),9.29(s,1H),9.10(s,1H),8.66(d,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,1H),8.14(d,1H),7.85(s,1H),7.68(d,1H),7.52(s,1H),7.47(d,1H),4.61(d,2H),4.46(s,2H),3.37(s,3H)。
实施例13：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(实施例12)所述制备呈灰白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(56mg，2步为46％)。LRMS(M+H+)m/z计算值498.2，实测值497.9。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.85(s,1H),8.51(d,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,1H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.32(d,1H),6.74(d,1H),4.56(s,2H),4.32(s,2H),3.07(s,3H)。
实施例14：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(实施例12)所述制备呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(35mg，2步为32％)。LRMS(M+H+)m/z计算值476.2，实测值476.0。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.91(d,1H),8.51(d,1H),8.47(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),8.08(d,1H),7.67(s,1H),7.51(d,1H),6.20(s,1H),4.40(s,2H),4.37(s,2H),3.11(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例15：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-氨基苯甲酸甲酯(20g，0.132mol，1当量)的AcOH(500mL)溶液中添加ICl(23.6g，0.146mol，1.1当量)的AcOH(500mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。减压蒸发AcOH。将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。用DCM萃取水层，并将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/15，v/v)以得到呈灰白色固体的4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(27.4g，75％)。
步骤2：8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(26g，93.5mmol)、2-甲基-丙烯醛(24.5g，0.28mol，3当量)和6N HCl(95mL)的混合物加热至回流24h。然后将混合物冷却并用NaHCO3(水溶液)调节至pH～5-6。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，并通过柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/20，v/v)以得到呈黄色固体的8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(10.2g，33％)。
步骤3：(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(7.5g，22.9mmol，1当量)的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(14.6g，57.3mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(6.5g，95％)。
步骤4：(8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇的制备
将(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(6.5g，21.7mmol，1当量)、甲烷亚磺酸钠(2.66g，26.1mmol，1.2当量)、碘化铜(412mg，2.17mol，0.1当量)、L-脯氨酸钠盐(594mg，4.34mol，0.2当量)在100mL DMSO中的混合物在氮气下加热至110℃保持15h。使冷却的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的(8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(3.3g，60％)。
步骤5：6-氯甲基-8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉的制备
向(8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(3.3g，13.1mmol，1.0当量)中添加SOCl2(50mL)，并在室温下搅拌混合物1h。在真空下除去挥发物并将残余物溶解于DCM中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的6-氯甲基-8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉(3.4g，96％)。
步骤6：2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向6-氯甲基-8-甲磺酰基-3-甲基-喹啉(3.0g，11.1mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(3.70g，12.3mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(779mg，1.11mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(2.26g，55％)。
步骤7：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(120mg，0.32mmol，1.0当量)在THF(3mL)/H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(26.88mg，0.64mmol，2.0当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向以上粗产物和5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(96.64mg，0.64mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HOBT(64.8mg，0.48mmol，1.5当量)、EDCI(104.45mg，0.54mmol，1.7当量)和Et3N(0.17mL，1.28mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，2步18％)。LRMS(M+H+)m/z计算值490.2，实测值490.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.93(s,1H),8.67(d,2H),8.27(s,2H)，8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d，1H)，6.13(s，1H)，5.70(s，2H)，4.44(s，2H)，4.35(s，2H)，3.58(s，3H)，2.52(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例16：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈黄色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(60mg，2步35％)。LRMS(M+H+)m/z计算值512.2，实测值512.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.85(s，1H)，8.64(d，1H)，8.31(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，2H)，7.81(s，1H)，7.69(d，2H)，7.60(s，1H)，7.47(d，1H)，6.91(d，1H)，4.69(s，2H)，4.45(s，2H)，3.52(s，3H)，2.52(s，3H)。
实施例17：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，2步17％)。LRMS(M+H+)m/z计算值537.1，实测值537.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(s,1H),9.26(t,1H),8.93(d,1H),8.67(d,1H),8.28(d,2H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),7.68(d,1H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.24(d,1H),4.60(d,2H),4.45(s,2H),3.57(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例18：N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈灰白色固体的N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，2步28％)。LRMS(M+H+)m/z计算值503.2，实测值503.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.12(s,1H),9.24(t,1H),8.92(d,1H),8.68(d,1H),8.28(d,2H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,1H),7.52(d，1H)，7.32(s，1H)，7.19(d，1H)，6.41(d，1H)，4.59(d，2H)，4.46(s，1H)，3.58(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例19：N-((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈白色固体的N-((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(55mg，38％)。LRMS(M+H+)m/z计算值520.1，实测值519.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.35(t，1H)，8.92(s，1H)，8.66(d，1H)，8.26-8.32(m，3H)，8.16(s，1H)，7.88(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.68(m，2H)，4.59(d，2H)，4.45(s，2H)，3.56(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例20：N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈黄色固体的N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值520.1，实测值519.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.41(t,1H),8.92(s,1H),8.66(d,1H),8.27(d,2H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,1H),7.53(d,1H),7.33(d,1H),4.79(d,2H),4.45(s,2H),3.56(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例21：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，27％)。LRMS(M+H+)m/z计算值537.1，实测值536.7。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.60(s,1H),9.26(t,1H),8.92(s,1H),8.66(d,1H),8.27(d,2H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.12-7.21(m,2H),4.58(d,2H),4.45(s,2H),3.57(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例22：N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺
步骤1：2-氯苯乙基氨基甲酸甲酯的制备
向2-(2-氯-苯基)-乙胺(10g，64mmol，1.0当量)的DCM(150mL)溶液中添加TEA(12.9g，128mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌，并在氮气氛下添加氯甲酸甲酯(9.07g，96mmol，1.5当量)。使混合物升温至室温并搅拌1h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1，v/v)以得到呈无色油的2-氯苯乙基氨基甲酸甲酯(9.0g，66％)。
步骤2：5-氯-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
在0℃下将三氟甲磺酸(170mL，2.2mol，50当量)添加至N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺(9.0g，44.2mmol，1.0当量)。在氮气下将混合物在70℃下搅拌24h。然后将混合物倒入冰水中以得到呈黄色油的5-氯-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(5.1g，67％)。
步骤3：5-氯-2H-异喹啉-1-酮的制备
向5-氯-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(5.1g，28mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(150mL)溶液中添加DDQ(22g，70mmol，3.4当量)。将混合物在100℃下搅拌72h。除去溶剂并添加EtOAc。然后用10％NaOH洗涤，将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1，v/v)以得到呈橙色油的5-氯-2H-异喹啉-1-酮(1.3g，25％)。
步骤4：2-((5-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向5-氯-2H-异喹啉-1-酮(470mg，2.6mmol，1.0当量)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(723mg，5.2mmol，2.0当量)和2-(氯甲基)异烟酸甲酯(722mg，3.9mmol，1.5当量)。将混合物在30℃下搅拌4h。除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1，v/v)以得到呈黄色固体的2-((5-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酸甲酯(710mg，83％)。
步骤5：N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺的制备
向2-((5-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酸甲酯(210mg，0.54mmol，1.0当量)在THF(5mL)/H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(43mg，1.08mmol，2.0当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向以上粗产物和4-氨基甲基-3,5-二甲基-苯胺(122mg，0.81mmol，1.5当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(230mg，0.6mmol，1.2当量)和Et3N(0.3mL，1.62mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)以得到呈白色固体的N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺(31mg，2步13％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.2，实测值448.0。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.71(m,1H),8.56-8.57(d,1H),8.16-8.18(d,1H),7.88-7.90(d,1H),7.74-7.76(d,1H),7.70(s,1H),7.64-7.65(d,1H),7.48-7.52(t,1H),6.81-6.83(d,1H),6.14(s,1H),5.80(m,2H),5.34(s,2H),4.33-4.34(d,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例23：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(5-氯-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酰胺(实施例22)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酰胺(45mg，33％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.2，实测值447.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.71(s,1H),8.58(d,1H),8.17(d,1H),7.83(s,1H),7.68-7.65(m,3H),7.54(dd,1H),6.67(d,1H),6.15(s,1H),5.74(br,2H),4.35(d,2H),2.31(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例24：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的制备
向1H-吲哚-5-甲酸甲酯(10.0g，57.1mmol，1.0当量)的MeOH溶液中添加NCS(8.4g，62.8mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌3h。通过蒸发除去MeOH，并将残余物再溶解于EtOAc中。将混合物用盐水洗涤两次。将有机层干燥并浓缩以得到呈黄色固体的3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(定量的)。
步骤2：1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯的制备
向3-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(11.9g，57.1mmol，1.0当量)的MeOH溶液中添加Boc2O(18.7g，86.7mmol，1.5当量)和DMAP(348mg，2.86mmol，0.05当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/10，v/v)以得到呈灰白色固体的1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯(13.4g，76％)。
步骤3：3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-叔丁基5-甲基3-氯-1H-吲哚-1,5-二甲酸酯(7.0g，22.6mmol，1当量)的THF(100mL)溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(14.4g，56.6mmol，2.5当量)。将所得混合物在60℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈白色固体的3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.3g，68％)。
步骤4：3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氯-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.34mmol，1当量)在无水DCM(30mL)中的溶液中添加Et3N(1.5mL，10.68mmol，2当量)和MsCl(0.62mL，8.01mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌24h，然后通过加水猝灭。用DCM萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，v/v)以得到呈白色固体的3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.17g，73％)。
步骤5：3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氯-5-(氯甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.68mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(1.22g，4.05mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(260mg，0.37mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，v/v)，以得到呈灰白色固体的3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(690mg，47％)。
步骤6：2-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酸的制备
向3-氯-5-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(690mg，1.72mmol，1.0当量)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物浓缩，将残余物再溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩。将残余物溶解于THF/H2O(5mL，v/v＝1:1)。向混合物中添加NaOH。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后用1N HCl将混合物酸化至pH 5。用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机层干燥并浓缩以得到呈黄色固体的2-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酸(220mg，45％)。
步骤7：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酸(100mg，0.35mmol，1当量)和4-氨基甲基-3,5-二甲基-苯胺(117mg，0.52mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(160mg，0.42mmol，1.2当量)和Et3N(140mg，1.40mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌1h，浓缩，并通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(35mg，24％)。LRMS(M+H+)m/z计算值420.2，实测值419.8。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.54(d,1H),7.61(s,1H),7.54(dd,1H),7.38(s,1H),7.29(d,1H),7.20(s,1H),7.06(dd,1H),6.28(s,1H),4.45(s,2H),4.25(d,2H),2.36(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例25：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺
如实施例24步骤7所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(25mg，16％)。LRMS(M+H+)m/z计算值400.2，实测值399.9。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.53(d,1H),7.59(s,1H),7.52(d,1H),7.37(s,1H),7.23(d,1H),6.97(d,1H),6.95(s,1H),6.27(s,1H),4.45(s,2H),4.24(d,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例26：N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐的制备
将6-氨基-2-甲基-烟腈(2g，15.0mmol，1当量)、Pd/C(10％，500mg)和浓HCl(3mL)在EtOH/MeOH(10mL/10mL)溶液中的混合物在H2(50psi)下于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液浓缩以得到呈黄色固体的粗5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(3.5g)。LRMS(M+H+)m/z计算值138，实测值138。
步骤2：(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(3.5g，粗品)在DCM(50mL)中的混合物中添加TEA(4.5g，45.0mmol，3当量)，随后添加Boc2O(4.9g，22.5mmol，1.5当量)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。浓缩该反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)以得到呈白色固体的(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3g)。LRMS(M+H+)m/z计算值238，实测值238。
步骤3：(6-氨基-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3g，13.7mmol，1当量)的DCM(30mL)溶液中添加NBS(2.5g，13.9mmol，1.1当量)。浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1至EtOAc，v/v)以得到呈白色固体的(6-氨基-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2g，50％)。LRMS(M+H+)m/z计算值316,318，实测值316,318。
步骤4：(6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(6-氨基-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.58mmol，1当量)、Zn(CN)2(185mg，1.58mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(182mg，0.16mmol，0.1当量)在DMF(20mL)中的混合物加热至95℃并保持搅拌3h。然后将其冷却至室温，过滤，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈白色固体的(6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，72％)。
LRMS(M+H+)m/z计算值263，实测值263。
步骤5：2-氨基-5-氨基甲基-6-甲基-烟腈盐酸盐的制备
向(6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.6mmol，1当量)在EtOAc(10mL)中的混合物中添加10mL在EtOAc中的6N HCl并保持搅拌2h。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼，以得到呈白色固体的2-氨基-5-氨基甲基-6-甲基-烟腈盐酸盐(600mg，67％)。LRMS(M+H+)m/z计算值163，实测值163。
步骤6：N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(80mg，0.27mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加2-氨基-5-氨基甲基-6-甲基-烟腈盐酸盐(54mg，0.27mmol，1当量)，随后添加EDCI(78mg，0.41mmol，1.5当量)、HOBT(55mg，0.41mmol，1.5当量)和TEA(82mg，0.81mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至45℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(60mg，50％)。LRMS(M+H+)m/z计算值443.1，实测值442.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.04(t,1H),8.83(d,1H),8.64(d,1H),8.53(s,1H),7.98(d,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),6.78(s,2H),4.37(s,2H),4.31(d,2H),2.36(s,3H)。
实施例27：2-氨基-5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-6-甲基烟酰胺的制备
2-氨基-5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-6-甲基烟酰胺
向N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(80mg，0.18mmol，1当量)的DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(50mg，0.36mmol，2.0当量)，随后添加30％H2O2(2mL)。将反应混合物加热至50℃保持搅拌3h。浓缩该反应混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的2-氨基-5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-6-甲基烟酰胺(45mg，54％)。LRMS(M+H+)m/z计算值461.1，实测值461.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.91(t，1H)，8.83(d，1H),8.63(d,1H),8.53(d,1H),7.98(d,1H)，7.86(s,3H),7.78(s,1H),7.74(d,1H),7.64(d，1H)，7.13-7.21(m,3H),4.36(s，2H)，4.32(d，2H)，2.31(s，3H)。
实施例28：N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：6-氨基-5-氯-2-甲基-烟腈的制备
将6-氨基-2-甲基-烟腈(500mg，3.76mmol，1当量)和NCS(1g，7.52mmol，2当量)在AcOH(10mL)中的混合物加热至60℃并保持搅拌2h。浓缩该反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1至EtOAc v/v)以得到呈白色固体的6-氨基-5-氯-2-甲基-烟腈(400mg，64％)。LRMS(M+H+)m/z计算值168，实测值168。
步骤2：5-氨基甲基-3-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐的制备
将6-氨基-5-氯-2-甲基-烟腈(400mg，2.4mmol，1当量)、雷尼镍(400mg)和浓HCl(1mL)在EtOH/MeOH(10mL/10mL)中的混合物在H2(1atm)、室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩以得到呈黄色固体的粗5-氨基甲基-3-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(1g)。LRMS(M+H+)m/z计算值172，实测值172。
步骤3：N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(15mg，12％)。LRMS(M+H+)m/z计算值452.1，实测值451.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.03(t,1H),8.83(d,1H),8.63(d,1H),8.52(d,1H),7.98(d,1H),7.85(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.62(d,1H),7.41(s,1H),6.11(s,2H)，4.36(s，2H),4.29(d，2H)，2.29(s，3H)。
实施例29：N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(25mg，22％)。LRMS(M+H+)m/z计算值418.1，实测值417.8。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.93(t，1H)，8.83(d，1H)，8.62(d，1H)，8.52(d，1H)，7.98(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.61(d，1H)，6.24(s，1H)，5.75(s，2H)，4.37(s，2H)，4.29(d，2H)，2.14(s，3H)。
实施例30：N-((6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(45mg，35％)。LRMS(M+H+)m/z计算值472.1，实测值471.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.13(t,1H),8.83(d,1H),8.65(d,1H),8.53(d,1H),7.98(d,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.64(d,1H),7.52(d,1H),6.65(d,1H),6.44(s,2H),4.44(d,2H),4.37(s,2H)。
实施例31：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(65mg，45％)。LRMS(M+H+)m/z计算值454.1，实测值453.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.40(t,1H),8.83(d,1H),8.67(d,1H),8.54(s,1H),8.13(d,1H),7.97(d,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.74-7.76(m,2H),7.69(d,1H),7.55(s,1H),7.40(d,1H),6.84(d,1H),6.74(s,2H),4.61(d,2H),4.38(s,2H)。
实施例32：2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲唑-5-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲唑-5-基甲基)-异烟酰胺
步骤1：4-氨基-2-氟-5-甲基-苯甲腈的制备
向4-溴-5-氟-2-甲基-苯胺(20g，98.0mmol，1.0当量)的DMF(100mL)溶液中添加Zn(CN)2(28.7g，245mmol，2.5当量)，随后在N2下添加Pd(PPh3)4。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物溶解于水，用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化柱(PE/EtOAc＝10/1，v/v)以得到呈黄色固体的4-氨基-2-氟-5-甲基-苯甲腈(13.68g，92％)。
步骤2：6-氟-1H-吲唑-5-甲腈的制备
向4-氨基-2-氟-5-甲基-苯甲腈(13.68g，90.59mmol，1.0当量)的AcOH(450mL)溶液中添加NaNO2(7.5g，108.7mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，向反应混合物中添加NaOH水溶液(50％)直到pH 7-8。用EtOAc萃取该混合物。将有机层在压力下浓缩。将残余物通过硅胶柱上的柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝15/1，v/v)以得到呈白色固体的6-氟-1H-吲唑-5-甲腈(5g，34％)。
步骤3：6-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈的制备
向6-氟-1H-吲唑-5-甲腈(5g，31.05mmol，1.0当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(5.25g，62.1mmol，2当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加PTSA(590mg，3.11mmol，0.1当量)，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝15/1，v/v)以得到呈棕色固体的6-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈(4.39g，57％)。
步骤4：(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲胺的制备
在H2下向6-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲腈(4.39g，17.92mmol，1.0当量)的MeOH(20mL)溶液中添加雷尼镍(800mg)。在室温下搅拌该混合物过夜。过滤该反应混合物，并且通过硅胶柱上的色谱法纯化滤液(PE/EtOAc＝15/1，v/v)以得到呈白色固体的(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲胺(3.8g，85％)。
步骤5：(6-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺盐酸盐的制备
向(6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲胺(3.43g，15.26mmol，1当量)的EtOAc溶液中添加EtOAc/HCl(10M)。将混合物在室温下搅拌3h。过滤该反应混合物并浓缩滤液以得到(6-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺盐酸盐(3.43mg，粗品)。
步骤6：2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲唑-5-基甲基)-异烟酰胺的制备
向(6-氟-1H-吲唑-5-基)-甲基胺盐酸盐(80mg，0.4mmol，1.5当量)的DMF(10mL)溶液中添加2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(80mg，0.26mmol，1当量)、HATU(122mg，0.32mmol/1.2当量)和TEA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲唑-5-基甲基)-异烟酰胺(30mg，27％)。LCMS(M+H+)m/z计算值446.1，实测值446.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),9.26-9.28(t,1H),8.83-8.84(d,1H),8.65-8.66(d,1H),8.52-8.53(d,1H),8.06(s,1H),7.97-7.99(d,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.68-7.76(m,2H),7.67-7.68(d,1H),7.32-7.35(d,1H),4.56-4.57(d,2H),4.38(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例33：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(50mg，33％)。LRMS(M+H+)m/z计算值479.1，实测值478.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.42(br,1H),9.25(t,1H),8.83(s,1H),8.65(d,1H),8.53(s,1H),7.98(d,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,1H),7.66(d,1H),7.51(s,1H),7.44(d,1H),7.22(d,1H),4.58(d,2H),4.37(s,2H)。
实施例34：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(60mg，45％)。LRMS(M+H+)m/z计算值418.1，实测值417.8
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(t，1H)，8.83(d，1H)，8.63(d，1H)，8.53(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(s，1H)，7.73-7.76(m，2H)，7.62(d，1H)，7.77(d，1H)，6.26(d，1H)，5.85(s，2H)，4.36(s，2H)，4.28(d，2H)，2.28(s，3H)。
实施例35：N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，29％)。LRMS(M+H+)m/z计算值432.2实测值432.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.83(d,1H),8.64(t,1H),8.60(d,1H),8.53(s,1H),7.97(d,1H),7.84(s,2H),7.72-7.75(m,2H),7.60(d,1H),6.11(s,1H),5.67(s,2H),4.33-4.35(m,4H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例36：N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例26)所述制备呈黄色固体的N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(65mg，46％)。LRMS(M+H+)m/z计算值444.1实测值443.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.38(t,1H),8.83(d,1H),8.67(s,1H),8.53(d,1H),7.99(d,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,2H),7.67(d,1H),7.36(s,1H),7.21(d,1H),6.38(s,2H),4.60(d,2H),4.38(s,2H)。
实施例37：N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.9g，6.1mmol，1.0当量)在THF(15mL)/H2O(15mL)中的溶液中添加NaOH(360mg，9.11mmol，1.5当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5以得到0.8g产物。向以上粗产物(100mg，0.33mmol，1.0当量)和(5-氯-1H-吲唑-3-基)-甲胺(120mg，0.66mmol，2.0当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(152mg，0.4mmol，1.2当量)和Et3N(0.15mL，0.99mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)以得到呈白色固体的N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(46mg，2步30％)。LRMS(M+H+)m/z计算值462.1，实测值461.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s，1H)，9.40(m，1H)，8.82-8.83(d，1H)，8.63-8.64(d，1H)，8.51-8.52(d，1H)，7.96-7.98(d，1H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52-7.54(d，1H)，
7.32-7.34(dd，1H)，4.77-4.78(d，2H)，4.36(s，2H)。
实施例38：N-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.33mmol，1.0当量)和(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺(120mg，0.66mmol，2.0当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(152mg，0.4mmol，1.2当量)和Et3N(0.15mL，0.99mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)以得到呈白色固体的N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(13mg，8.5％)。LRMS(M+H+)m/z计算值462.1，实测值461.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.96(s,1H),9.33(m,1H),8.82(d,1H),8.65(d,1H),8.51-8.52(d,1H),8.30(d,1H),7.98(d,1H),7.86(m,2H),7.63-7.77(m,4H),4.57-4.59(d,2H),4.36(s,2H)。
实施例39：N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(实施例37)所述制备呈白色固体的N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(41mg，30％)。LRMS(M+H+)m/z计算值418.1，实测值418.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.99(m,1H),8.83(d,1H),8.62-8.63(d,1H),8.53(d,1H),7.96-7.99(d,1H),7.85(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.61-7.63(d,1H),6.21-6.23(d,2H),5.75(s,2H),4.36(s,2H),4.27(d,2H),2.27(s,2H)。
实施例40：N-(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(实施例37)所述制备呈白色固体的N-(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(41mg，26％)。LRMS(M+H+)m/z计算值479.1，实测值479.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.59(s，1H)，9.23(m，1H)，8.82(d，1H)，8.63(d，1H)，8.52(d，1H)，7.98(d，1H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72-7.74(d，1H)，7.63-7.64(d，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.12-7.19(m，2H)，4.55-4.57(d,2H),4.36(s,2H)。
实施例41：2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺
如针对N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(实施例37)所述制备呈白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-N-(6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-异烟酰胺(71mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z计算值445.1，实测值445.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.11(s,1H),9.21(m,1H),8.82(d,1H),8.63(d,1H),8.53(d,1H),7.96(d,1H),7.66-7.85(m,4H),7.47(d,1H),7.17-7.31(m,1H),7.13(d,1H),6.38(d,2H),4.56(d,2H),4.36(s,2H)。实施例42：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺
向甲醇钠(33mg，0.6mmol，5.0当量)的MeOH(20mL)溶液中添加低聚甲醛(36mg，1.2mmol，10.0当量)和N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(50mg，0.12mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌24h直到TLC表明起始材料耗尽。然后添加硼氢化钠(14mg，0.36mmol，3.0当量)，并将混合物在40℃下搅拌另外3h。将所得混合物浓缩并溶解于EtOAc，将有机相用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺(13mg，25％)。LRMS(M+H+)m/z计算值432.2，实测值431.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.98(t,1H),8.82(d,1H),8.63(d,1H),8.52(d,1H),7.98(d,1H),7.85(s,1H),7.74(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),7.26(d,1H),6.23(d,1H),6.19(d,1H),4.36(s,2H),4.29(d,2H),2.72(d,3H),2.31(s,3H)。
实施例43：N-((6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：6-氨基-2-氯-烟腈的制备
向6-氯-5-碘-吡啶-2-基胺(25.0g，98mmol，1.0当量)的DMF(200mL)溶液中添加Zn(CN)2(5.7g，49mmol，0.5当量)和Pd(PPh3)4(5.66g，4.9mmol，0.05当量)。将混合物在N2和65℃下搅拌过夜。然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(EA/PE＝1/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-氨基-2-氯-烟腈(12.2g，81％)。
步骤2：6-氨基-2-环丙基-烟腈的制备
向6-氨基-2-氯-烟腈(3.0g，19.6mmol，1当量)、环丙基硼酸(2.2g，25.5mmol，1.3当量)、K3PO4(12.4g，58.8mmol，3当量)、三环己基膦(550mg，1.96mmol，0.1当量)在200mL甲苯和10mL水中的混合物中添加Pd(OAc)2(220mg，0.98mmol，0.05当量)。将反应混合物在回流下搅拌48h。冷却至室温后，通过蒸发除去溶剂。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-氨基-2-环丙基-烟腈(1.6g，51％)。
步骤3：5-(氨基甲基)-6-环丙基吡啶-2-胺盐酸盐的制备
向6-氨基-2-环丙基-烟腈(700mg，4.4mmol，1当量)的溶液中添加MeOH(10mL)和EtOH(10mL)，随后添加浓HCl。然后在N2下添加Pd/C，并在40℃下继续搅拌过夜。过滤并用MeOH洗涤后，将有机相减压浓缩以得到粗产物(500mg，69％)，其不经进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤4：(6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-氨基甲基-6-环丙基-吡啶-2-基胺(500mg，3.06mmol，1当量)和Boc2O(920mg，3.68mmol，1.2当量)在DCM中的溶液中添加TEA(1mL)，在室温下保持搅拌2h。然后用水将其洗涤并用EtOAc萃取。减压浓缩后，将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到目标化合物(300mg，37％)。
步骤5：5-(氨基甲基)-6-环丙基吡啶-2-胺盐酸盐的制备
向(6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的EtOAc溶液中添加EtOAc/HCl，在室温下搅拌2h。过滤并用EtOAc洗涤后，获得呈白色固体的产物(120mg，53％)，其不经纯化而使用。
步骤6：N-((6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向5-氨基甲基-6-环丙基-吡啶-2-基胺(46mg，0.2mmol，1.5当量)的DMF(10mL)溶液中添加2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(40mg，0.13mmol，1当量)、HOBT(22mg，0.16mmol，1.2当量)和EDCI(30mg，0.16mmol，1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(7.7mg，13％)。LRMS(M+H+)m/z计算值444.2，实测值444.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.00(t,1H),8.82(d,1H),8.62(d,1H),8.51(d,1H),7.97(d,2H),7.85(s,1H),7.72(d,2H),7.61(d,2H),7.19(d,1H),6.15(d,2H),5.61(s,2H),4.42(d,2H),4.36(s,2H),0.83(s,2H),0.71-0.74(m,2H)。
实施例44：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：6-(二甲基氨基)-2-甲基烟腈的制备
在N2下向6-氨基-2-甲基-烟腈(2g，15mmol，1.0当量)和CH3I(21mg，150mmol，10当量)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(1.8mg，75mmol，5.0当量)。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用水猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并真空浓缩以提供化合物(2.2g，91％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤2：5-(氨基甲基)-N,N,6-三甲基吡啶-2-胺的制备
在H2下向6-二甲基氨基-2-甲基-烟腈(200mg，1.19mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中添加雷尼镍(400mg)。在室温下搅拌该混合物过夜。过滤该反应混合物并浓缩滤液以提供产物(180mg，91％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤3：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(326mg，1.09mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加(5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-二甲胺(180mg，1.09mmol，1当量)、HATU(497mg，1.3mmol，1.2当量)和Et3N(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺(130mg，30％)。LRMS(M+H+)m/z计算值446.2，实测值445.8。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ9.00-9.02(m,1H),8.82(d,1H),8.62(d,1H),8.51(d,1H),7.96-7.98(m,1H),7.84(s,1H),7.72-7.75(m,2H),7.61-7.62(m,1H),7.34-7.37(m,1H),6.40-6.41(m,1H),4.31(d,4H),2.96(s,6H),
2.35(s,3H)。
实施例45：2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对实施例146所述制备2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(60mg，79％)。LRMS(M+H+)m/z计算值474.1，实测值474.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.53(s,1H),9.58(s,1H),8.83(d,1H),8.60(br,1H),8.43(d,1H),8.10(d,1H),8.02-8.00(m,3H),7.85(d,1H),7.62(d,1H),7.51(s,1H),7.47(d,1H),7.44(d,1H),7.31(s,1H),7.24(d,1H),7.20(d,1H),4.60(d,2H),4.57(s,2H),4.40(q,2H)。
实施例46：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对实施例146所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(35mg，53％)。LRMS(M+H+)m/z计算值427.2，实测值427.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.99(d,1H),8.69(d,1H),8.39(s,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),8.16(s,1H),7.98(d,1H),7.80(d,1H),6.74(s,1H),4.82(s,2H),4.63(s,2H),4.59(s,2H),2.63(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例47：N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)的制备
向N-羟基-乙酰胺(964mg，12.86mmol，1.5当量)在DMF(40mL)中的混合物中添加t-BuOK(1.4g，12.86mmol，1.5当量)。在室温下搅拌30min后，添加4-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈二(氨基甲酸叔丁酯)(3g，8.57mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝4/1至3/1，v/v)以得到呈白色固体的5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(2g，64％)。LRMS(M+H+)m/z计算值364实测值364。
步骤2：5-氨基甲基-苯并[d]异噁唑-3-基胺二盐酸盐的制备
向5-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二(氨基甲酸叔丁酯)(2g，5.51mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的混合物中添加在EtOAc中的3N HCl(5mL)。在室温下搅拌2h后，过滤该反应混合物，并用Et2O洗涤滤饼，以得到呈白色固体的粗5-氨基甲基-苯并[d]异噁唑-3-基胺二盐酸盐(1.5g)。LRMS(M+H+)m/z计算值164实测值164。
步骤3：N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(150mg，粗品)的DMF(15mL)溶液中添加5-氨基甲基-苯并[d]异噁唑-3-基胺二盐酸盐(80mg，0.34mmol，1.0当量)，随后添加EDCI(98mg，0.51mmol，1.5当量)、HOBT(69mg，0.51mmol，1.5当量)和TEA(103mg，1.02mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至45℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值424.2，实测值424.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.37(t,1H),8.71(s,1H),8.66(d,1H),8.06(s,1H),7.89(d,1H),7.74-7.78(m,3H),7.66(d,1H),7.61(d,1H),7.35(s,1H),7.21(d,1H),6.37(s,2H),4.58(d,2H),4.35(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例48：N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例47)所述制备呈黄色固体的N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(30mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值424.2，实测值423.9。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.40(t,1H),8.81(s,1H),8.66(d,1H),8.10(s,1H),7.89(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.68(t,2H),7.55(d,1H),7.35(s,1H),7.22(d,1H),6.38(s,2H),4.60(d,2H),4.37(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例49：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(30g，96mmol，1.0当量)的AcOH(1.0L)溶液中添加NCS(38g，293mmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌过夜，将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/DCM＝1/1，v/v)以得到呈黄色固体的3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(15g，49％)。
步骤2：(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯-8-碘喹啉-6-甲酸甲酯(12g，34.5mmol，1.0当量)在无水THF(200mL)中的溶液中小心添加三叔丁氧基氢化铝锂(22g，70mmol，3.4当量)。在N2保护下将混合物在50℃下搅拌5h。然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/DCM＝1/1，v/v)，以得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(7.6g，69％)。
步骤3：3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈的制备
向(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(7.6g，23.8mmol，1.0当量)的DMF(100mL)溶液中小心添加Zn(CN)2(2.79g，23.8mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(2.75g,2.38mmol，0.1当量)。在N2保护下将混合物在50℃下搅拌过夜。然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/DCM＝1/2，v/v)，以得到呈黄色固体的3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(5.0g，96％)。
步骤4：3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈的制备
将3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(2.9g，13.3mmol，1.0当量)在SOCl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3溶液处理以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(2.2g，70％)。
步骤5：2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(2.0g，8.47mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(40mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(2.8g，9.32mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(597mg，0.85mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.4g，49％)。
步骤6：2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸的制备
向2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.4g，4.2mmol，1.0当量)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(200mg，5mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后用1N HCl酸化至PH＝6并用EtOAc萃取。将有机层浓缩以得到呈白色固体的2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(1.1g，37％)。
步骤7：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(120mg，0.37mmol，1.0当量)和(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)-甲基胺盐酸盐(200mg，0.73mmol,2.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(170mg，4.4mmol，1.2当量)和Et3N(1.0mL，7.1mmol，19当量)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(170mg，91％)。LRMS(M+H+)m/z计算值504.1，实测值503.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(s,1H),9.24(m,1H),9.03-9.04(d,1H),8.71-8.72(d,1H),8.64-8.66(d,1H),8.40(d,1H),8.19(d,1H),7.84(s,1H),7.66-7.68(d,1H),7.44-7.51(m,2H),7.21-7.24(d,1H),4.59-4.60(d,2H),4.43(s,2H)。
实施例50：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例49)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(130mg，77％)。LRMS(M+H+)m/z计算值456.2，实测值456.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03-9.04(d，1H)，8.72-8.73(d，1H)，8.59-8.66(m，3H)，8.38-8.39(d，1H)，8.18-8.19(d，1H)，7.79(s，1H)，7.60-7.62(dd，1H)，6.15(s，1H),5.77(s,1H),4.41(s,2H),4.34-4.35(d,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例51：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例49)所述制备呈白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(80mg，43％)。LRMS(M+H+)m/z计算值504.1，实测值503.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.58(s,1H),9.22(m,1H),9.03-9.04(d,1H),8.71-8.72(d,1H),8.63-8.65(d,1H),8.39-8.40(d,1H),8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.65-7.66(m,1H),7.50-7.51(d,2H),7.14-7.21(m,2H).4.57-4.59(d,2H),4.42(s,1H)
实施例52：2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例49)所述制备呈白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(80mg，46％)。LRMS(M+H+)m/z计算值469.7，实测值469.7。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.09(s,1H),9.19(m,1H),9.03-9.04(d,1H),8.72-8.73(d,1H),8.64-8.65(d,1H),8.39-8.40(d,1H),8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.49-7.50(d,2H),7.31-7.32(t,1H)7.14-7.18(m,2H),6.39(s,1H),4.56-4.58(d,2H),4.42(s,1H)。
实施例53：N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例49)所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(120mg，73％)。LRMS(M+H+)m/z计算值443.1，实测值443.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.03-9.04(d，1H)，8.92-8.93(t，1H)，8.72-8.73(d，1H)，8.61-8.63(m，3H)，8.39-8.40(d，1H)，8.18-8.19(d，1H)，7.79(s，2H)，7.61-7.63(dd，1H)，6.27(s，1H)，5.77(s，1H)，4.41(s，2H)，4.29-4.32(d，2H)，2.15(s，3H)。
实施例54：2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺
向2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.31mmol，1.0当量)的DCM(8mL)溶液中添加HOBT(53mg，0.39mmol，1.3当量)、EDCI(86mg，0.45mmol，1.5当量)、Et3N(0.13mL，0.9mmol，3.0当量)和(5-氯-1H-吲唑-3-基)-甲基胺(67mg，0.37mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌12h并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)以得到呈白色固体的2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺(50mg，34％)。LRMS(M+H+)m/z计算值487.1，实测值486.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),9.36(m,1H),9.04(d,1H),8.70(d,1H),8.63(d,1H),8.38(d,1H),8.18(s,1H),7.89(d,1H),7.82(s,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.31-7.34(d,1H),4.78(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例55：2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-异烟酰胺的制备
2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-异烟酰胺
如针对2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺(实施例54)所述制备呈白色固体的2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-异烟酰胺(90mg，66％)。LRMS(M+H+)m/z计算值487.1，实测值486.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.95(s,1H),9.34(m,1H),9.04(d,1H),8.71(d,1H),8.64(d,1H),8.39(d,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,1H),7.65-7.67(m,2H),4.59-4.61(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例56：N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺(实施例54)所述制备呈白色固体的N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(50mg，38％)。LRMS(M+H+)m/z计算值441.9，实测值441.9。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(m，2H)，8.72(d，1H)，8.64(d，1H)，8.39(d，1H)，8.19(s，1H)，7.80(s,1H),7.63(d,1H),7.38(m,1H),6.38(m,1H)，6.25(m，1H)，4.42(s，2H)，4.30(d，2H)。
实施例57：N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-N-(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-异烟酰胺(实施例54)所述制备呈白色固体的N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(100mg，73％)。LRMS(M+H+)m/z计算值479.1，实测值479.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.39(m,2H),9.04(d,1H),8.72(d,1H),8.66(d,1H),8.40(s,1H),8.20(s,1H)，8.12-8.15(d，1H)，7.86(s，1H)，7.75-7.76(d，1H)，7.69-7.70(d，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.41(d，1H)，6.84-6.85(d，1H)，6.72(s，1H)，4.62(d，2H)，4.44(s，2H)。
实施例58：6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺
向N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺盐酸盐(100mg，0.22mmol，1.0当量)和K2CO3(215mg，1.56mmol，7.3当量)在DMSO(10mL)中的溶液中添加H2O2(1mL)。将混合物在50℃下搅拌3h，然后添加EtOAc和水。将有机层浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(71mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z计算值475.2，实测值474.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.62(d，1H)，8.96-8.98(d，1H)，8.59-8.70(m，3H)，8.43-8.48(d，1H)，8.03-8.04(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60-7.62(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.66(s，1H)，4.40(s，2H)，4.33-4.35(d，2H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例59：3-氯-6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备
3-氯-6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的3-氯-6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺(30mg，58％)。LRMS(M+H+)m/z计算值522.1，实测值521.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(s,1H),9.63(s,1H),9.24-9.26(t,1H),8.97-8.98(d,1H),8.64-8.70(dd,2H),8.44-8.45(d,1H),8.04-8.05(d,1H),7.95-7.96(d,1H),7.66-7.68(d,1H),7.43-7.50(m,1H),7.20-7.24(d,1H),4.57-4.59(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例60：3-氯-6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备
3-氯-6-((4-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的3-氯-6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺(20mg，66％)。LRMS(M+H+)m/z计算值505.1，实测值504.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),9.63(s,1H),9.40-9.41(t,1H),8.97-8.98(d,1H),8.64-8.70(dd,2H),8.43(s,1H),7.84-8.02(m,3H),7.64-7.65(d,1H),7.51-7.54(d,1H),7.31-7.32(m,1H),4.77-4.79(d,2H),4.41(s,2H)。
实施例61：3-氯-6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备
3-氯-6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的3-氯-6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺(30mg，37％)。LRMS(M+H+)m/z计算值505.1，实测值505.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(s，1H)，9.34-9.35(t，1H)，8.96-8.97(d，1H)，8.69-8.70(d,1H)，8.64-8.66(d，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H),7.65-7.67(d,2H),4.58-4.60(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例62：6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(28mg，44％)。LRMS(M+H+)m/z计算值461.1，实测值461.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.63(s,1H),8.97-9.00(m,2H),8.70-8.71(d,1H),8.62-8.64(d,1H),8.44-8.46(d,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.63.-7.65(dd,1H),7.23-7.25(d,1H),6.22-6.25(dd,1H),5.77(s,1H),4.42(s,2H),4.28-4.30(d,2H),2.28(s,3H)。
实施例63：6-((4-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(70mg，69％)。LRMS(M+H+)m/z计算值461.1，实测值461.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.63(s,1H),8.92-9.00(m,2H),8.70-8.71(d,1H),8.62-8.64(d,1H),8.43-8.45(d,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.78.-7.80(dd,1H),7.61-7.63(d,1H),6.26(s,1H),5.81(s,1H),4.41(s,2H),4.29-4.31(d,2H),2.15(s,3H)。
实施例64：6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(25mg，16％)。LRMS(M+H+)m/z计算值497.1，实测值497.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(s，1H),9.37-9.39(t，1H)，8.97-8.98(m，2H)，8.70-8.71(d，1H),8.67-8.68(d,1H),8.45-8.46(d,1H),8.13-8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.85(s，1H)，7.75-7.76(d，1H)，7.69-7.70(dd，1H)，7.54-7.56(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.39-7.40(d，1H)，6.84-6.86(d，1H)，6.76(s，2H)，4.60-4.62(d，2H)，4.40(s，2H)。
实施例65：3-氯-6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备
3-氯-6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的3-氯-6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺(35mg，16％)。LRMS(M+H+)m/z计算值522.1，实测值522.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.58(s,1H),9.62(s,1H),9.22-9.25(t,1H),8.97-8.98(d,2H),8.69-8.70(d,1H),8.63-8.65(d,1H),8.43-8.44(d,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.65-7.66(d,1H),7.51(s,1H),7.14-7.20(m,2H),4.56-4.57(d,2H),4.41(s,2H)。
实施例66：3-氯-6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺的制备
3-氯-6-((4-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(实施例58)所述制备呈白色固体的3-氯-6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺(35mg，42％)。LRMS(M+H+)m/z计算值488.1，实测值488.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.09(s,1H),9.62(s,1H),9.19-9.22(t,1H),8.97-8.98(d,2H),8.69-8.70(d,1H),8.64-8.66(d,1H),8.44-8.45(d,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.69(d,1H),7.48-7.50(s,1H),7.30-7.31(t,2H),7.14-7.17(1,1H),4.55-4.57(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例67：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：(3-氯-8-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇的制备
在氮气下将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(7.6g，23.8mmol，1当量)、甲烷亚磺酸钠(2.92g，28.6mmol，1.2当量)、碘化铜(452mg，2.38mol，0.1当量)、L-脯氨酸钠盐(652mg，4.76mol，0.2当量)在110mL DMSO中的混合物加热至110℃保持15h。使冷却的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/2，v/v)以得到呈黄色固体的(3-氯-8-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(4.1g，64％)。
步骤2：3-氯-6-氯甲基-8-甲磺酰基-喹啉的制备
向(3-氯-8-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(4.1g，15.1mmol，1.0当量)中添加SOCl2(50mL)并将混合物在室温下搅拌1h。在真空下除去挥发物并将残余物溶解于DCM中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-8-甲磺酰基-喹啉(4.3g，99％)。
步骤3：2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-8-甲磺酰基-喹啉(4.3g，14.9mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(70mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(4.93g，16.4mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(1.04g，1.49mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(2.3g，40％)。
步骤4：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-8-甲磺酰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(80mg，0.21mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(40mg，0.21mmol，1.0当量)，随后添加EDCI(61mg，0.32mmol，1.5当量)、HOBT(43mg，0.32mmol，1.5当量)和TEA(64mg，0.64mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至45℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，37％)。LRMS(M+H+)m/z计算值510.1，实测值509.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(d,1H),8.76(d,1H),8.66(t,1H),8.62(d,1H),8.36(d,1H),8.23(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,1H),6.12(s,1H),5.70(s,2H),4.47(s,2H),4.34(d,2H),3.56(s,3H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例68：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例67)所述制备呈白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，34％)。LRMS(M+H+)m/z计算值557.1，实测值557.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.41(s，1H)，9.27(t，1H)，9.07(d，1H)，8.76(d，1H)，8.67(d，1H)，8.37(s，1H)，8.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(d，1H)，7.51(d，2H)，7.46(d，1H)，7.23(d，2H)，4.59(d，2H)，4.49(s，2H)，3.56(s,3H)。
实施例69：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例67)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(40mg，34％)。LRMS(M+H+)m/z计算值496.1，实测值495.7。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(d,1H),9.01(t,1H),8.76(d,1H),8.64(d,1H),8.36(d,1H),8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,1H),7.24(d,1H),6.23(d,1H),5.75(s,2H),4.48(s,2H),4.30(d,2H),3.56(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例70：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
向2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(300mg，0.95mmol，1.0当量)的THF(16mL)/H2O(4mL)溶液中添加LiOH.H2O(79.49mg，1.89mmol，2.0当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向以上粗产物和5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(285mg，1.89mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HOBT(192.37mg，1.43mmol,1.5当量)、EDCI(310.08mg，1.62mmol，1.7当量)和Et3N(0.53mL，3.8mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(90mg，2步21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值437.2，实测值437.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.89(s，1H)，8.61(t，2H)，8.23(s，2H)，8.10(s，1H),7.78(s,1H),7.61(t,1H),6.12(s，1H)，5.67(s，2H)，4.37(s，2H)，4.35(d,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例71：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例70)所述制备呈灰白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(105mg，2步24％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459.2，实测值459.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.41(t,1H),8.90(s,1H),8.69(d,1H),8.28(d，2H)，8.16(d，2H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，2H)，4.64(d，2H)，4.42(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例72：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例70)所述制备呈灰白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(100mg，2步21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值484.1，实测值483.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.32(s,1H),8.90(t,1H),8.67(d,1H),8.62(d,1H),8.27(d,2H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.25(d,1H),4.61(d,2H),4.41(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例73：N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
向2-(8-氰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.33mmol，1.0当量)和(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐(144mg，0.66mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(188mg，0.50mmol，1.5当量)和Et3N(134mg，1.32mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌2h并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(66mg，43％)。LRMS(M+H+)m/z计算值467.1，实测值466.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:11.97(s，1H)，9.34(t，1H)，8.89(s，1H)，8.66(d，1H)，8.32(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H),7.82(s,1H),7.68(d,1H),7.66(d，1H)，4.61(d，2H)，4.40(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例74：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例73)所述制备呈灰白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(70mg，44％)。LRMS(M+H+)m/z计算值484.1，实测值483.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.59(s，1H)，9.23(t，1H)，8.80(d，1H)，8.65(d，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，1H)，7.52(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，4.58(d，2H)，4.39(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例75：N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例73)所述制备呈灰白色固体的N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(74mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z计算值467.1，实测值466.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),9.38(t,1H),8.90(d,1H),8.65(d,1H),8.25(s,2H),8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.34(d,1H),7.32(d,1H),4.79(d,2H),4.39(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例76：2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例73)所述制备呈灰白色固体的2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(70mg，46％)。LRMS(M+H+)m/z计算值450.2，实测值449.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.11(s,1H),9.20(t,1H),8.90(d,1H),8.65(d,1H),8.26(t,2H),8.13(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,1H),7.31(d,1H),7.17(d,1H),6.40(s,1H),4.57(d,2H),4.40(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例77：6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
向N-(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(8-氰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(80mg，0.18mmol，1.0当量)和K2CO3(180.7mg，1.31mmol，7.3当量)在DMSO(10mL)中的溶液中添加H2O2(1mL)。将混合物在50℃下搅拌3h，然后添加EtOAc和水，将有机层浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(4mg，4.8％)。LRMS(M+H+)m/z计算值455.2，实测值454.9。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.63(s，1H)，8.41(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(s，1H)，6.12(s，1H)，5.68(s,2H),4.38(d,2H),4.34(s,2H),2.50(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例78：6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈灰白色固体的6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(40mg，32％)。LRMS(M+H+)m/z计算值502.1，实测值501.8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.44(s,1H),10.28(d,1H),9.31(t,1H),8.89(s,1H),8.71(d,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,1H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.29(d,1H),4.64(d,2H),4.45(s,2H),2.54(s,3H)。
实施例79：6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈白色固体的6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(35mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z计算值477.2，实测值476.9。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.22(s,1H),9.40(t,1H),8.85(d,1H),8.68(d,1H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),8.15(d,1H),8.00(s,1H),7.89(d,1H),7.76(d,1H),7.70(d,1H),7.56(s,1H),7.42(d,2H),6.86(d,1H),6.76(s，2H)，4.62(d，2H)，4.42(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例80：6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈白色固体的6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(20mg，38％)。LRMS(M+H+)m/z计算值485.1，实测值484.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.23(s，1H)，9.36(t，1H)，8.84(d，1H)，8.66(d，1H)，8.43(d，1H)，8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，7.98(d，1H)，7.88(s，2H)，7.80(s，1H)，7.67(s，1H)，7.66(d，1H)，4.60(d，2H)，4.40(s，2H)，2.51(s，3H)。
实施例81：6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈白色固体的6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(30mg，41％)。LRMS(M+H+)m/z计算值502.1，实测值501.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.59(s,1H),10.23(s,1H),9.26(t,1H),8.85(d,1H),8.65(d,1H),8.42(d,1H),8.25(s,1H),7.98(d,1H),7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.66(d,1H),7.51(d,1H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),4.58(d,2H),4.40(s,2H),2.51(s,3H)。
实施例82：6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈白色固体的6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(20mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z计算值485.1，实测值484.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),10.21(s,1H),9.39(s,1H),8.84(s,1H),8.65(d,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,2H),7.80(s,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.34(d,1H),4.78(d,2H),4.39(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例83：6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备
6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺
如针对6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(实施例77)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(20mg，35％)。LRMS(M+H+)m/z计算值468.2，实测值467.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.11(s，1H)，10.23(s，1H)，9.23(t，1H)，8.84(s，1H)，8.66(d，1H)，8.44(s，1H)，8.26(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.18(s，1H)，7.18(d，1H)，6.40(s，1H)，4.57(d，2H)，4.41(s，2H)，2.51(s，3H)。
实施例84：6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸的制备
6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸
步骤1：6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸甲酯的制备
将2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(500mg，1.58mmol，1当量)在HCl/MeOH(10M，25mL)中的混合物在回流下加热一周。冷却至室温后，通过蒸发除去溶剂。将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。分离有机相，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，18％)。
步骤2：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸的制备
向6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol，1.0当量)在THF/H2O(5mL，1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(39mg，0.93mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌5h，然后浓缩。向以上粗产物和5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(88mg，0.47mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(188mg，0.50mmol，1.5当量)和Et3N(134mg，1.32mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌2h并用水稀释。分离有机层并用DCM萃取水层，将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸(2mg，2步1.4％)。LRMS(M+H+)m/z计算值456.2，实测值455.9。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.80(s,1H),8.60(d,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.31(d,1H),6.32(s,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.57(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例85：N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：二甲氧基-乙酸的制备
向2,2-二甲氧基乙酸乙酯(30g，170mmol，1.0当量)在THF(100mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加NaOH(8.2g，205mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后用1N HCl将其酸化至PH＝6并用EtOAc萃取。将有机层浓缩以得到呈黄色油的二甲氧基-乙酸(15g，59％)。
步骤2：N-(3-氯-苄基)-2,2-二甲氧基-乙酰胺的制备
向二甲氧基-乙酸(15g，100mmol，1.1当量)和3-氯-苄胺(13g，92mmol，1.0当量)在DMF(200mL)中的溶液中添加HATU(40g，100mmol，1.1当量)和Et3N(38mL，300mmol，3当量)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后添加EtOAc和水，浓缩有机层，并将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-1/1，v/v)以得到呈黄色油的N-(3-氯-苄基)-2,2-二甲氧基-乙酰胺(13.5g，50％)。
步骤3：2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸的制备
向2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酸甲酯(350mg，1.1mmol，1.0当量)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(51mg，1.3mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后用1N HCl将其酸化至PH＝6并用EtOAc萃取。浓缩有机层以得到呈白色固体的2-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(320mg，91％)。
步骤4：N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(7-氯-3-氧代-3H-异喹啉-2-基甲基)-异烟酸(50mg，0.16mmol，1.0当量)和5-氨基甲基-4-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(57mg，0.33mmol,2.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(73mg，0.19mmol，1.2当量)和Et3N(1.0mL，7.1mmol，44当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后添加EtOAc和水。浓缩有机层并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(25mg，36％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434.1，实测值434.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.05(s,1H),9.88-9.90(t,1H),8.68-8.69(d,1H),8.88-8.93(m,1H),7.77(s,1H),7.67-7.72(m,3H),7.41(d,1H),6.25(s,1H),5.76(s,2H),5.57(s,2H),4.29-4.30(d,2H),2.13(s,3H)。
实施例86：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(实施例85)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(27mg，37％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434.1，实测值434.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.05-9.07(t,1H),9.04(s,1H),8.69-8.70(t,1H),8.17(d,1H),7.90-7.92(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.41(s,3H),7.23-7.26(d,1H),6.22-6.24(d,1H),5.76(s,1H),5.57(s,2H),4.28-4.30(d,2H),2.27(s,3H)。
实施例87：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(实施例85)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(30mg，42％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.1，实测值448.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.04(s,1H),8.71-8.73(t,1H),8.66-8.68(d,1H),8.17-8.18(d,1H),7.87-7.92(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.40(s,1H),6.11(s,1H),5.70(s,2H),5.56(s,2H),4.33-4.34(d,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例88：2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺的制备
2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺(实施例85)所述制备呈白色固体的2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(55mg，70％)。LRMS(M+H+)m/z计算值495.1，实测值495.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(s,1H),9.33-9.35(t,1H),9.04(s,1H),8.72-8.73(d,1H),8.17(s，1H)，8.89-8.94(m，2H)，7.69-7.70(d，1H)，7.66-7.67(d，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.24-7.45(m，2H)，7.21-7.24(d，1H)，5.59(D，2H)，4.58-4.60(d，2H)。
实施例89：N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
步骤1：8-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(35g，0.207mmol，1当量)、丙烯醛(17.4g，0.311mol，1.5当量)和6N HCl(600mL)的混合物在100℃下搅拌10min。然后将混合物冷却并用NaHCO3(水溶液)调节至pH～5-6。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，并通过柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/20，v/v)，以得到呈黄色固体的8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11g，21％)。
步骤2：3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11g，53.7mmol，1当量)的DMF溶液中添加NCS(21.4g，0.161mol，3当量)。在120℃下搅拌反应混合物过夜。使反应混合物冷却至环境温度，用水处理，用固体NaHCO3中和，并进一步在室温下搅拌30min。最后，小心添加粉状硫代硫酸钠以除去过量的NCS。用EtOAc萃取该混合物。将有机层干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的急骤色谱法纯化以得到呈黄色固体的3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(11.5g，90％)。
步骤3：(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯-8-氟喹啉-6-甲酸甲酯(4.5g，18.8mmol，1当量)的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(12.0g，47.1mmol，2.5当量)。将所得混合物在40℃下搅拌12h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)以得到呈黄色固体的(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-甲醇(2.1g，53％)。
步骤4：3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉的制备
将3-氯-8-氟-6-羟基甲基-喹啉(2.1g，9.95mmol，1.0当量)在SOCl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物溶解于DCM并用饱和NaHCO3溶液处理以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(2.2g，96％)。
步骤5：2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(2.2g，9.61mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(3.18g，10.6mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(674mg，0.96mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝200/1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.6g，50％)。
步骤6：2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(800mg，2.4mmol，1当量)在THF(20ml)/水(10ml)中的溶液中添加NaOH(116mg，0.29mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后向反应混合物中添加HCl水溶液(2N)直到pH 6-7。用EtOAc萃取该混合物，并在压力下浓缩有机层。灰色化合物直接用于下一步(500mg，76％)。
步骤7：N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.3mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(71mg，0.47mmol，1.5当量)、HATU(137mg，0.36mmol，1.2当量)和Et3N(1mL)。将混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(39mg，29％)。LRMS(M+H+)m/z计算值450.1，实测值449.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.88(d,1H),8.60-8.62(m,3H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.58-7.61(m,2H),6.13(s,1H),5.71(s,2H),4.33(s,4H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例90：N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(实施例89)所述制备呈白色固体的N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(47mg，20％)；LRMS(M+H+)m/z计算值497.1，实测值497.7。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.38(s,1H),9.23(s,1H),8.88(s,1H),8.61-8.66(m,2H),7.80(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.43-7.50(m,2H),7.20-7.23(d,1H),4.57-4.59(d,2H),4.36(s,2H)。
实施例91：N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺
如针对N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(实施例89)所述制备呈白色固体的N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(45mg，22％)。LRMS(M+H+)m/z计算值436.1，实测值436.0。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.88(s，1H)，8.6-8.64(m，2H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.42(d，1H)，6.26(d，1H)，5.80(d，2H)，4.35(s，2H)，4.29(d，2H)。
实施例92：6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯的制备
6-((4-(((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯
向5-氨基甲基-4，6-二甲基-吡啶-2-基胺(95mg，0.43mmol，1.7当量)的DMF(10mL)溶液中添加2-((3-氯-8-(甲氧羰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸(90mg，0.25mmol，1当量)、HATU(123mg，0.32mmol，1.3当量)和Et3N(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，将残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，81.9％)。LRMS(M+H+)m/z计算值490.2，实测值490.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.89-8.90(m,1H),8.59-8.63(m,3H),8.00(s,1H),7.91-7.92(m,1H),7.77(s,1H),7.60(d,1H),6.15(s,1H),4.37(s,2H),4.33-4.34(d,2H),3.88(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例93：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸的制备
6-((4-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸
向6-((4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯(50mg，0.1mmol，1当量)的THF(10mL)溶液中添加NaOH(4.9mg，0.12mmol，1.2当量)的水(2mL)溶液并在室温下保持搅拌3h。然后用AcOH将其酸化至pH 5。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈灰色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸(31.3mg，65.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值476.1，实测值476.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.99(s,1H),8.74(s,1H),8.59-8.62(m,2H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,1H),6.11(s,1H),5.64(s,2H),4.39(s,2H),4.33(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例94：N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
在低于-78℃的温度下，在N2下，经20min向6-((4-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol，1当量)在无水THF中的溶液中逐滴添加LiAlH4。将反应混合物搅拌5h，然后用酒石酸钠钾将其猝灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(6.5mg，7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值462.2，实测值462.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.81(d，1H)，8.59-8.63(m，2H)，8.50(d，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，2H)，7.59(d，1H)，6.13(s，1H)，5.72(s，2H)，5.26-5.28(t，1H)，5.07(d，1H)，4.32-4.33(m，4H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例95：6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯的制备
6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯
向5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(89mg，0.43mmol，1.7当量)的DMF(10mL)溶液中添加2-((3-氯-8-(甲氧羰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酸(90mg，0.25mmol，1当量)、HATU(123mg，0.32mmol，1.3当量)和Et3N(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩，将残余物在硅胶柱上纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)以得到呈黄色固体的6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，84.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值476.1，实测值476.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.98(t,1H),8.90(m,1H),8.61-8.63(m,2H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.79(s,1H),7.62(d,1H),7.25(d,1H),6.25(d,1H),5.81(s,2H),4.38(s,2H),4.28(d,2H),3.89(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例96：6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸的制备
6-((4-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸
如针对6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸(实施例93)所述制备呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸(54mg，83.59％)。LRMS(M+H+)m/z计算值462.1，实测值462.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(d，1H)，8.99(s，1H)，8.83(d，1H)，8.62(d，1H)，8.41(m，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.24(d，2H)，6.21(d，1H)，5.72(s，1H)，4.45(s，2H)，4.28(d，2H)，2.27(s，3H)。
实施例97：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例94)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(12.8mg，13.6％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.1，实测值448.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.98(m，1H)，8.80(d，1H)，8.62(d，1H)，8.50(d，1H)，7.72(t,3H),7.62(d,1H),7.24(d,1H)，6.24(d，1H),5.75(s，2H)，5.27(m，1H)，5.08(d,2H),4.35(s,2H),4.27(d,1H),2.27(s,3H)。
实施例98：6-氨基-3-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-2,4-二甲基吡啶1-氧化物的制备
6-氨基-3-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-2，4-二甲基吡啶1-氧化物
向N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(50mg，0.11mmol，1当量)在无水DCM中的溶液中添加m-CPBA。将反应混合物搅拌3h。然后用酒石酸钠钾将其猝灭并用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的6-氨基-3-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(12.8mg，13.6％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.1，实测值448.1。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.82(s,1H),8.73(t,1H),8.60-8.61(d,1H),8.51(d,1H),7.96(d,1H),7.84(s,1H),7.70-7.73(m,2H),7.57(d,1H),6.70(s,2H),6.53(s,1H),4.34(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例99：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉1-氧化物的制备
6-((4-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉1-氧化物
步骤1：3-氯-6-氯甲基-喹啉1-氧化物的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉(500mg，2.37mmol，1当量)在无水DCM(20mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.23g，7.11mmol，3当量)。将混合物在40℃下搅拌5h。然后用饱和NaHCO3猝灭反应并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/3，v/v)以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉1-氧化物(400mg，74％)。
步骤2：3-氯-6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉1-氧化物的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉1-氧化物(400mg，1.76mmol，1.0当量)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加2-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯(583mg，1.94mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(126mg，0.18mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，然后浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，v/v)以得到呈黄色固体的3-氯-6-((4-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉1-氧化物(210mg，36％)。
步骤3：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉1-氧化物的制备
向2-(3-氯-1-氧基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(100mg，0.32mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(106mg，0.48mmol，1.5当量)、HATU(182mg，0.48mmol，1.5当量)和Et3N(1mL)。将混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉1-氧化物(30mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值448.1，实测值447.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.74(d,1H),8.59-8.63(m,2H),8.38(d,1H),8.10(s,1H),7.91(s,1H),7.73-7.75(m,2H),7.59-7.61(m,1H),6.13(s,1H),5.71(s,2H),4.33(d,4H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例100：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3，8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(300mg，0.86mmol，1当量)在THF(10mL)/水(5mL)中的溶液中添加NaOH(42mg，1.05mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后添加HCl水溶液(2N)以调节pH 4。用EtOAc萃取该混合物，并在压力下浓缩有机层以提供粗产物(170mg，59％)，其不经进一步纯化。
步骤2：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3,8-二氯-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(80mg，0.24mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(83mg，0.36mmol，1.5当量)、HATU(110mg，0.29mmol，1.2当量)和Et3N(121.2mg，1.2mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(16mg，14％)。LRMS(M+H+)m/z计算值466.1，实测值465.8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.60-8.66(m，3H)，7.77-7.94(m，3H)，8.00(s，1H)，7.60(d，1H)，7.68-7.71(m，1H)，6.18(s，1H)，5.91(s，2H)，4.33-4.34(m，4H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例101：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3，8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3，8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3，8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例100)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3，8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(25mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算值452.1，实测值451.8。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.94-8.98(m,2H),8.63-8.64(m,2H),7.95(m,1H),7.84-7.88(m,2H),7.62(d,1H),6.24-6.26(m，1H)，6.80(s，2H)，4.28-4.36(m，4H)，2.28(s，3H)
实施例102：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：5-氟喹啉-6-甲酸甲酯和7-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(20.0g，0.129mol，1当量)和对氯醌(35.0g，0.142mol，1.1当量)在500mL的6N HCl溶液中的悬浮液中添加丙烯醛(13.5g，0.194mol，1.5当量，80％纯度)。将混合物在100℃下搅拌10min。冷却至室温后，用饱和NaHCO3将混合物碱化至pH 3。通过过滤除去沉淀物。用CHCl3萃取滤液。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/10，v/v)以得到呈黄色固体的5-氟喹啉-6-甲酸甲酯和7-氟喹啉-6-甲酸甲酯(3.0g，11％)。
步骤2：3-氯-5-氟喹啉-6-甲酸甲酯和3-氯-7-氟喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向5-氟喹啉-6-甲酸甲酯和7-氟喹啉-6-甲酸甲酯(3.7g，18.0mmol，1当量)在DMF(90mL)中的混合物的溶液中添加NCS(7.2g，54.0mmol，3当量)。将反应混合物在N2下于120℃搅拌40min。使反应混合物冷却至环境温度，用水处理，用固体NaHCO3中和，并在室温下搅拌30min。小心添加粉状硫代硫酸钠以除去过量的NCS。用EtOAc萃取该混合物。将有机层干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱上的急骤色谱法纯化以得到呈黄色固体的3-氯-5-氟喹啉-6-甲酸甲酯和3-氯-7-氟喹啉-6-甲酸甲酯的混合物(2.1g，49％)。
步骤3：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向3-氯-5-氟喹啉-6-甲酸甲酯(104.4mg，0.32mmol，1.0当量)在THF(5mL)/H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(26.87mg，0.64mmol，2当量)。将混合物在40℃下搅拌1h并用1N HCl溶液酸化至pH 5。将混合物真空浓缩，残余物不经进一步纯化而直接使用。向以上粗产物在DMF(10mL)中的溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(106mg，0.48mmol，1.5当量)、HATU(182mg，0.48mmol，1.5当量)和Et3N(1mL)。将混合物在室温下搅拌3h。然后用水将其猝灭，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(17mg，12.4％)。LRMS(M+H+)m/z计算值450.1，实测值450.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.87(d,1H),8.55-8.58(m,3H),7.93(d,1H),7.73-7.81(m,2H),7.60(d,1H),6.11(s,1H),5.66(s,2H),4.33-4.38(m,4H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例103：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例102)所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(45mg，32％)。LRMS(M+H+)m/z计算值436.1，实测值436.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.99(m,1H),8.88(s,1H),8.57(d,2H),7.94(d,1H),7.63-7.81(m,3H),7.24(s,1H),6.21(d,1H),5.72(s,2H),4.40(s,2H),4.27(d,2H),2.27(s,3H)。
实施例104：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向喹啉-6-甲酸甲酯(15.0g，80.2mmol，1.0当量)的DMF(200ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(21.4g，0.16mol，2.0当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌20h。使反应混合物冷却至室温，用盐水处理，并用EtOAc萃取该混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/8，v/v)以得到呈黄色固体的3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(9.1g，51％)。
步骤2：甲基(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(8g,36.0mmol，1.0当量)在无水THF中的溶液中添加LiAlH4(在THF中2.5M，5.8mL，0.4当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。之后，添加额外的LiAlH4(在THF中2.5M，2.8mL，0.2当量)。将该体系在0℃下搅拌另外30min，并通过缓慢添加1N水性NaOH而猝灭。将所得沉淀物过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1～5/1，v/v)以得到呈白色固体的(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇(4.8g，69％)。
步骤3：3-氯-6-氯甲基-喹啉的制备
向(3-氯-喹啉-6-基)-甲醇(3.3g，17.1mmol，1.0当量)中添加SOCl2(50mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。在真空下除去挥发物并将残余物溶解于DCM。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉(3.4g，94％)。
步骤4：2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯的制备
将六甲基二锡烷(0.21mL，334mg，1.02mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)添加至2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(100mg，0.54mmol)的无水二氧杂环己烷(10mL)溶液中，并使所得混合物在N2下回流3h。然后添加EtOAc(50mL)和水(100mL)。分离各层并将有机层用水洗涤(5×100mL)，干燥(Na2SO4)，并通过旋转蒸发除去溶剂以留下粗残余物，该粗残余物不经进一步纯化而用于下一步。
步骤4：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酸甲酯的制备
向3-氯-6-氯甲基-喹啉(110mg，0.52mmol，1.0当量)和粗2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)异烟酸甲酯在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol，0.1当量)。在氮气氛下将混合物在90℃下搅拌3h，去除溶剂，并通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/PE＝10/1～5:1，v/v)，以得到呈黄色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酸甲酯(70mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,1H),8.53(d,1H),7.98(d,1H),7.85(d,1H),7.73(dd,1H),7.58(s,1H),7.57(s,1H),4.36(s,2H),3.85(s,3H),2.53(s,3H)。
步骤5：2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酸的制备
向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酸酯(70mg，0.21mmol，1.0当量)在THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH(71mg，2.1mmol，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h；所有起始材料均已耗尽(通过TLC估计)。在旋转蒸发仪上除去挥发性溶剂，将水性残余物用1M HCl中和并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗酸(50mg，75％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤6：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酰胺的制备
在0℃下，向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酸(50mg，0.16mmol，1.0当量)的DMF(5mL)溶液中添加5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(33mg，0.0.19mmol，1.2当量)，随后添加HATU(91mg，0.24mmol，1.5当量)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol，3.0当量)。使反应混合物升温至室温并在N2下搅拌2h。加水(20mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酰胺(24mg，34％)。LRMS(M+H+)m/z计算值446.2，实测值446.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.83(d,1H),8.66(s,1H),8.53(d,1H),7.97(d,1H),7.84(d,1H),7.71(dd,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),6.32(s,2H),4.32(d,2H),4.29(s,2H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例105：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯的制备
在室温下向异烟酸甲酯(5.0g，36.5mmol，1.0当量)的MeOH(70ml)溶液中逐滴添加浓H2SO4(300mg，3.1mmol，0.086当量)。在回流下加热上述混合物，向其中逐滴添加(NH4)2S2O8水溶液(15.0g，65.7mmol，在30mL水中)。使反应混合物在回流下保持另外30分钟，冷却至室温，用4M NaOH和NaHCO3水溶液处理至约pH 7。将水性混合物真空浓缩，用EtOAc(100mL×2)萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/3至1/1，v/v)以得到呈白色固体的3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，25％)。LCMS(M+H+)m/z计算值168，实测值168.0。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(dd,1H),4.84(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤2：2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)异烟酸甲酯的制备
在0℃下向2-(羟基甲基)异烟酸甲酯(1.0g，6.0mmol，1.0当量)和TEA(1.2g，12.0mmol，2.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(755g，6.6mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下再搅拌30分钟，用DCM(60mL)稀释，用水(30mL)、盐水(30mL x2)洗涤，干燥并浓缩，以得到呈深褐色油的2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)异烟酸甲酯(1.2g，82％)。
步骤3：2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
将2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)异烟酸甲酯(300mg，1.22mmol，1.0当量)、5-氯-1H-吲唑(280mg，1.84mmol，1.5当量)和K2CO3(337mg，2.44mmol，2当量)在DMF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)、盐水(30mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～5/1v/v)以得到呈白色固体的2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸甲酯(120mg，33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.68(d,1H,),8.00(s,1H),7.73(d,1H),7.69(d,1H),7.48(s,1H),7.34(d,1H),7.28(dd,1H),5.73(s,2H),3.85(s,3H)。硅胶上的色谱法(PE/EtOAc＝5/1至3/1，v/v)得到呈白色固体的2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸甲酯(70mg，19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.73(d,1H),8.05(s,1H),7.79(dd,1H),7.72(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.21(dd,1H),5.75(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤4：2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸甲酯(270mg，0.89mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液中添加LiOH.H2O(375mg，8.9mmol，10.0当量)和水(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩以除去大部分THF。用1M HCl将水性混合物调节至约pH 7。过滤白色悬浮液，用水(10mL)洗涤固体，真空蒸发至干，以得到呈白色固体的2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸(240mg，93％)。
步骤5：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺的制备
在0℃下向2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)、TEA(101mg，1.0mmol，3.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐(65mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌的混合物中添加HATU(264mg，0.7mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(50mL)稀释。新混合物用水(30mL)、盐水(30mL x2)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1至20/1，v/v)，然后通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)，以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺(10mg，7％)。LCMS(M+H+)m/z计算值421，实测值421.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.68(t,1H),8.57(d,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.75(d,1H),7.65(dd,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,1H),6.14(s,1H),5.82-5.73(m,4H),4.30(d,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。LRMS(M+H+)m/z计算值421.2，实测值421.0。
实施例106：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸的制备
向2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸甲酯(150mg，0.50mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液中添加LiOH H2O(208mg，5.0mmol，10.0当量)和水(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩以除去大部分THF。用1M HCl将水性混合物调节至pH～7。过滤白色悬浮液，用水(10mL)洗涤固体，浓缩，以得到呈白色固体的2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸(110mg，77％)。
步骤2：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
在0℃下向2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸(110mg，0.38mmol，1.0当量)、TEA(105mg，1.0mmol，3.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐(71mg，0.38mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌的混合物中添加HATU(290mg，0.76mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(50mL)稀释。新混合物用水(30mL)、盐水(30mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1至10/1，v/v)，然后通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，以得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺(30mg，19％)。LCMS(M+H+)m/z计算值421.2，实测值421.0。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.84(s,1H),8.65(d,1H),8.55(d,1H),7.85(dd,1H),7.69(dd,1H),7.60-7.63(m,2H),7.23(dd,1H),6.38(s,1H),5.81(s,2H),4.33(d,2H),2.41(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例107：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺
步骤1：2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
如针对2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸甲酯所述制备2-((5-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酸甲酯和2-((5-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸甲酯。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.72(d,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.39(s,1H),7.12(dd,1H),5.75(s,2H),3.88(s,3H),2.40(s,3H)。
2-((5-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酸甲酯：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.72(d,1H),8.00(s,1H),7.72(d,1H),7.51(s,1H),7.47(s,1H),7.29(d,1H),7.18(d,1H),5.76(s,2H),3.84(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤2：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺。LCMS(M+H+)m/z计算值401.2，实测值401.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(s,1H),8.63(d,1H),8.38(s,1H),7.75–7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H),7.46(s,1H),7.07(dd,1H),6.29(s,2H),5.75(s,2H),4.32(d,2H),2.35(s,6H),2.22(s,3H)。
实施例108：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺的制备
N-((6-氨基-2，4-＝甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺(实施例105)所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺。LCMS(M+H+)m/z计算值401.2，实测值401.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.68(t,1H),8.59(d,1H),8.01(d,1H),7.63(dd,1H),7.54(d,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.26–7.13(m,1H),6.16(s,1H),5.87(s,2H),5.75(s,2H),4.29(d,2H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例109：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例15)所述制备呈紫色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(19mg，2步产率为13％)。LRMS(M+H+)m/z计算值537.1，实测值537.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(s,1H),9.27-9.24(t,1H),8.63-8.62(d,1H),8.31(s,1H),8.02-8.00(d,1H),7.82(s,1H),7.75-7.45(m,5H),7.24-7.21(d,1H),4.78(s,2H),4.60-4.58(d,2H),3.52(s,3H),2.52-2.51(t,3H)。
实施例110：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(16mg，15％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459.1，实测值459.1。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.39(s,1H),9.24(t,1H),8.66-8.64(d,1H),8.18-8.16(d,1H),7.85-7.78(m,3H),7.65-7.62(m,2H),7.50-7.36(m,3H),7.24-7.20(d,1H),4.59-4.57(d,2H),4.33(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例111：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，2步产率为20％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434.2，实测值434.2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(d,1H),8.14(d,1H),8.06(d,1H),7.88(d,1H),7.77-7.59(m,6H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),6.90(d,1H),4.69(s,2H),4.38(s,2H),2.68(s,3H)。
实施例112：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(29mg，14％)。LRMS(M+H+)m/z计算值398.1，实测值398.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.02(t,1H),8.65-8.63(d,1H),8.18-8.16(d,1H),7.86-7.63(m,5H),7.38-7.36(d,2H),7.26-7.24(d,1H),6.25-6.23(d,1H),5.77-5.76(d,2H),4.33-4.29(m,4H),2.63(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例113：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(45mg，16％)。LRMS(M+H+)m/z计算值411.9，实测值411.9。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.59-8.65(m,2H),8.17(d,1H),7.83(d,1H),7.75(d,2H),7.58-7.64(m,2H),7.37(d,1H),6.11(s,1H),5.67(s,2H),4.30-4.34(m,3H),2.61(d,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例114：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(29mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值412.1，实测值412.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.72(s,1H),8.57-8.52(d,2H),8.00(s,1H),7.80-7.58(m,2H),7.53-7.44(m,3H),6.05(s,1H),5.62(s,2H),4.26(s,4H),2.42-2.39(m,3H),2.22(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例115：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(27mg，2步产率为18％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434.2，实测值434.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.74(d,1H),8.66(d,1H),8.11(s,1H),8.07(d,1H),7.88(d,1H),7.83(s,1H),7.72(d,1H),7.69(d,1H),7.61(s,2H),7.51(d,1H),7.49(d,1H),6.92(d,1H),4.71(s,2H),4.41(s,2H),2.51(s,3H)。
实施例116：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈灰白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(62mg，40％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459，实测值459。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(s,1H),9.24(t,1H),8.80(s,1H),8.64(d,1H),8.09(s,1H),7.87(d,1H),7.81(s,1H),7.65-7.67(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.45(d,1H),7.23(d,1H),4.59(d,2H),4.37(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例117：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺。
实施例118：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(30mg，2步产率为20％)。LRMS(M+H+)m/z计算值438.2，实测值438.2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.81(d,1H),8.66(d,1H),8.20(d,1H),8.08(d,1H),8.05(dd,1H),7.83(s,1H),7.71(d,1H),7.70(d,1H),7.62(s,1H),7.57-7.47(m,3H),6.93(d,1H),4.72(s,2H),4.44(s,2H)。
实施例119：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈灰白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(35mg，25％)。LRMS(M+H+)m/z计算值416.1，实测值416.1。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.87-8.86(d,1H),8.66-8.58(m,2H),8.18(d,1H),8.06-8.02(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.64-7.58(m,2H),6.11(s,2H),5.68(s,2H),4.36-4.33(m,4H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例120：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(42mg，26.8％)。LRMS(M+H+)m/z计算值463.1，实测值463.1。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.41(s,1H),9.26(t,1H),8.88(d,1H),8.65(d,1H),8.10(s,1H),8.02-8.07(m,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,1H),7.61-7.67(m,2H),7.51(s,1H),7.45(d,1H),7.22(d,1H),4.59(d,2H),4.39(s,2H)。
实施例121：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(18mg，13.2％)。LRMS(M+H+)m/z计算值401.9，实测值401.9。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.80(d,1H),8.63(d,1H),8.20(s,1H),8.01-8.04(m,1H),7.78(s,1H),7.63-7.64(m,1H),7.52-7.58(m,3H),7.40(d,1H),4.43(d,4H),2.38(s,3H)。
实施例122：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(35mg，25％)。LRMS(M+H+)m/z计算值415.9，实测值415.9。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.92(d,1H),8.65(t,1H),8.60(d,1H),8.26(s,1H),8.04(dd,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,1H),7.61(d,1H),7.51-7.55(m,1H),6.13(s,1H),5.68(s,2H),4.35-4.37(m,4H),2.31(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例123：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(45mg，28.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值462.8，实测值462.8。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.39-11.42(m,1H),9.26(t,1H),8.92(s,1H),8.64(d,1H),8.27(s,1H),8.04(dd,1H),7.82(s,1H),7.65-7.74(m,2H),7.43-7.55(m,3H),7.22(d,1H),4.59(d,2H),4.38(s,2H)。
实施例124：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(16mg，10.8％)。LRMS(M+H+)m/z计算值437.8，实测值437.8。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,1H),8.52(d,1H),8.09(s,1H),7.93(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.70(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.47-7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.26-7.31(m,1H),6.78(d,1H),4.58(s,2H),4.29(s,2H)。
实施例125：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-3-基甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-3-基甲基)异烟酰胺(24mg，17％)。LRMS(M+H+)m/z计算值445.1，实测值445.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(s,1H),9.26(t,1H),9.01(s,1H),8.66-8.65(d,1H),8.40(s,1H),8.05-8.00(t,2H),7.85(s,1H),7.80(t,1H),7.69-7.66(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.24-7.21(d,1H),4.60-4.59(d,2H),4.44(s,2H)。
实施例126：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈灰白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(12mg，15％)。LRMS(M+H+)m/z计算值479，实测值479。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(s,1H),9.25(t,1H),8.92(d,1H),8.64(d,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.82(s,1H),7.71(d,1H),7.66(d,2H),7.50(d,2H),7.45(d,1H),7.22(d,1H),4.59(d,2H),4.40(s,2H)。
实施例127：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺(35mg，22％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434，实测值434.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.39(t,1H),8.67(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),7.80-7.85(m,3H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H),7.35-7.40(m,2H),6.84(d,1H),6.72(s,2H),4.60(d,2H),4.37(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例128：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺(25mg，15％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459，实测值459。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.40(br,1H),9.26(t,1H),8.65(d,1H),8.17(d,1H),7.79-7.84(m,3H),7.65(d,1H),7.42-7.50(m,3H),7.35(d,1H),7.22(d,2H),4.57(d,2H),4.35(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例129：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺(10mg，7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值412，实测值412。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.59-8.64(m,2H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.76(d,2H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,1H),6.10(s,1H),5.67(s,2H),4.33(s,4H),2.62(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例130：N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(90mg，22％)。LRMS(M+H+)m/z计算值570.1，实测值570.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.41(s,1H),9.26(t,1H),8.60-8.65(m,2H),8.00-8.08(m,3H),7.87-7.89(dd,1H),7.81(s,1H),7.66-7.67(dd,1H),7.50-7.51(d,1H),7.43-7.45(d,1H),7.21-7.24(d,1H),4.58-4.59(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例131：N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-氰基-喹啉-6-基甲基)-异烟酰胺(90mg，26％)。LRMS(M+H+)m/z计算值423.1，实测值423.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.60-8.64(m,3H),8.00-8.07(m,3H),7.86-7.88(m,1H),7.78(s,1H),7.61-7.62(d,1H),6.12(s,1H),5.68(s,2H),4.33-4.40(m,4H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例132：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
步骤1：6-溴-3-甲基-异喹啉的制备
向4-溴-苄胺(10.0g，54mmol，1.0当量)的DCE(100mL)溶液中添加1,1-二甲氧基-丙-2-酮(7.0g，59mmol，1.1当量)和MgSO4(20g)。将混合物在40℃下搅拌过夜。然后向混合物中添加NaBH3CN(4.08g，64.8mmol，1.2当量)。在室温下搅拌5h后，过滤该混合物。浓缩滤液以得到黄色油。将氯磺酸(30mL)冷却至-10℃，并逐滴添加上述粗产物。将反应混合物加热至100℃持续10min，然后冷却并倒入冰中。将混合物用2M NaOH中和并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1，v/v)，以得到呈黄色固体的6-溴-3-甲基-异喹啉(4.0g，3步产率为34％)。
步骤2：3-甲基异喹啉-6-甲酸甲酯的制备
向高压容器中加入在40mL甲醇中的6-溴-3-甲基-异喹啉(4.0g，18mmol)、Pd(dppf)Cl2(735mg，0.9mmol，0.05当量)和三乙胺(5.0mL，36mmol，2当量)。将容器用氮气吹扫三次，并用一氧化碳吹扫三次。用一氧化碳将该容器加压至3MPa并加热至100℃。然后将反应搅拌过夜，然后使其冷却至室温。将所得溶液浓缩并通过硅胶上的急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)，以得到呈白色固体的3-甲基-异喹啉-6-甲酸甲酯(3.4g，94％)
步骤3：(3-甲基-异喹啉-6-基)-甲醇的制备
向3-甲基-异喹啉-6-甲酸甲酯(3.3g，16.42mmol，1当量)在无水THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH(t-BuO)3(12.5g，45.25mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌5h，然后通过加水猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1，v/v)，以得到呈白色固体的(3-甲基-异喹啉-6-基)-甲醇(2.5g，89％)
步骤4：6-氯甲基-3-甲基-异喹啉的制备
向(3-甲基-异喹啉-6-基)-甲醇(1.5g，8.67mmol，1当量)中添加SOCl2(9mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。然后在真空下于40℃除去挥发物，并将残余物溶解在DCM中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，以得到呈白色固体的6-氯甲基-3-甲基-异喹啉(1.4g，85％)。
步骤5：2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯的制备
如针对实施例24步骤5所述制备2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酸甲酯(1.0g，47％)。
步骤6：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(20mg，2步产率为14％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434.2，实测值434.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ9.06(s,1H),8.66(d,1H),8.08(d,1H),7.97(d,1H),7.80(s,1H),7.71(s,2H),7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),6.92(d,1H),4.71(s,2H),4.11(s,2H),2.64(s,3H)。
实施例133：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对实施例132所述制备N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(43mg，2步产率为28％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459.1，实测值459.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(s,1H),9.26(t,1H),9.15(s,1H),8.67(d,1H),8.00(dd,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,1H),7.58(s,1H),7.53(d,1H),7.52(s,1H),7.46(d,1H),7.24(d,1H),4.60(d,2H),4.36(s,2H),2.59(s,3H)。
实施例134：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(34mg，2步产率为34％)。LRMS(M+H+)m/z计算值498.2，实测值498.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.66(d,1H),8.49(d,1H),8.06(d,1H),8.03(d,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,1H),7.69(d,1H),7.67(d,1H),7.59(s,1H),7.46(d,1H),6.88(d,1H),4.69(s,2H),4.43(s,2H),3.37(s,3H)。
实施例135：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(24mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算值523.1，实测值523.1。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.53(d,1H),8.47(d,1H),8.02(d,1H),7.99(d,1H),7.84(s,1H),7.75(d,1H),7.68(s,1H),7.56(d,1H),7.40(d,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),4.58(s,2H),4.36(s,2H),3.25(s,3H)。
实施例136：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(43mg，2步产率为29％)。LRMS(M+H+)m/z计算值445.2，实测值445.2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.40(t,1H),9.06(d,1H),8.69(d,1H),8.15-8.11(m,3H),8.06(s,1H),7.92(d,1H),7.87(s,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.56(s,1H),7.41(d,1H),6.85(d,1H),6.73(s,2H),4.62(d,2H),4.50(s,2H)。
实施例137：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(45mg，29％)。LRMS(M+H+)m/z计算值470.1，实测值470.1。1H NMR(DMSO,400MHz)δ11.42(s,1H),9.28(t,1H),9.07(d,1H),8.68(d,1H),8.14(d,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.91(d,1H),7.86(s,1H),7.68(d,1H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.24(d,1H),4.60(d,1H),4.49(s,2H)。
实施例138：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(23mg，17％产率)。LRMS(M+H+)m/z计算值423.2，实测值423.2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.98(d,1H),8.63(d,1H),8.10(d,1H),8.07(s,1H),7.93(d,1H),7.86(dd,1H),7.77(s,1H),7.63(dd,1H),6.29(s,1H),4.50(s,2H),4.49(s,2H),2.38(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例139：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(实施例142)所述制备N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(34mg，2步产率为23％)。LRMS(M+H+)m/z计算值454.1，实测值454.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.42(d,1H),8.96(s,1H),8.68(d,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),8.05(s,1H),8.02(d,1H),7.86(s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.63(dd,1H),7.56(s,1H),7.42(d,1H),6.86(d,1H),4.63(d,2H),4.42(s,2H)。
实施例140：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(35mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算值479.1，实测值479.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(s,1H),9.27(t,1H),8.95(d,1H),8.66(d,1H),8.27(s,1H),8.04(d,1H),8.01(d,1H),7.83(s,1H),7.67(d,1H),7.62(dd,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.25(d,1H),4.60(d,2H),4.40(s,2H)。
实施例141：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺的制备
如实施例24步骤7所述制备呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺(10mg，7％)。LRMS(M+H+)m/z计算值432.2，实测值432.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.87(d,1H),8.63(d,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,1H),7.78(s,1H),7.63(d,1H),7.60(dd,1H),6.32(s,1H),4.53(d,2H),4.44(s,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例142：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(150mg，粗品)的DMF(15mL)溶液中添加6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(62mg，0.36mmol，1.0当量)，随后添加EDCI(104mg，0.54mmol，1.5当量)、HOBT(73mg，0.54mmol，1.5当量)和TEA(109mg，1.08mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至40℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异酰胺(30mg，19％)。LRMS(M+H+)m/z计算值434，实测值434。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.40(t,1H),8.71(s,1H),8.67(d,1H),8.13(d,1H),8.07(s,1H),7.90(d,1H),7.75-7.80(m,3H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.54(s,1H),7.49(d,1H),6.84(d,1H),6.77(s,2H),4.60(d,2H),4.35(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例143：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对实施例24步骤7所述制备呈黄色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(30mg，18％)。LRMS(M+H+)m/z计算值459，实测值459。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.42(br,1H),9.25(t,1H),8.71(s,1H),8.65(d,1H),8.05(s,1H),7.89(d,1H),7.76(d,2H),7.60-7.66(m,2H),7.51(d,1H),7.43(d,1H),7.22(d,2H),4.58(d,2H),4.34(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例144：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向2-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-异烟酸(150mg，粗品)的DMF(15mL)溶液中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(400mg，粗品)，随后添加EDCI(104mg，0.54mmol，1.5当量)、HOBT(73mg，0.54mmol，1.5当量)和TEA(109mg，1.08mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至40℃保持搅拌过夜。加水，并用DCM萃取该混合物。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(25mg，17％)。LRMS(M+H+)m/z计算值412，实测值412。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.71(s,1H),8.65(t,1H),8.60(d,1H),8.06(s,1H),7.89(d,1H),7.74(d,2H),7.60(d,2H),6.10(s,1H),5.70(s,2H),4.32(s,4H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例145：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
如针对实施例24步骤7所述制备N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(29mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算值412.2，实测值412.2。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ9.05(s,1H),8.61(d,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.62(dd,1H),7.55(s,1H),7.52(d,1H),6.30(s,1H),4.49(s,2H),4.38(s,2H),2.64(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例146：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
步骤1：(6-((4-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
如针对实施例24步骤7所述制备(6-((4-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg，35％)。
步骤2：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺的制备
向(6-((4-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)的EtOAc(1mL)溶液中添加HCl/EtOAc溶液。将混合物在室温下搅拌1h。通过过滤收集沉淀物以得到呈灰白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺(50mg，66％)。LRMS(M+H+)m/z计算值449.2，实测值449.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.51(s,1H),10.05(s,1H),9.25(br,1H),8.88(d,1H),8.63-8.62(m,4H),8.45(d,1H),8.19(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.89(d,1H),7.85(s,1H),7.73-7.64(m,4H),7.20(d,1H),4.69(d,2H),4.59(s,2H),4.39(t,2H)。
II.生物学评价
实施例1：体外酶抑制
按照以下规程量化了本文公开的化合物抑制人血浆激肽释放酶活性的能力。
在DMSO中制备测试化合物的10mM溶液。该溶液在DMSO中以1：5连续稀释，从而产生2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256和0.00512μM化合物测试溶液。包括仅含有DMSO的对照管。16μL的每种化合物测试溶液与384μL测定缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，0.01％Triton X-100)合并，以产生“4X测试化合物缓冲液储备液”。
另外，还使用测定缓冲液制备人血浆激肽释放酶(Abcam)的40nM溶液和Pro-Phe-Arg-AMC(Bachem)的93.6μM溶液。这些溶液在此分别被称为4X hPK和2X PFR-AMC。
将60μL的每种4X测试化合物缓冲液储备液与60μL的4X hPK合并，以产生120μL的“2X测试化合物缓冲液储备液/2X hPK”。从该混合物中取出50μL，并置于Microfluor1Black U形底微量滴定板(Thermo Scientific)上的重复孔中。该板在37℃下温育5分钟。向每个孔中加入50μL预温的2X PFR-AMC，以启动酶促反应。在设置于37℃的BiotekSynergy H4读取仪中监测PFR-AMC的切割。每43秒读取读数，持续1小时。使用20次读取(约15分钟)中的最高平均速度来计算IC50。使用Gen5(Biotek Instruments)计算IC50。
测定了表3中的化合物抑制人血浆激肽释放酶活性的能力。
表3
注：生化试验IC50数据在以下范围内给出：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
实施例2：体外细胞试验
量化了本文公开的化合物抑制细胞激肽释放酶活性的能力，并测定了各自的EC50值。
材料：
血浆激肽释放酶抑制剂C1NH(Athens Research&Technology,Cat#16-16-031509)；鞣花酸(Sigma,E2250)；底物Z-FR-2-AMC(GL Biochem,Cat#55352)；NuncTM96孔聚丙烯MicroWellTM板(Nunc,Cat#267342)
方法：
所有稀释液均在包含50mM Tris-HCl pH 7.2、150mM NaCl和0.01％Triton X-100的测定缓冲液中制备。
由107.53μM血浆激肽释放酶抑制剂C1NH储备溶液制备四倍连续稀释液，以产生10种溶液，其浓度在20μM与0.76nM之间。类似地，由各种测试化合物的10mM储备溶液制备四倍连续稀释液，以产生10种溶液，其浓度在4mM与0.015μM之间。通过连续稀释制备的测试化合物的10种溶液在测定缓冲液中进一步稀释50倍。
使人血浆在冰上融化，并在4℃下离心15min以除去血小板。将鞣花酸的1mM储备溶液稀释至8μM，并与除去血小板后的人血浆以1:0.8比例混合。人血浆与鞣花酸的混合物进一步在测定缓冲液中稀释32倍，以产生用于抑制试验的最终混合物。
向96孔微孔板中添加22.5μL体积的人血浆与鞣花酸的最终混合物，并将该板在37℃下温育15min。
向抑制剂对照孔中添加如上所述通过连续稀释制备的不同浓度的CINH抑制剂。添加至抑制剂对照孔的CINH抑制剂的体积为12.5μL，从而产生5μM、1.25μM、312.5nM、78.125nM、19.531nM、4.883nM、1.221nM、0.305nM、0.076nM和0.019nM的最终浓度。每个CINH浓度均一式两份测试。
向测试孔中添加也是如上所述通过连续稀释制备的不同浓度的测试化合物。添加至每个测试孔的测试化合物的体积为12.5μL，从而产生20μM、5μM、1.25μM、312.5nM、78.125nM、19.531nM、4.883nM、1.221nM、0.305nM和0.076nM的最终浓度。每个测试化合物浓度均一式两份测试。
除了抑制剂对照和测试孔外，96孔测定板还包括含有人血浆与鞣花酸的混合物而不含C1NH抑制剂或测试化合物的阳性对照孔，以及既不含人血浆与鞣花酸的混合物也不含测试化合物的背景孔。利用测定缓冲液使阳性对照和背景孔中的液体总体积达到35μL。
含有与人血浆和鞣花酸混合的C1NH抑制剂或测试化合物以及合适的对照的测定板在37℃下温育5min。底物Z-FR-2-AMC的10mM储备溶液在测定缓冲液中稀释至133.2μM，向各孔添加15μL稀释的底物，从而在每个孔中产生40μM的最终底物浓度。通过轻轻摇动该板30sec使试剂混匀。
利用分别为330nm/440nm的激发/发射波长，通过测定板的直接动力学读数来量化酶反应。采用43sec的时间间隔，记录荧光强度60min。
测试化合物的抑制活性使用IC50值来估计，根据测试化合物的剂量-响应曲线来计算，用GraphPadPrism软件(GraphPad Software,Inc.)中的“log(抑制剂)-响应(可变斜率)”方程来拟合。
抑制百分比采用以下方程来计算：
其中，平均值(BG)是背景孔的荧光强度的平均值，而平均值(PC)是阳性对照孔的荧光强度的平均值。
表4提供了本文公开的各种化合物的EC50值。
表4
注：试验IC50数据在以下范围内给出：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
III.药物剂型的制备
实施例1：口服片剂
通过混合48重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，45重量％的微晶纤维素、5重量％的低取代羟丙基纤维素和2重量％的硬脂酸镁制备片剂。通过直接压缩制备片剂。压缩片剂的总重量保持在250-500mg。

Claims (56)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂芳基环；
环B为任选取代的单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环；
每个R12、R13或R14独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；
每个R1或R2独立地选自氢、卤代、羟基、氨基、-CO2H、-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R1和R2为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；或者任选地，R1和R2一起形成氧代基团；
每个R3或R4独立地选自氢、-CO2H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2、-C(＝NR22)-(NR21)2或任选取代的炔基；或者任选地，R3和R4为任选取代的C1-C5烷基并连接起来形成环；
每个R20选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个R21选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；且
每个R22选自氢、-CN、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；条件是式(I)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R12为氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R14独立地选自-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2或-C(＝NR22)-(NR21)2。
4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R14独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的炔基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R14为氢。
6.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R14为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13独立地选自-S(O)-R20、-S-R20、-S(O)2-R20、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-O-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-CO-R20、-CO2-R20、-CO(NR21)2、-SO2(NR21)2或-C(＝NR22)-(NR21)2。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的炔基。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13为氢。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4为氢。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为任选取代的烷基。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氢。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的烷基。
20.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷基。
21.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的烷氧基。
22.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷氧基。
23.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ia)的结构：
其中，
环A为任选取代的双环杂芳基环；且
环B为任选取代的单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环；条件是式(Ia)化合物不是2-[[4,5,6,7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-4-吡啶甲酰胺。
24.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的萘啶基或任选取代的苯并异噁唑基。
25.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的苯并[d]异噁唑-7-基、任选取代的4-氨基喹唑啉-5-基、任选取代的吲哚-5-基；任选取代的喹啉-3-基；喹喔啉-2-基；任选取代的异喹啉-1(2H)-酮-2-基；或任选取代的喹啉-6-基。
26.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-6-基。
27.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基被至少一个选自任选取代的C1-C3烷基、卤素、-CN、-SO2Me、-SO2NH2、-CONH2、-CH2NHAc、-CO2Me、-CO2H、-CH2OH、-CH2NH2、-NH2、-OH或-OMe的取代基取代。
28.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基至少在3-位被取代。
29.如权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述喹啉-6-基选自3-氯喹啉-6-基、3-甲基喹啉-6-基、3-三氟甲基喹啉-6-基、3-氟喹啉-6-基或3-氰基喹啉-6-基。
30.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-3-基。
31.如权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-3-基至少在6-位或7-位被取代。
32.如权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-3-基被至少一个选自任选取代的C1-C3烷基、卤素、-CN、-SO2Me、-SO2NH2、-CONH2、–CH2NHAc、-CO2Me、-CO2H、-CH2OH、-CH2NH2、-NH2、-OH或-OMe的取代基取代。
33.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的单环杂芳基环。
34.如权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环选自任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。
35.如权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环为任选取代的吡啶基。
36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吡啶基为任选取代的氨基吡啶基。
37.如权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的氨基吡啶基为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。
38.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的双环杂芳基环。
39.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环选自任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并异噁唑基或任选取代的苯并咪唑基。
40.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲哚基。
41.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲唑基。
42.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吲哚基为任选取代的吲哚-5-基。
43.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吲唑基为任选取代的吲唑-5-基。
44.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
45.如权利要求1或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基；且环B选自任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基和任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
46.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
47.一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶接触如权利要求1所述的式(I)化合物。
48.一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
49.一种药物组合物，其包含如权利要求23所述的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
50.一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶接触如权利要求23所述的式(Ia)化合物。
51.一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含如权利要求23所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
52.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺,
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹喔啉-2-基)甲基)异烟酰胺；
2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((2-(乙酰胺基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氯-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-氨基-5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-6-甲基烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-N-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)异烟酰胺；
2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺；
3-氯-6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺；
3-氯-6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺；
3-氯-6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺；
3-氯-6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺；
3-氯-6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-甲酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
2-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)异烟酰胺；
2-((7-氯-3-氧代异喹啉-2(3H)-基)甲基)-N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸甲酯；
6-((4-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酸；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-氨基-3-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺基)甲基)-2,4-二甲基吡啶1-氧化物；
6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氯喹啉1-氧化物；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3,8-二氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯-5-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-6-甲基异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-氯-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((5-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基-2-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-甲基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((6-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氟喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-3-基甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((6-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-7-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-异氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-异氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((4-氰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((7-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；和
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺。
53.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-氰基喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
3-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-氯喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(羟基甲基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((6-(氨基甲基)喹啉-3-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-(羟基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-(氨基甲基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酸；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-氟-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟喹啉-8-甲酸；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((3-甲基-8-氨磺酰基异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基异喹啉-8-甲酸；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)异喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-((2-甲基-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
6-((4-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基喹啉-8-甲酸；
N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-((2-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-2-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氟喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((8-氨基咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((7-氨基咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((8-氨基-6-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基-3-甲基-2H-异吲哚-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氨基-8-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((7-氨基-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((2-氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((2-氨基-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((1-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；
N-((3-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺；和
N-((3-氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)异烟酰胺。
54.一种药物组合物，其包含如权利要求52或53所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
55.一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶接触如权利要求52或53所述的化合物。
56.一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含如权利要求52或53所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
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