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CN107074899A - 改进的氟化工艺 - Google Patents

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CN107074899A
CN107074899A CN201580058435.4A CN201580058435A CN107074899A CN 107074899 A CN107074899 A CN 107074899A CN 201580058435 A CN201580058435 A CN 201580058435A CN 107074899 A CN107074899 A CN 107074899A
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O·舍内
T·威赫尔姆
H-P·施皮特岑斯塔特
J·尤恩
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Abstract

该方法包含(i)提供包含式(I)化合物的混合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐；(ii)在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐或二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐氟化剂存在条件下，将(i)中提供的混合物氟化，得到包含式(II)化合物的混合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐；(iii)将(ii)中提供的混合物任意进行脱保护，获得包含式(III)化合物的混合物

Description

改进的氟化工艺
本发明涉及一种合成2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法以及新中间体化合物。本发明还涉及利用所述中间体制备核苷氨基磷酸酯衍生物(如索非布韦)。
索非布韦结构式(A)
IUPAC名称为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯，它是一种抑制RNA聚合酶的药物，丙型肝炎病毒利用聚合酶进行RNA复制。2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷(结构式(B))是一种2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖核苷，并且是索非布韦合成中的中间体。
有两种普通方法用于合成2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷，或通常用于合成2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷。
第一种方法是采用早期氟化或简单的氟化结构单元从头合成氟化糖(核糖酸内酯或呋喃核糖基)。然后根据以下流程糖与核碱基进行偶联生成核苷：
该方法见专利申请WO 2006/031725A、WO 2008/045419A和J.Org.Chem 2009，74，p6819。这些参考文献说明了2'-脱氧-2'-氟-2'-2'-C-甲基-D-呋喃核糖基核苷的制备工艺。试剂HF-Et3N用于10至11步方法中的氟化步骤，总收率为2％至12％。
专利申请WO 2008/090046 A中说明了由昂贵的氟化结构单元氟代丙酸开始制备氟化核苷的方法。得到核糖核苷酸非对映异构体的混合物，必须通过6至7步结晶进行分离，导致总收率较低。需要额外三步得到相应的核苷。
专利申请WO 2007/075876A中说明了使用昂贵的氟化试剂三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF)制备氟化核苷的方法。该方法包括5步，最终得到核糖核苷酸，总收率为10％，同时需要额外三步得到相应的核苷。
J.Am.Chem.Soc,2014，136，16，p 5900-5903说明了制备氟化核苷的方法。该途径包括使用非市售的氟化结构单元，并且生成核苷方法需要几步，总收率为25％。由于试剂昂贵及使用手性催化剂，该方法用于工业生产是不经济的。
第二种方法需要根据以下流程使用后期氟化反应对预先形成的(经常是天然形成的)核苷前体官能化：
该方法代表了一种更快的方法，但必须使用DAST(二乙基氨基硫三氟化物)或(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)作为氟化试剂。两种氟化试剂都很昂贵、具有危险性和爆炸性，因此不能用于工业合成。氟化收率通常低于20％，并且反应得到混合物，必须对其进行层析才能分离出所需产物。该方法见WO 2013/096680 A,WO 2005/003147 A和Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids，2012，31，p 277；Carbohydr.Chem.2006,25,p 461；J.Med.Chem.2005,48,p 5504和Nucleosides,Nucleotides and NucleicAcids，2011,30，p 886。
因此，需要提供一种通常生成2'-氟化核苷的新方法，特别是2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法，使其适合工业合成，即经济，且不涉及使用毒性或危险性试剂。因此，本发明潜在的问题是提供一种制备2'-氟核苷(如2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-呋喃核糖核苷)的工业上可应用的新氟化方法，可在温和和简单条件下进行，并且经济可行，而且以较好的收率提供相应的2'-氟核苷(如2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-呋喃核糖核苷)，生成一种容易纯化并可直接用于随后反应中的产物，例如制备2'-脱氧-2-氟-2'C-甲基尿苷氨基磷酸酯(如索非布韦)。
令人惊讶地发现：在结构式(I)的2'-羟基-2'-甲基核苷的氟化反应中
采用惰性吸电子OH-保护基R(XTalFluor)保护伯和仲羟基(即3'和5'羟基)，以较好的收率生成相应的氟化核苷。此外，抑制了一种不期望得到的副产物的形成。另外，该方法使用相对便宜的试剂XTalFluoR,该试剂是一种稳定的可流动固体，不会产生有害的腐蚀性氢氟酸(HF)，具有比诸如DAST其它试剂更佳的显著热稳定性，并且不具有爆炸性。
化合物(II)或(III)制备方法
因此，本发明涉及制备结构式(II)化合物或结构式(III)化合物的方法，并包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体
及其盐，优选结构式(II)化合物或结构式(III)化合物，该方法包括
(i)提供了含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物
(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
(iii)任选地将(ii)中所得混合物进行脱保护，得到包含结构式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物
其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。在本文中，碳或氮原子属于碱。
因此，本发明涉及制备结构式(II)化合物或结构式(III)化合物的方法，包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体
及其盐，优选结构式(II)化合物，该方法包括
(i)提供了一种含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，优选结构式(I)化合物
(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物，优选结构式(II)化合物
其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
此外，本发明涉及制备结构式(III)化合物的方法，包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体
及其盐，优选结构式(III)化合物，该方法包括
(i)提供了一种含有结构式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，优选结构式(I)化合物
(ii)将(i)中提供的混合物在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在条件下进行氟化，得到含有结构式(II)化合物或其异构体、立体异构、非对映异构体，对映异构体或盐的混合物，优选结构式(II)化合物
(iii)任选地将(ii)中所得混合物进行脱保护，得到包含结构式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或盐的混合物，优选结构式(III)化合物
其中R在每次出现时均为一个惰性吸电子OH保护基；并且碱是通过碳或氮原子按照结构(I)、(II)和(III)和呋喃糖环连接的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
已经发现，在氟化过程中通常使用诸如苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)和新戊酰基(Piv)吸电子保护基团在呋喃糖环的叔碳上反应，导致生成不期望得到的副产物并降低了总反应收率。尤其是，这些保护基团通过在呋喃糖环的叔碳上进行反应来参与亲核相邻基团参与过程(例如在DAST存在下[参见J.Carbohydrate Chem.2001,20,431])，这导致生成不期望得到的副产物，并降低了总反应收率。
在本发明的上下文中，术语“惰性吸电子羟基保护基”是指在呋喃糖环的相邻叔碳上(例如在2'位上)不发生反应的保护基，尤其是这些保护基不是通过在呋喃糖环的叔碳(例如2'位的叔碳)反应来参与亲核相邻基团参与过程。这种缺乏相邻基团参与过程已被认为是由于立体电子效应或几何约束所造成的。(参考第11页：Capon,B.；McManus,S.P.Neighbouring Group Participation；Plenum:New York,1976以及：Capon,B.Q.Rev.Chem.Soc.1964,18,45-111此处纳入参考),
还已发现在氟化过程中，通常使用的例如苄基(Bn)和对甲氧基-苄基(PMB)的给电子保护基团会导致通过重排形成不期望得到的副产物，尤其是氢化物位移诱导的重排，降低了总反应收率。
因此，使用本发明的惰性吸电子羟基保护基R和诸如氟化剂XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)可以使氟化反应的收率更高。在本发明中所述的氟化方法中，优选使用XTalFluor E或XTalFluor M，更优选使用XTalFluor E。
使用已知氟化剂(例如DAST)与本发明的惰性吸电子羟基保护基团R的氟化反应会造成反应收率较低，XTal Fluor E和M与常用的吸电子保护基(例如与呋喃糖环的叔碳反应的苯甲酰基(Bz)，乙酰基(Ac)和新戊酰基(Piv))的氟化反应也是如此。氟化剂XTalFluor与本发明的惰性吸电子羟基保护基团R的结合导致反应收率显著增加。
更优选地，本发明涉及上述公开的方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自X3- nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2；或者
R选自SO2Me，SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)；或者
R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH 2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
对于R1，当R1为烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基；当R1为芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选为苯基。
对于R2，当R2是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R2是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R2是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于R3，当R3是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R3是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R3是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于R4，当R4是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R4是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R4是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于q，q优选选自2,3和4。
甚至更优选地，本发明涉及所述方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自X 3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2；或者
R选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
最优选地，本发明涉及所述方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自X 3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2。最优选地，本发明涉及所述方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
这种保护基团可以是通式X 3-nHnCC(O)的卤代酯，其中X是卤素，n是0,1或2，或者是选自SO2Ph,SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。在本发明的上下文中，术语“卤素”是指卤素原子，例如I，BR,Cl和F。
优选地，这种保护基团可以是通式X3-nHnCC(O)的卤代酯，其中X是卤素，n是0,1或2，或者是选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
更优选地，惰性吸电子羟基保护基团R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。甚至更优选地选自Cl3CC(O)。
对于碱，本发明涉及一种方法，其中碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤。更优选地，碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤。更优选地，碱为尿苷。
优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-1)至(I-13)中任一化合物的一种方法，
其中结构式碱，R1，R2，R3，R4和t定义如上。
更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-1)或(I-2)或(I-3)或(I-4)化合物的一种方法
优选地，本发明涉及其中结构式(II)化合物是结构式(II-1)至(II-13)中任一化合物的一种方法，
其中结构式R1，R2，R3，R4和t定义如上。
更优选地，本发明涉及其中结构式(II)化合物是结构式(II-1)或(II-2)或(II-3)或(II-4)中任一化合物的一种方法
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-1')至(I-13')中任一化合物的一种方法，
其中结构式碱，R1,R2,R3,R4和t定义如上。甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-1')或(I-2')或(I-3')或(I-4')中任一化合物的一种方法
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-1')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-2')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-3')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(I)化合物是结构式(I-4')化合物的一种方法，
更优选地，本发明涉及其中结构式(II)的化合物是结构式(II-1')至(II-13')中任一化合物的一种方法，
其中结构式碱，R1,R2,R3,R4和t定义如上。
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(II)化合物是结构式(II-1')或(II-2')或(II-3')或(II-4')中任一化合物的一种方法
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(II)的化合物是结构式(II-1')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(II)的化合物是结构式(II-2')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(II)的化合物是结构式(II-3')化合物的一种方法，
甚至更优选地，本发明涉及其中结构式(II)的化合物是结构式(II-4')化合物的一种方法，
更优选地，本发明涉及其中结构式(III)化合物是结构式(III)化合物的一种方法，
更优选地，本发明涉及其中结构式(III)化合物是结构式(III’)化合物的一种方法，
根据本发明，除了结构式(I)的化合物之外，选择(i)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂。优选地，一种或多种溶剂是有机溶剂。更优选地，一种或多种有机溶剂是一种或多种非质子有机溶剂。更优选地，一种或多种有机溶剂是一种或多种非极性非质子有机溶剂。
更优选地，一种或多种有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，丙酮，乙腈，1,4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，硝基甲烷及其两种或更多种溶剂混合物。更优选地，一种或多种有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二噁烷，硝基甲烷及其两种或更多种溶剂混合物。更优选地，溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
更优先选择，溶剂为CH2Cl2。根据本发明，优选无水溶剂。
根据本发明，除了结构式(I)的化合物之外，优选地除了一种或多种溶剂或有机溶剂之外，选择(i)中提供的混合物包含一种或多种有机碱。关于一种或多种碱的化学性质没有具体限制，只要可以优选在上述一种或多种溶剂中根据(ii)进行反应即可。优选地，一种或多种有机碱是叔氮碱。更优选地，所述一种或多种碱选自三乙胺，吡啶，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪和咪唑，优选地三乙胺中一种或多种，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶及其两种或更多种溶剂混合物。更优选地，碱为三乙胺。
关于一种或多种碱相对于式(I)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在(ii)中得到结构式(II)化合物。优选地，在(i)中提供的混合物中，一种或多种碱和式(I)化合物存在，相对于式(I)化合物的一种或多种碱的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为0.75:1-1.5：1，更为优选范围为0.95:1-1.05：1。如果混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
根据本发明，除了结构式(I)的化合物之外，优选地除了一种或多种溶剂或一种或多种有机碱之外，选择(i)中提供的混合物还包含选自三乙胺三氢氟酸盐(TEA 3HF)，三乙胺二氢氟酸盐(TEA 2HF)，二氮杂环十一碳-7-烯(DBU)及其两种或更多种溶剂混合物的试剂。优选地，试剂是三乙胺三氢氟化物或三乙胺二氢氟化物。
关于一种或多种碱相对于式(I)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在(ii)中得到结构式(II)化合物。优选地，在(i)中提供的混合物中，试剂和式(I)化合物以试剂相对于式(I)化合物存在，相对于式(I)的化合物试剂的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为1.75:1-2.5：1，更为优选范围为1.95:1-2.05：1。
根据本发明，选择惰性气体中提供混合物，优选包含氮气的惰性气体。
因此，根据本发明，除式(I)化合物外，选择(i)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂和试剂，或一种或多种溶剂和试剂，和一个或多个碱基。
氟化剂选自XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)。优选地，氟化剂是XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)。
根据本发明，除了结构式(I)化合物之外，优选地除了一种或多种溶剂或者一种或多种有机碱或者试剂之外，选择(i)中提供的混合物含有XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)。优选地，除了结构式(I)化合物之外，优选除了一种或多种溶剂或者一种或多种有机碱或试剂以外，(i)中提供的混合物包含XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)。
因此，根据本发明，除式(I)化合物之外，选择(i)中提供的混合物包含XTalFluorE(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)，一种或多种溶剂，试剂和任选一种或多种碱。除了结构式(I)的化合物之外，选择(i)中提供的混合物包含XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)，一种或多种溶剂，试剂和任选一种或多种碱。
对于XTalFLuE或XTalFluor M相对于式(I)化合物的摩尔比，没有具体限制，只要在(ii)中得到结构式(II)化合物。优选地，氟化剂用量使在(ii)之前XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)以XTalFLuor E或XTalFluor M存在，相对于式(I)化合物，XTalFluor E或XTalFluor M的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为1.25:1-2.0:1，更优选范围为1.45:1-1.65:1。
在(ii)中，在XTalFluor E(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐)或XTalFluor M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)存在条件下，在(i)中提供的混合物进行氟化反应，因此得到含有结构式(II)化合物的混合物
对于(ii)中的反应温度，没有具体限制，只要得到结构式(II)化合物即可。在(ii)中，温度优先选择在-80-40℃的温度范围内，更优先选择在20-30℃的范围内，更优先选择在20-25℃的范围内。
对于混合物的反应时间，没有具体限制，只要在(ii)中能得到结构式(II)化合物。优选地，根据(ii)，混合物进行氟化反应0.5-24小时范围内，更优选地0.5-2小时范围内，更优选地0.5-1.5小时范围内。
优选地，在(iii)之前，从(ii)中所得混合物中分离式(II)化合物，并且本发明的方法还包括，
(ii')从(ii)所得混合物中分离式(II)化合物。
更优选地，(ii')中的分离包括
(ii'-1)从(ii)中所得混合物中提取式(II)化合物；
(ii'-2)从(ii'-1)中所得混合物中分离式(II)化合物。
更优选地，根据(ii')的分离或根据(ii'-2)的分离包括过滤、离心、干燥或其两种或更多种步骤结合。
在(iii)中，(ii)中所得混合物任选进行脱保护反应，得到包含结构式(III)化合物的混合物
优选地，(ii)中所得混合物进行脱保护反应还包括向(ii)中所得混合物中加入一种或多种脱保护试剂，优选自水，NH3和MeOH混合物，NaOMe和MeOH混合物。
对于(iii)中反应温度，没有具体限制，只要在(iii)中能获得式(III)化合物即可。优选地，(iii)中脱保护条件包括混合物的温度在15至35℃范围内，优选在20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内。
对于混合物在(iii)中进行的反应时间，没有具体限制，只要在(iii)中得到结构式(III)化合物。优选地，在(iii)中，混合物进行脱保护反应，反应时间小于1分钟至120分钟或1分钟至120分钟范围内，优选小于1分钟至50分钟范围内，或从1分钟至50分钟范围内。
优选地，在(iii)之后从(iii)中所得混合物中分离式(III)化合物，并且本发明的方法还包括，
(iv)从步骤(iii)中所得混合物中分离式(III)化合物。
更优选地，(iv)中分离包括
(iv-1)从(iii)中所得混合物中萃取式(III)化合物，
(iv-2)从(iv-1)中所得混合物中分离式(III)化合物。
更优选地，根据(iv)的分离或根据(iv-2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两种或更多种步骤结合。
更优选地，根据(iv)或根据(iv-2)的分离包括
(iv-1')从(iv)和(iv-2)中所得混合物中结晶得到结构式(III)化合物，
(iv-2')将其母液中分离(iv-1')所得混合物中的结构式(III)化合物。
在根据(iv)或根据(iv-2)进行分离期间，优选结晶得到结构式(III)化合物。优选地，根据(iv-1')的结晶包括用式(III)化合物晶种进行接种。优选地，根据(iv-1')的结晶在合适溶剂中进行，所述溶剂优选自乙酸乙酯，异丙醇和四氢呋喃。
化合物(I)制备方法
因此，本发明还涉及如上所述的方法，还包括根据(i)提供混合物，所述方法包括：
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂的存在条件下进行保护反应，得到包含结构式(I)化合物的混合物，
另外，本发明还涉及含如上所述式(I)化合物的混合物的制备方法，包括：
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂的存在条件下进行保护反应，得到包含结构式(I)化合物的混合物，
另外，本发明还涉及含如上所述式(I)化合物的制备方法，包括：
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂存在条件下，(a)中提供的混合物进行保护反应，得到结构式(I)的化合物，
其中在每次出现时，R是惰性吸电子OH保护基；并且碱是结构式(I)和(IV)通过碳或氮原子连接至呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
已发现在氟化过程中，通常使用的例如苯甲酰基(Bz)，乙酰基(Ac)和新戊酰基(Piv)的吸电子保护基团在呋喃糖环的叔碳上反应，造成形成不期望得到的副产物，降低了总反应收率。尤其是，已经提出并证实了这些基团参与在呋喃糖环的叔碳上反应的亲核相邻基团参与过程，造成形成不期望得到的副产物，降低了总反应收率。还已经发现，使用例如苄基(Bn)和对甲氧基-苄基(PMB)的给电子保护基团通过重排，尤其是氢化物位移诱导重排形成不期望得到的副产物，降低了总反应收率。
在本发明的上下文中，术语“惰性吸电子羟基保护基”是指在呋喃糖环的相邻叔碳上(例如在2'位上)不发生反应的保护基，尤其是这些保护基不是通过在呋喃糖环的叔碳(例如2'位的叔碳)反应来参与亲核相邻基团参与过程。这种缺乏相邻基团参与过程已被认为是由于立体电子效应或几何约束所造成的。(参考第11页：Capon,B.；McManus,S.P.邻基参与；Plenum:New York,1976以及：Capon，B.Q.Rev.Chem.Soc.1964,18,45-111，通过引用并入本文)。
更优选地，本发明涉及任一上述方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自X 3-nHnCC(O)，其中X是卤素，其中优选卤素是Cl或F，更优选卤素是Cl，n是0,1或2；或R2选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)或R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
对于当R1是烷基时的R1，烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基；当R1是芳基时，芳基优选自苯基或萘基，更优选是苯基。
对于当R2是烷基时的R2，当R2是环烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R2是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于当R3是烷基时的R 3，当R2是环烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C3烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R3是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于R4，当R4是环烷基时，烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R4是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于q，q优选选自2,3和4。
甚至更优选地，本发明涉及任一上述方法，其中惰性吸电子羟基保护基R选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，其中优选卤素是Cl或F，更多优选卤素是Cl，n是0,1或2；或R2选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
这样的保护基团R可以是通式X3-nHnCC(O)的卤代酯，其中X是卤素并且n是0,1或2，或者是选自SO2Me，SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。在本发明的上下文中，术语“卤素”是指卤素原子，例如I，BR,Cl和F。
更优选地，惰性吸电子羟基保护基团R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。优选地，惰性吸电子羟基保护基R是C(O)CCl3,C(O)CF3,C(O)CH2Cl，更优选C(O)CCl3,C(O)CH2Cl。
对于包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂，对其性质没有具体限制，只要该试剂适于引入上述惰性吸电子羟基保护基团R。优选地，包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂是Cl-C(O)CCl3,Cl-C(O)CF3,O(C(O)CF3)2Cl-C(O)CH2Cl,O(C(O)CH2Cl)2Cl2HCC(O)-Cl,F2HCC(O)-Cl,FH2CC(O)-Cl或Cl-SO2Me，优选所述试剂是Cl-C(O)CCl3,O(C(O)CF3)2或O(C(O)CH2Cl)2,Cl-SO2AR,其中Ar是p-NO2Ph o-NO2Ph或p-MePh,O(SO2CF3)2,(R1O)(R2O)P(O)-Cl，其中R1和R2定义如上。
对于碱基，本发明涉及其中碱基选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤的方法。更优选地，碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤。更优选地，碱为尿苷。
根据本发明，除了结构式(IV)的化合物之外，选择(a)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂。优选地，一种或多种溶剂是有机溶剂。更优选地，一种或多种有机溶剂是一种或多种极性有机溶剂。
更优选地，一种或多种有机溶剂选自二氯甲烷，吡啶甲苯，丙酮，乙腈，二噁烷，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二甲基甲酰胺和其两种或更多种溶剂的混合物。更优选地，溶剂是二氯甲烷，四呋喃，吡啶，二甲基甲酰胺及其两种或更多种溶剂混合物。更优选地，溶剂是吡啶或二甲基甲酰胺。根据本发明，优选无水溶剂。
根据本发明，除了结构式(IV)化合物之外，优选地除了一种或多种有机溶剂之外，选择(a)中提供的混合物包含一种或多种有机或一种或多种无机碱或其两种或更多种的混合物。对于一种或多种碱的化学性质没有具体限制，只要可以在上述一种或多种溶剂中进行根据(b)进行的反应。
当(a)中提供的混合物除式(IV)化合物外，优选除了一种或多种有机溶剂和一种或多种无机碱之外，选择(a)中提供的混合物包含碳酸盐，更优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠。
当(a)中提供的混合物，除式(IV)化合物外，优选除了一种或多种有机溶剂和一种或多种有机碱之外，选择(a)中提供的混合物包含一种或多种有机叔氮碱。
优选地，一种或多种碱是选自吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，和咪唑，优选三乙胺，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶及其两种或更多种的混合物中的一种或多种。更优选地，碱是吡啶或2,6-二甲基吡啶。
关于一种或多种碱相对于式(IV)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在(b)中得到结构式(I)化合物。优选地，在(a)中提供的混合物中，一种或多种碱和式(IV)化合物存在，相对于式(IV)化合物的一种或多种碱的摩尔比范围为3：1-30：1，优选在10：1至25：1范围内，更优选在17：1至22：1范围内。如果混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
根据本发明，除了结构式(IV)化合物之外，优选除了一种或多种溶剂或一种或多种有机碱外，选择(a)中提供的混合物还包含选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂。更优选地，N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
对于试剂相对于式(IV)化合物的摩尔比，没有具体限制，只要在(b)中得到结式(I)化合物。优选地，在(a)中提供的混合物中，选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂，优选其中N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和式(IV)化合物以选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂的摩尔比存在，优选其中，N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，相对于式(IV)的化合物的摩尔比范围在0.1：1-0.6：1。
因此，根据本发明，优选(a)中提供的混合物除式(IV)化合物外还包含一种或多种溶剂和试剂，或一种或多种溶剂和试剂以及一种或多种更多碱。
对于包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂，对其性质没有具体限制，只要该试剂适于引入上述惰性吸电子羟基保护基团R。优选在混合物进行(b)中的保护反应之前，保护剂和式(IV)的化合物存在于(a)中提供的反应混合物中。
对于包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂和式(IV)化合物的摩尔比，优选在混合物进行(b)中的保护反应之前，保护剂和式(IV)的化合物存在于(a)中提供的反应混合物中，相对于式(IV)化合物保护剂的摩尔比范围为1：1-10：1，更优选范围为2:1-9：1，更为优选范围为2.5:1-7：1。
因此，根据本发明，优选(a)中提供的混合物除式(IV)化合物外还包含一种或多种溶剂，试剂，包含惰性吸电子OH保护基团R的OH-保护剂和任选地一个或多个碱基。
在(b)中，在(a)中提供的混合物在包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂的存在情况下进行保护反应，从而获得包含结构式(I)的化合物。对于(b)中的反应温度，没有具体限制，只要能在(b)中得到结构式(I)的化合物。优选地，(b)期间的温度在15至35℃范围内，优选在20至30℃范围内。
对于混合物进行反应的时间，没有具体限制，只要能在(b)中得到结构式(I)化合物。优选地，根据(b)，混合物受保护反应时间在1小时至24小时范围内，优选2小时至20小时范围内。
优选地，从(b)中所得混合物中分离式(I)化合物，并且本发明的上述方法还包括
(c)从(b)中所得混合物中分离式(I)化合物。
更优选地，(c)中的分离包括
(c-1)从(b)中所得混合物中萃取式(I)化合物，
(c-2)从(c-1)中所得混合物中分离结构I)化合物。
更优选地，根据(c)的分离或根据(c-2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两步或多步结合。
根据本发明，选择在惰性气体中，优选在包含氮的惰性气体中提供(a)中混合物。
式(I)的化合物
此外，提供了式(I)的化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐，优选结构式(I)化合物
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；
碱基是结构式(I)通过碳或氮原子连接至呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
如上所述，本发明上下文中的术语“惰性吸电子羟基保护基”是指在呋喃糖环的相邻叔碳上不发生反应的保护基，例如在2'位，特别是这些保护基团不通过在呋喃糖环的叔-碳(例如2'位的叔碳)处反应而参与亲核邻近基团。这种缺乏相邻基团参与过程已被认为是由于立体电子效应或几何约束所造成的。(参考第11页：Capon,B.；McManus,S.P.邻位基团参与；Plenum:New York,1976以及：Capon，B.Q.Rev.Chem.Soc.1964,18,45-111，通过引用并入本文)。
式(I)化合物优选是结构式(I)化合物，其中R选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R2选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)或
R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH 2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O),C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
对于R1，当R1为烷基时，该烷基优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基；当R1是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选是苯基。
对于R2，当R2是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R2是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R2是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于R3，当R3是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R3是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R3是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于4，当R4是烷基时，当R4是环烷基时，烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，
更优选为C 5-C6环烷基；当R4是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于q，q优选选自2,3和4。
甚至更优选地，本发明涉及所述式(I)的化合物，其中惰性吸电子羟基保护基团R选-自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2；或者
R选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
这种保护基团R可以是通式X3-nHnCC(O)的卤代酯，其中X是卤素，n是0,1或2，或者是选自O2Ph,SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
式(I)化合物更优选是结构式(I)的化合物，其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。甚至更优选地选自Cl3CC(O)或Cl2HCC(O)。
对于碱基基团，碱基是通过碳或氮原子结构式(I)通过碳或氮原子连接至呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基；优选地，碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤，受保护鸟嘌呤；更优选碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤；更优选碱是尿苷。
更优选的结构式(I)化合物是具有式(I-1)至(I-13)中任一化合物，
其中结构式碱，R1，R2，R 3，R 4和t定义如上。
更优选的结构式(I)化合物是具有式(I-1),(I-2),(I-3)和(I-4)中任一化合物，
其中，碱定义为结构式(I)。
更优选的结构式(I)化合物是具有式(I-1’)至(I-13’)中任一化合物，
其中碱，R1,R2,R3,R4和t结构式定义如上。
更优选的结构式(I)化合物是具有式(I-1’)，(I-2’)，(I-3’)和(I-4’)中任一化合物
此外，提供通过上述任何方法获得或可获得的结构式(I)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐，优选结构式(I)化合物。优选地，式(I)化合物是结构式(I-1),(I-2),(I-3),(I-4),(I-5),(I-6),(I-7),(I-8),(I-9),(I-10),(I-11),(I-12),(I-13),(I-1’),(I-2’),(I-3’),(I-4’)(I-5’),(I-6’),(I-7’),(I-8’),(I-9’),(I-10’),(I-11’),(I-12’),(I-13’),
其中所有结构式如上所公开；更优选结构式(I)化合物是结构式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)(I-1’)，(I-2’)，(I-3’)和(I-4’)的化合物，其中所有结构式如上所述，甚至更优选结构式(I)的化合物为结构式(I-2)或(I-3)的化合物。
此外，提供包含通过如上所公开的任何方法获得或可获得的结构式(I)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物。优选地，式(I)化合物是结构式(I-1),(I-2),(I-3),(I-4),(I-5),(I-6),(I-7),(I-8),(I-9),(I-10),(I-11),(I-12),(I-13),(I-1’),(I-2’),(I-3’),(I-4’)(I-5’),(I-6’),(I-7’),(I-8’),(I-9’),(I-10’),(I-11’),(I-12’),(I-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所述。更优选地，包含在混合物中的结构式(I)化合物是结构式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-1')，(I-2')，(I-3')和(I-4')中任一化合物，其中所有结构式如上所公开；甚至更优选结构式(I)的化合物是结构式(I-2')或(I-3')的化合物。
式(I)化合物用作制备结构式(II)化合物的中间体。有利地的是，在本文提供的氟化方法中使用式(I)化合物会以高收率生成式(II)和(III)对应的氟化化合物。式(III)的化合物是合成核苷氨基磷酸酯的中间体。因此，使用式(I)化合物制备结构式(III)化合物得到高收率，因此得到一条有效且经济的制备核苷氨基磷酸酯(如索非布韦)的方法。
式(II)的化合物
此外，提供了式(II)的化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐，优选结构式(II)的化合物，
其中基团R和碱如上文中对式(I)化合物所定义的那样。
优选的结构式(II)化合物是具有式(II-1)至(I-13)中任一化合物，
其中碱，R1,R2,R3,R4和t结构式定义如上。
优选的结构式(II)化合物是具有式(II-1)，(II-2)，(II-3)和(II-4)的任一化合物
其中碱如式(I)和(II)所定义。
更优选地，本发明涉及具有式(II-1')至(II-13')中任一式(II)的化合物
其中碱，R1,R2,R3,R4和t结构式定义如上。
更优选的结构式(II)化合物是结构式(II-1')，(II-2')或(II-3')和(II-4')中任一化合物，
此外，本发明提供通过上述任何方法获得或可获得的结构式(II)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐。优选地，式(II)化合物是结构式(II-1),(II-2),(II-3),(II-4),(II-5),(II-6),(II-7),(II-8),(II-9),(II-10),(II-11),(II-12),(II-13),(II-1’),(II-2’),(II-3’),(II-4’)(II-5’),(II-6’),(II-7’),(II-8’),(II-9’),(II-10’),(II-11’),(II-12’),(II-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。更优选地，式(II)化合物是结构式(II-1)，(II-2)，(II-3)，(II-4)，(II-1')，(II-2')，(II-3')和(II-4')中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。甚至更优选地，式(II)的化合物是结构式(II-2)或(II-3)的化合物。
此外，提供了包含通过如上所公开的任何方法获得或可获得的结构式(II)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物。优选地，包含在混合物中的结构式(II)化合物是结构式(II-1),(II-2),(II-3),(II-4),(II-5),(II-6),(II-7),(II-8),(II-9),(II-10),(II-11),(II-12),(II-13),(II-1’),(II-2’),(II-3’),(II-4’)(II-5’),(II-6’),(II-7’),(II-8’),(II-9’),(II-10’),(II-11’),(II-12’),(II-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。更优选地，包含在混合物中的结构式(II)化合物是结构式(II-1)，(II-2)，(II-3)，(II-4)，(II-1')，(II-2')，(II-3')和(II-4')中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。
式(I)化合物作为制备核苷的试剂的用途
此外，提供了如上公开的结构式(I)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐作为制备2'-氟-核苷-氨基磷酸酯的试剂的用途。优选地，式(I)化合物是结构式(I-1),(I-2),(I-3),(I-4),(I-5),(I-6),(I-7),(I-8),(I-9),(I-10),(I-11),(I-12),(I-13),(I-1’),(I-2’),(I-3’),(I-4’)(I-5’),(I-6’),(I-7’),(I-8’),(I-9’),(I-10’),(I-11’),(I-12’),(I-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所述。更优选地，式(I)化合物是结构式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-1'-2')，(I-3')，(I-4')中任一化合物(其中所有结构式如上所公开)作为制备2'-氟-核苷-氨基磷酸酯的试剂。甚至更优选地，式(I)化合物是结构式(I-2)，(I-3)，(I-2')和(I-3')中任一化合物。
2'-氟-核苷氨基磷酸酯是核苷前药化合物。例如，作为核苷的前药，特别是2'-氟-核苷的前体药物的氨基磷酸酯的制备在专利申请WO2008/121634和J.Org.Chem.2011，76，8311和BioorgMed.Chem.2012,20,pp.4801中公开。
如上公开的结构式(I)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐优选用作制备结构式(X)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯的试剂
其中
Ar是任选取代的芳基，优选苯基或萘基；
AN是氨基酸，优选天然氨基酸的芳基酯或C1-C5烷基酯，其中优选天然氨基酸是丙氨酸；优选地，所述酯是异丙酯；碱如上面式(I)中所定义。
磷是具有手性(SP)或(RP)的手性原子。因此，式(X)化合物可以是单一非对映异构体(SP)或(RP)或其非对映异构体混合物。
优选地，式(I)化合物是结构式(I-1),(I-2),(I-3),(I-4),(I-5),(I-6),(I-7),(I-8),(I-9),(I-10),(I-11),(I-12),(I-13),(I-1’),(I-2’),(I-3’),(I-4’)(I-5’),(I-6’),(I-7’),(I-8’),(I-9’),(I-10’),(I-11’),(I-12’),(I-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所述。更优选地，式(I)化合物是结构式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-1')，(I-2')，(I-3')，(I-4')中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。甚至更优选地，式(I)化合物是结构式(I-2)，(I-3)，(I-2')和(I-3')中任一化合物。
优选地，式(X)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯化合物是结构式(X')对应的索非布韦。
如上所述，式(I)化合物用作制备结构式(II)化合物的中间体。有利地是，在本文提供的氟化方法中使用式(I)化合物以高收率得到相应的结构式(II)的氟化化合物。这最终得到高收率，并因此得到一种有效且经济的制备核苷氨基磷酸酯(如索非布韦)的方法。式(II)化合物作为制备核苷磷酸-氨基酸的试剂的用途
此外，提供如上公开的如上所公开的结构式(II)的化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐作为制备2'-氟-核苷氨基磷酸酯的试剂的用途，优选如上所公开的结构式(X)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯，更优选结构式(X')的2'-氟-核苷氨基磷酸酯
优选地，式(II)化合物是结构式(II-1),(II-2),(II-3),(II-4),(II-5),(II-6),(II-7),(II-8),(II-9),(II-10),(II-11),(II-12),(II-13),(II-1’),(II-2’),(II-3’),(II-4’)(II-5’),(II-6’),(II-7’),(II-8’),(II-9’),(II-10’),(II-11’),(II-12’),(II-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所公开。优选地，式(II)化合物是如上所公开的结构式(II-1)，(II-2)，(II-3)，(II-4)，(II-1')，(II-2’)，(II-3')，(II-4')中任一化合物。
优选地，式(II)化合物包含在可通过上述任何方法获得或获得的混合物中。
此外，本发明涉及制备结构式(X')的索非布韦的方法，
该方法包含
(x)使结构式(II)化合物反应，得到结构式(III)化合物；
(xx)使结构式(III)化合物反应，得到索非布韦，
其中结构式(II)和(III)的化合物如上所定义。
关于(x)的反应，对于该反应的进行没有限制，只要式(III)的化合物来自式(II)的化合物。优选通过如上公开的任何方法进行(x)的反应。
关于(xx)的反应，对于该反应的进行没有限制，只要式(X')化合物来自式(III)化合物。作为非限制性实施例，可以根据专利申请WO 2008/121634和J.Org.Chem.2011，76，8311和Bioorg.Med.Chem.2012,20,4801进行(xx)的反应。Med.Chem.2012,20,4801。
此外，提供了制备结构式(X')的索非布韦的方法，
包括
(xx’)使结构式(III’)的化合物反应生成索非布韦。
优选通过如上公开的任何方法制备结构式(III')化合物。
由式(II)或(III)的化合物组成的混合物
此外，提供包含结构式(II)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
其中基团R和碱如上式(I)中所定义，
其中所述混合物优选包含结构式(II-1),(II-2),(II-3),(II-4),(II-5),(II-6),(II-7),(II-8),(II-9),(II-10),(II-11),(II-12),(II-13),(II-1’),(II-2’),(II-3’),(II-4’)(II-5’),(II-6’),(II-7’),(II-8’),(II-9’),(II-10’),(II-11’),(II-12’),(II-13’)中任一化合物，其中所有结构式如上所公开；更优选所述混合物包含结构式(II-1)，(II-2)，(II-3)和(II-4)中任一化合物
其中碱如式(I)和(II)所定义，
其中更优选地，所述混合物包含结构式(II-1')或(II-2')或(II-3')或(II-4')中任一化合物，
优选地，如上定义的包含结构式(II)化合物的混合物，具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一个或多个式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环上的嘌呤基残基或嘧啶基残基，在混合物中包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的合物的情况下，所述重量ppm值涉及每种单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')化合物。
优选包含结构式(II)化合物的混合物，具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物，其中在所述混合物包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物情况下，所述重量ppm值涉及每种单个式或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物；
其中在每次出现时，R优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，
SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基基)，更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me，或者
R优先选自SO2Ph或SO2-OCF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R优先选择为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R优选选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2；
对于R1，当R1为烷基时，烷基优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基；当R1为芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选为苯基。
对于当R2是烷基时的R2，当R2是环烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R2是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于当R3是烷基时的R 3，当R2是环烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C3烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R3是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于当R4是烷基时的R 4，当R2是环烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C4烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R4是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于q，q优选选自2,3和4。
R更优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基)，更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。甚至更优选地R选自Cl3CC(O)或Cl2HCC(O)。
关于碱基基团，碱基是结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接至呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基，优选地，碱选游离尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤，受保护鸟嘌呤。更优选地，碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤；更优选碱是尿苷。
此外，提供了包含可通过任何上述方法可获得或已获得的结构式(II)化合物的混合物，优选通过(ii)的反应，其具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物
其中在每次出现时，R是惰性吸电子OH保护基；并且碱基是结构式(I)，(II)和(III)通过碳或氮原子连接至呋喃糖环上的嘌呤基残基或嘧啶基残基，其中如果混合物包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物，所述重量ppm值涉及式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物。
更优选地，通过如上所公开的任何方法获得或可获得的混合物，优选通过包含结构式(II)的化合物的(ii)的反应具有基于混合物的重量含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物，其中如果混合物包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')化合物所述重量ppm值涉及每种单独的结构式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')化合物；并且其中R优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基)，更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me，或R优先选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R优先选择为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R优选选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
对于当R1是烷基时的R1，烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基；当R1是芳基时，芳基优选自苯基或萘基，更优选是苯基。
对于R2，当R2是烷基时，该烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，环烷基优选是C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R2是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基
对于R3，当R3是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R3是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R3是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于R4，当R4是烷基时，该烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，甚至更优选C1-C2烷基，当R4是环烷基时，环烷基优选C3-C6环烷基，C5-C6环烷基；当R4是芳基时，芳基优选选自苯基或萘基，更优选苯基。
对于q，q优选选自2,3和4。
R更优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基)，更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。甚至更优选地R选自Cl3CC(O)或Cl2HCC(O)。
关于碱基基团，碱是结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基优选地，碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤，受保护鸟嘌呤，更优选碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤；更优选碱是尿苷。
因此，对于现有技术专利申请WO 2005/003147 A，其中DAST用作氟化剂，本发明具有不会生成起始非氟化核苷的2'差向异构体的优点。相反，在采用DAST进行氟化过程中，生成需要层析分离的副产物，即起始非氟化核苷的2'差向异构体，并形成在使用保护基Bz情况下形成例如下面示例性列出的化合物B和C的消除产物。
然而，提供了包含通过任何上述方法获得或获得的结构式(III)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物，优选通过(iii)的反应，基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物的含量，或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(III)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基，在混合物中包含多种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物的情况下，所述重量ppm值涉及每种单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物。
更优选地，通过如上所公开的任何方法获得或可获得的混合物，优选通过包含结构式(III)的化合物的(iii)的反应具有基于混合物的重量含量，至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物，
其中如果混合物包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物，所述重量ppm值涉及单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物；并且其中R优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基)更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me或R优选选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R优先选择为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH 2)q基团，其中q是2，3，4，5，6，7；或者
R优选选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
R更优选选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素，优选Cl或F，更优选Cl，n是0,1或2；或R优选选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)，SO2CF3(三氟甲磺酰基)，更优选其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。甚至更优选地，R选自Cl3CC(O)或Cl2HCC(O)。
关于碱基基团，碱是结构式(II)，(I')，(IV)，(V)和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环上的嘌呤基残基或嘧啶基残基，优选地，碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤，受保护鸟嘌呤，更优选碱选自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鸟嘌呤；更优选碱是尿苷。
如相应的依存关系和参考文献所示，用下列实施例或实施例的结合进一步阐明本发明。
式(II)或(III)的化合物制备方法
1.式(II)的化合物的制备方法
或结构式(III)的化合物
包括
(i)提供包含结构式(I)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
(ii)在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在下，将(i)中提供的混合物进行氟化，得到包含结构式(II)的化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐
(iii)任选地将(ii)中获得的混合物进行脱保护，获得包含结构式(III)化合物或其异构体，立体异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(I)，(II)和(III)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
2.式(II)的化合物的制备方法
或结构式(III)的化合物
包括
(i)提供包含结构式(I)化合物或其异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
(ii)在选自二氟甲烷(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂的存在下，使(i)中提供的混合物经受氟化条件，获得包含结构式(II)化合物或其异构体，非对映异构体，对映异构体或盐
(iii)任选地将(ii)中获得的混合物进行脱保护，获得包含结构式(III)化合物或其异构体，非对映异构体，对映异构体或盐的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(I)，(II)和(III)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
3.实施例1或2的方法，其中
R选自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2；或R2选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
4.实施例1或2的方法，其中
R选自SO2Ph或SO2-OCF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧连接的基团R与连接至糖部分的3'位氧的基团R一起形成选
自C(O)，C(O)-(CH2)t-CO或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
5.实施例4的方法，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R1为选自苯基或萘基的芳基。
6.实施例4或5的方法，其中R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R2是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R2是芳基选自苯基或萘基。
7.实施例4的方法，其中R 3为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R3为C3-C6环烷基，优选为C 5-C6环烷基，或R 3为选自苯基或萘基。
8.实施例4的方法，其中R 4为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R 4为C3-C6环烷基，优选为C 5-C6环烷基，或者R 4为选自苯基或萘基的芳基。
9.实施例4至6中任一项的方法，其中q选自2,3和4。
10.实施例1至3中任一项的方法，其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。
11.实施例1至10中任一项的方法，其中碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤。
12.实施例1至11中任一项的方法，其中碱是尿苷。
13.实施例1,2,3,10,11,12中任一项的方法，其中结构式(I)化合物具有式(I-1)或(I-2)或(I-3)或I-4)的结构
14.实施例1至12中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-5)至(I-13)中任一项的结构，
15.实施例1,2,3,10,11,12,13中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1)或(II-2)或(II-3)或(II-4)的结构：
16.实施例1至12,14中任一结构式(II)化合物，其中结构式(II)化合物为结构式(II-5)至(II-13)中的结构
17.实施例1,2,3,10,11,12，13或15中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-1’)或(I-2’)或(I-3’)或(I-4’)的结构
18.实施例1至12，14,16中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-5’)至(I-13’)的结构，
19.实施离1,2,3,10,11,12,13,15或17中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1’)或(II-2’)或(II-3’)或(II-4’)的结构：
20.实施例1至12,14，16或18中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-5’)至(II-13’)中的结构
21.实施例1-20中任何一项的方法，其中结构式(III)的化合物具有式(III)的结构
22.实施例1-21中任何一项的方法，其中结构式(III)的化合物具有式(III’)的结构
23.实施例1至22中任一项的方法，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机溶剂。
24.实施例23的方法，其中所述一种或多种有机溶剂为一种或多种非质子有机溶剂，优选一种或多种非极性非质子有机溶剂。
25.实施例23或24的方法，其中所述一种或多种有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，丙酮，乙腈，1,4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基正丁基醚，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯和硝基甲烷及其两种或更多种的混合物，优选一种或多种有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二噁烷和硝基甲烷及其两种或更多种溶剂的混合物。
26.实施例23至25中任一项的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
27.实施例23-25中任何一项的方法，其中溶剂为无水的。
28.实施例1至27中任一项的方法，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机碱，优选一种或多种有机叔氮碱。
29.实施例28的方法，其中一种或多种碱选自三乙胺，吡啶，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，和咪唑及其两种或更多种碱的混合物，优选三乙胺，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶及其两种或更多种碱的混合物中的一种或多种。
30.实施例28或29的方法，其中所述碱是三乙胺。
31.实施例28至30中任一项的方法，其中在(i)中提供的混合物中，一种或多种碱和式(I)的化合物存在，相对于式(I)化合物一种或多种碱的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为0.75:1-1.5：1，更为优选范围为0.95:1-1.05：1，其中如果混合物中包含多于一个碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
32.实施例1至31中任一项的方法，其中(i)中提供的混合物还包含选自三乙胺三氢氟酸盐(TEA 3HF)，三乙胺二氢氟酸盐(TEA 2HF)，二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)，以及其两种或更多种的混合物，其中优选地，所述试剂是三乙胺-三氢氟酸盐或三乙胺二氢氟酸盐。
33.实施例32的方法，其中所述试剂和式(I)的化合物存在，其相对于式(I)化合物的溶剂的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为1.75:1至2.5：1范围内，更优选在1.95：1-2.05:1。
34.实施例1至33中任一项的方法，其中在惰性气体中，优选在包含氮气的惰性气体中提供(i)中提供的混合物。
35.实施例23至34中任一项的方法，其中包含(i)中提供的结构(I)化合物的混合物还包含一种或多种溶剂，试剂和任选一种或多种碱。
36.实施例23-35中任一项的方法，其中包含在(i)中提供的结构式(I)化合物的混合物还包含二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐，所述一种或多种溶剂，试剂和任选一种或多种碱。
37.实施例1至36中任一项的方法，其中在(ii)之前，二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐存在，相对于式(I)化合物二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的摩尔比范围为0.1：1-3：1，更优选范围为1.25:1-2.0：1，更为优选范围为1.45:1-1.65：1。
38.实施例1至37中任一项的方法，其中(ii)中的温度在-80至40℃范围内，优选在20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内。
39.实施例1至38中任一项的方法，其中根据(ii)，混合物氟化时间为0.5-24小时，优选0.5-2小时，更多优选在0.5至1.5小时范围内。
40.实施例1至39中任一项的方法，其中在(iii)之前，所述方法还包括
(ii')从(ii)所得混合物中分离式(II)化合物。
41.实施例40的方法，其中(ii')中的分离包括
(ii'-1)从(ii)中所得混合物中提取式(II)化合物；
(ii'-2)从(ii'-1)中所得混合物中分离式(II)化合物。
42.实施例40或41的方法，其中根据(ii')的分离或根据(ii'-2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两步或多步操作的组合。
43.根据实施例1至42中任一项所述的方法，其中(iii)还包括向(ii)中所得混合物中加入一种或多种脱保护试剂，所述脱保护试剂选自水，氨气和甲醇的混合物，甲醇钠和甲醇的混合物。
44.实施例1至43中任一项的方法，其中(iii)中的脱保护条件包含在(iii)中的脱保护期间混合物的温度在15至35℃范围内，优选在20至30℃范围内，更优选在20～25℃范围内。
45.实施例1至44中任一项的方法，其中根据(iii)混合物的受脱保护时间，该时间段在小于1至120分钟范围内，优选在小于1至50分钟范围内。
46.实施例1-45中任何一项的方法，其中还包括
(iv)从步骤(iii)中所得混合物中分离式(III)化合物。
47.实施例46的方法，其中(iv)中的分离包括
(iv-1)从(iii)中所得混合物中萃取式(III)化合物，和
(iv-2)从(iv-1)中所得混合物中分离式(III)化合物。
48.实施例46或47的方法，其中根据(iv)的分离或根据(iv-2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两步或多步的结合。
49.实施例46至48中任一项的方法，其中根据(iv)或根据(iv-2)的分离包括
(iv-1')从(iv)和(iv-2)中所得混合物中结晶得到结构式(III)化合物，
(iv-2')将其母液中分离(iv-1')所得混合物中的结构式(III)化合物。
50.实施例49的方法，其中根据(iv-1')的结晶包括用式(III)化合物的晶种进行接种。
51.实施例49或50的方法，其中根据(iv-1')的结晶在选自乙酸乙酯，异丙醇或四氢呋喃的溶剂中进行结晶。
52.实施例1至51中任一项的方法，还包括根据(i)通过包括以下步骤的方法提供所述混合物：
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂的存在条件下进行保护反应，得到包含结构式(I)化合物的混合物，
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(I)和(IV)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
53.一种制备包含结构式(I)化合物的混合物的方法，
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂的存在条件下进行保护反应，得到包含结构式(I)化合物的混合物，
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(I)和(IV)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
54.式(I)化合物的制备方法包括
(a)提供含有结构式(IV)化合物的混合物
(b)在包含惰性吸电子OH-保护基团R的OH-保护剂存在条件下，(a)中提供的混合物进行保护反应，得到结构式(I)的化合物，
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；和
碱基是结构式(I)和(IV)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
55.实施例52-54中任一项的方法，其中R选自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0,1或2；或R2选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
56.实施例52至54中任一项的方法，其中
R选自SO2Ph或SO2-OCF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自
CC(O),C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
57.实施例56的方法，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R1为选自苯基或萘基的芳基。
58.实施例56或57的方法，其中R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R2是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R2是芳基选自苯基或萘基。
59.实施例56的方法，其中R 3为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R 3为C3-C6环烷基，优选为C 5-C6环烷基，或R 3为选自苯基或萘基。
60.实施例56中任一项的方法，其中R 4为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R 4为C3-C6环烷基，优选为C 5-C6环烷基或R4是选自苯基或萘基的芳基。
61.实施例56至58中任一项的方法，其中q选自2,3和4。
62.实施例52至55中任一项的方法，其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me,优选C(O)CCl3,C(O)CF3,C(O)CH2Cl，更优选C(O)CCl3,C(O)CH2Cl，并且所述试剂是Cl-C(O)CCl3,Cl-C(O)CF3,O(C(O)CF3)2Cl-C(O)CH2Cl,O(C(O)CH2Cl)2Cl2HCC(O)-Cl,F2HCC(O)-Cl,FH2CC(O)-Cl或Cl-SO2Me，优选所述试剂是Cl-C(O)CCl3,O(C(O)CF3)2或O(C(O)CH2Cl)2。
63.实施例52至62中任一项的方法，其中碱选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤。
64.实施例52至63中任一项的方法，其中碱是尿苷。
65.实施例52至64中任一项的方法，其中(a)中提供的混合物包含一种或多种有机溶剂。
66.实施例65的方法，其中所述一种或多种有机溶剂为一种或多种极性有机溶剂。
67.实施例65或66中任一项的方法，其中所述一种或多种有机溶剂，选自二氯甲烷，吡啶，甲苯，丙酮，乙腈，二噁烷，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯和二甲基甲酰胺及其两种或更多种溶剂混合物。
68.实施例65至67中任一项的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶或二甲基甲酰胺，优选吡啶或二甲基甲酰胺及其两种或更多种溶剂的混合物。
69.实施例65-68中任何一项的方法，其中溶剂为无水的。
70.实施例52至69中任一项的方法，其中(a)中提供的混合物还包含一种或多种有机或一种或多种无机碱或其两种或更多种的混合物。
71.实施例70的方法，其中(a)中提供的混合物包含一种或多种无机碱，优选包含碳酸盐，更优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠。
72.实施例70的方法，其中(a)中提供的混合物包含一种或多种有机碱，优选一种或多种有机叔氮碱。
73.实施例70或72的方法，其中所述一种或多种碱是吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，喹啉，异喹啉，吡嗪和咪唑，优选三乙胺，N，N'-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶中的一种或多种，及其两种或更多种的混合物。
74.实施例73的方法，其中所述碱为吡啶或2,6-二甲基吡啶。
75.实施例70至74中任一项的方法，其中在(a)中提供的混合物中，一种或多种碱和式(IV)化合物存在，相对于式(IV)一种或多种碱的摩尔比范围为3：1-30：1，更优选范围为10:1-25：1，更为优选范围为17:1-22：1，其中如果混合物中包含多于一个碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
76.实施例52至75中任一项的方法，其中(a)中提供的混合物还包含选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂，优选其中N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
77.实施例76的方法，其中存在选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂，优选其中N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和式(IV)化合物，选自N，N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂，优选其中N，N-二烷基氨基吡啶是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)相对于式(IV)化合物的摩尔比范围为0.1：1-0.6：1.
78.实施例52至77中任一项的方法，其中(b)期间的温度在15至35℃范围内，优选在20至30℃范围内。
79.实施例52至78中任一项的方法，其中根据(b)，混合物受保护反应时间为1至24小时，优选2至20小时。
80.实施例52至79中任一项的方法，其中在(b)之前，保护剂和式(IV)化合物存在，相对于式(IV)化合物保护剂的摩尔比范围为1：1-10：1，更优选范围为2:1-9：1，更为优选范围为2.5:1-7：1。
81.实施例52-80中任何一项的方法，其中还包括
(c)从(b)中所得混合物中分离式(I)化合物。
82.实施例81的方法，其中(c)中的分离包括
(c-1)从(b)中所得混合物中萃取式(I)化合物，
(c-2)从(c-1)中所得混合物中分离结构I)化合物。
83.实施例81或82的方法，其中根据(c)的分离或根据(c-2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两步或多步。
84.实施例52至83中任一项的方法，其中在(a)中提供的混合物在惰性气体中，优选包含氮气的惰性气体。
85.式(I)的化合物或结构式(II)的化合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；
碱基是结构式(I)和(II)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
86.实施例85的结构式(I)的化合物或结构式(II)的化合物，其中
R选自基团X3-nHnCC(O)
其中，X为卤素，n为0,1,或2；或
R选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
87.实施例85的结构式(I)的化合物或结构式(II)的化合物，其中
R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2分别选自烷基，芳基或R1和R2一起为是R1和R2和氧原子结合形成环所得的一个(CH2)q基团，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；或者
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自
C(O),C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
88.实施例87的化合物，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R1为选自苯基或萘基的芳基。
89.实施例87或88的化合物，其中R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R2是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R2是芳基，选自苯基或萘基。
90.实施例87的化合物，其中R 3为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R 3为C3-C6环烷基，优选为C 5-C6环烷基，或R 3为选自苯基或萘基的芳基。
91.实施例87的化合物，其中R 4是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R 4是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基，或者R 4是选自苯基或萘基。
92.实施例87-89中任一项的化合物，其中q选自2,3和4。
93.实施例85或86的结构式(I)化合物或结构式(II)化合物，其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。
94.实施例85-93中任一结构式(I)化合物或结构式(II)化合物，其中碱基选自尿苷，受保护尿嘧啶，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷，腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤。
95.实施例85至94中任一结构式(I)化合物或结构式(II)化合物，其中碱基为尿苷。
96.实施例85,86,93或94中任一结构式(I)化合物，其中结构式(I)化合物是结构式(I-1)或(I-2)或(I-3)或(I-4)的化合物：
97.实施例85至92,94,95中任一结构式(I)化合物，其中结构式(I)化合物是结构式(I-5)至(I-13)中任一化合物，
98.实施例85,86,93,94,95中任一结构式(II)化合物，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1)或(II-2)或(II-3))或(II-4)中任一化合物：
99.实施例85至92,94,95中任一结构式(II)化合物，其中结构式(II)化合物为结构式(II-5)至(II-13)中任一化合物
100.实施例85,86,93,94,95,96,98中任一结构式(I)化合物，其中结构式(I)化合物是结构式(I-1')或(I-2')或(I-3')或(I-4')中任一化合物：
101.实施例85至92,94,95,97,99中任一结构式(I)化合物，其中结构式(I)化合物是结构式(I-5')至(I-13')中任一化合物
102.实施例85,86,93至96,98,100中任一结构式(II)化合物，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1')或(II-2')或(II-3')或(II-4')中任一化合物：
103.实施例85至92,94至95,97,99,101中任一结构式(II)化合物，其中结构式(II)化合物是结构式(II-5')至(I-13')中任一化合物
104.包含通过根据实施例52至84中任一项的方法获得或可获得的实施例85至97,100,101中任一结构式(I)化合物的混合物。
105.包含通过根据实施例1至84中任一项的方法获得或可获得的实施例85至95,98,99,102,103中任一结构式(II)化合物的混合物。
106.根据实施例85至97,100,101中任一结构式(I)的化合物作为制备2'-氟-核苷氨基磷酸酯的试剂的用途。
107.实施例106的用途，其中所述2'-氟-核苷氨基磷酸酯为结构式(X')对应的索非布韦
108.根据实施例85至95,98,99,102或103中任一结构式(II)的化合物作为制备2'-氟-核苷氨基磷酸酯的试剂的用途。
109.实施例108的用途，其中所述2'-氟-核苷氨基磷酸酯为结构式(X')对应的索非布韦
110.实施例108或109的用途，其中所述式(II)化合物包含在可通过根据实施例1至84中任一项的方法获得或获得的混合物中。
111.一种制备结构式(X')对应的索非布韦的方法
包括
(x)根据实施例85至95,98,99,102,103中任一项使结构式(II)化合物进行反应，并获得式(III)化合物；
(xx)使结构式(III)的化合物进行反应，得到结构式(X')的索非布韦。
112.一种制备索非布韦的方法
包括
(xx’)使结构式(III’)的化合物反应
生成式(X’)的索非布韦。
113.包含根据实施例85至95,98,99,102,103中任一结构式(II)化合物的混合物。
114.式(II)化合物组成的混合物具有基于混合物重量的含量至多为1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物的混合物或其两种或更多种的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；
碱基是结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基；其中如果混合物包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物，所述重量ppm值涉及每种单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物。
115.一种包含可通过根据实施例1至84中任一项的方法获得或获得的结构式(II)化合物的混合物，其具基于混合物重量的含量，为至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；
碱基是结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环上的嘌呤基残基或嘧啶基残基，在混合物中包含多于一种式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的合物的情况下，所述重量ppm值涉及每种单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')化合物。
116.一种包含可通过根据实施例1至84中任一项的方法获得或获得的结构式(III)化合物的混合物，其具有基于混合物重量的含量，为至多1000重量ppm，优选小于100重量ppm，更优选不含一种或多种式(I')化合物或一种或多种式(IV')化合物或一种或多种式(V')化合物或一种或多种式(VI')化合物或或其两种或更多种的混合物
其中，每次出现时
R是惰性吸电子OH保护基；
碱基是根据结构式(II)，(I')，(IV')，(V')和(VI')通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基，式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物的情况下，所述重量ppm值涉及每种单个式(I')或结构式(IV')或结构式(V')或结构式(VI')的化合物。
117.实施例113至116中任一项的混合物，其中
R选自基团X3-nHnCC(O)
其中，X为卤素，n为0,1,或2；或
R选自SO2Me,SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)，SO2-p-NO2-Ph(对硝基苯磺酰基)，SO2-o-NO2-Ph-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)。
118.实施例113至116中任一项的混合物，其中
R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2独立地选自烷基，芳基或R1和R2一起与R1和R2结合的氧原子形成环的-(CH 2-)q基团，并且其中q是2，3，4，5，6，7；或者
R选自-CH＝CH2-CO2R3或-C(O)-CH2-CO2R3，其中R 3选自烷基，芳基和环烷基；
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自C(O),C(O)-(CH2)t-CO的基团或
其中R 4选自烷基，芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
119.实施例118的混合物，其中R1是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R1是选自苯基或萘基的芳基。
120.实施例118或119的混合物，其中R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或者R2是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R2是选自苯基或萘基的芳基。
121.实施例118中任一项的混合物，其中R 3是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R 3是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R 3是选自苯基或萘基的芳基。
122.实施例118中任一项的混合物，其中R 4是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，或R 4是C3-C6环烷基，优选是C 5-C6环烷基或R 4是选自苯基或萘基的芳基。
123.实施例118至120中任一项的混合物，其中q选自2,3和4。
124.实施例113至117中任一项的混合物，其中R选自F3CC(O),Cl3CC(O),ClH2CC(O),Cl2HCC(O),F2HCC(O),FH2CC(O)和SO2Me。
125.实施例113至124中任一项的混合物，其中碱基选自尿苷，受保护尿苷，胸腺嘧啶，受保护胸腺嘧啶，胞苷，受保护胞苷腺苷，受保护腺苷，鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤。
126.实施例113至125中任一项的混合物，其中碱为尿苷。
127.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-1)化合物，
128.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-2)化合物，
129.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-2)化合物，
130.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-4)化合物，
131.实施例1,2,4,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-5)化合物
132.实施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-6)化合物，
133.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-7)的化合物
134.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,57,58，61,63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-8)的化合物
135.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-9)的化合物
136.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-10)的化合物
137.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-11)的化合物
138.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-12)的化合物
139.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-13)的化合物
140.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1)化合物
141.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-2)化合物
142.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-3)化合物
143.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-4)化合物
144.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,131中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-5)化合物
145.实施例1,至3,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,131中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-6)化合物
146.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,133中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-7)化合物
147.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,134中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-8)化合物
148.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,135中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-9)化合物
149.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,136中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-10)化合物
150.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,137中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-11)化合物
151.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,138中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-12)化合物
152.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,139中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-13)化合物
153.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,127,140中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-1')化合物，
154.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,128,141中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-2')化合物，
155.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,129,142中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-3')化合物，
156.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,130,143中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-4')化合物，
157.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,131,144中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-5')化合物
158.实施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84，132,145中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-6’)化合物，
159.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,133,146中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-7')化合物
160.实施例1至12,14,16,18,20,21至54,134,147中任一项的方法，其中结构式(I)化合物是结构式(I-8')化合物
161.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,135,148中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-9')化合物
162.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,136,149中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-10')化合物
163.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,137,150中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-11')化合物
164.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,138,141中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-12')化合物
165.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,139,152中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是结构式(I-13')化合物
166.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至54,62至84,127,140,153中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-1’)化合物
167.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127,141,154中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-2’)化合物
168.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,129,142,155中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-3’)化合物
169.实施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,130,143,156中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-4’)化合物
170.实施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至83，131，144,157中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-5’)化合物，
171.实施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84，132，145,158中任一项的方法，其中结构式(II)化合物是结构式(II-6’)化合物
172.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,133,146,159中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-7')的化合物
173.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,134,147,160中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-8')的化合物
174.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,135,148,161中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-9')的化合物
175.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,136,149,162中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-10')的化合物
176.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,137,150,163中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-11')的化合物
177.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,138,151,164中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-12')的化合物
178.实施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,139,152,165中任一项的方法，其中结构式(II)化合物为结构式(II-13')的化合物
通过以下实施例和对比例进一步说明本发明。
实施例
缩写列表
Ac 醋酸
Bz 苯甲酰基
DAST 二乙基氨基硫三氟化物
DCM 二氯甲烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP 4-二甲氨基吡啶
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高压液相色谱
M 摩尔，摩尔浓度
Me 甲基
mM 毫摩
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基
NMR 核磁共振
r.t. 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 四甲基硅烷
UV 紫外线
XTalFluor E (二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐
一般分析方法
通过采用C-18反相柱并采用乙腈在10mM氨基磺酸铵水性缓冲液(pH 5.6)或40mM硫酸氨基磺酸水溶液中梯度洗脱的HPLC方法或者采用中的乙腈-梯度的梯度，或使用硅胶预涂铝板(Silica gel 60F254，Merck)的薄层色谱法(TLC)监控反应。通过254nm紫外光照射和/或钼酸铈铵染色完成TLC显色。以相对于TMS(0ppm)报告1H和13C化学位移(ppm)，溶剂共振作为内标物(CDCl 3，1H：7.26ppm,13C:77.16ppm,(CD3)2O 1H:2.05ppm,13C:29.84,202.26ppm)。
实施例1：2'-C-甲基阿拉伯-尿苷的制备
2'-C-甲基阿拉伯-尿苷的制备描述见(a)Tetrahedron Lett.2007，48，4441；(b)Nucleosides，Nucleotides and Nucleic Acids，2011,30,886和(c)ChemicalandPharmaceutical Bulletin，1988,36,945中。根据参考文献(b)使用非氘化MeMgBr制备2'-C-甲基阿拉伯糖-尿苷。
实施例2：(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((2,2，2-三氯乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2,2,2-三氯乙酸酯的合成
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(500mg，1.94mmol，1倍当量)悬浮在10ml无水二氯甲烷中。向该悬浮液中加入吡啶(3.13mL，38.7mmol，20倍当量)，DMAP(118mg，0.97mmol，0.5倍当量)和三氯乙酰氯(648μL，5.8mmol，3倍当量)。加入三氯乙酰氯是高度放热的。因此，逐滴加入。在室温下搅拌均匀混合物17小时，并用50mL二氯甲烷稀释。将反应混合物粗品用2.5MHCl(50mL×3)，饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥。减压蒸发挥发物得到上述化合物，其为浅橙色泡沫(885mg，1.61mmol，83％)，为光谱纯形式。将泡沫状物在乙醚/戊烷中进一步重结晶，得到灰白色细微粉末。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.14(br s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.60(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(d,J＝2.4Hz,1H),4.99(dd,J＝7.2Hz,11.6Hz,1H),4.83(dd,J＝4.0Hz,11.6Hz),4.61-4.54(m,1H),1.48(s,3H)。
13C NMR(75MHz,(CD3)2O):163.6,162.4,161.5,151.7,142.9,101.5,90.4,90.1,89.3,84.6,80.0,79.3,69.1,19.1.
实施例3：(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((2,2，2-三氟乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯的合成：
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(100mg，0.387mmol，1倍当量)悬浮于2mL无水二氯甲烷中。向该悬浮液中加入三氟乙酸酐(109微升，0.775mmol，2倍当量)，几分钟内观察到起始溶解。
在室温下搅拌混合物2.5小时，并蒸发得到化合物粗品(200mg)。在高真空下过夜蒸发挥发物，得到上述光谱纯白色固体，不需要进一步纯化(157mg，0.349mmol，90％)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.28(br s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(d,J＝2.3Hz,1H),4.96(dd,J＝7.0Hz,11.7Hz,1H),4.84(dd,J＝4.0Hz,11.7Hz),4.65-4.59(m,1H),1.44(s,3H)。
13C NMR(75MHz,(CD3)2O):164.1,157.8(q,J＝43Hz),157.0(q,J＝43Hz),151.6,143.2,115.5(q,J＝285Hz),115.4(q,J＝285Hz),101.4,89.2,83.8,79.9,79.0,67.9,18.8.
实施例4：((2R,3R,4S，5R)-3-(2-氯乙酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基2-氯乙酸酯的合成
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(200mg，0.77mmol，1倍当量)溶于吡啶(4mL)中，将溶液冷却至0℃。加入氯乙酸酐(331mg，1.94mmol，2.5倍当量)。将澄清深棕色反应混合物从冰浴中取出，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物粗品在冰浴中冷却至室温，形成白色沉淀。将反应物用EtOAc(40mL)稀释，用2.5M HCl(100mL×3)和饱和溶液NaHCO3(100mL x 3)洗涤有机相。NaHCO3(100mL x 3).合并水相用EtOAc(50mL)洗涤，合并有机相用Na2SO4干燥并蒸发。得到无色油状光谱纯形式的上述产品(106mg，0.256mmol，33％)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,CDCl3):10.40(br s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.01(s,1H),5.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.01(d,J＝2.3Hz,1H),4.64(dd,J＝6.8Hz,11.7Hz,1H),4.48(dd,J＝4.1Hz,11.7Hz),4.24-4.12(m,5H),1.42(s,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):167.3,166.5,164.6,150.9,142.9,101.3,89.1,80.8,80.5,78.8,64.6,40.8,40.5,18.95.
实施例5：(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯的合成
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(300mg，1.16mmol，1倍当量)悬浮于二氯甲烷(12mL)中。向悬浮液中加入2,6-二甲基吡啶(1.08mL，9.29mmol，8倍当量)，甲磺酰氯(540μL，7.02mmol，6倍当量)和DMAP(14.2mg，0.12mmol，0.1倍当量)。将均匀混合物搅拌15小时，之后所有起始材料均被消耗。减压除去挥发物，用THF(5mL)吸收反应物粗品，并用2.5M HCl(2mL)和饱和溶液NaCl(2mL)混合物洗涤有机相三次，接着饱和溶液NaCl(5mL)洗涤一次。有机相用Na2SO4干燥，进行并在35℃下真空干燥17小时。得到光谱纯形式的上述产物，为灰白色固体(409mg，0.95mmol，82％)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.12(br s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.67-4.62(m,2H),4.54-4.47(m,1H),3.33(s,3H),3.21(s,3H),1.47(s,3H).
实施例6：(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((新戊酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基新戊酸酯的合成
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(2.0g，7.75mmol，1倍当量)溶于吡啶(40mL)中，并将浅橙色溶液冷却至0℃。加入新戊酰氯(3.05mL，24.8mmol，3.2倍当量)，并观察到白色沉淀。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在50℃下搅拌4小时，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物粗品在冰浴中冷却至室温，形成白色沉淀。滤出沉淀并弃去。
向滤液中加入EtOAc(100mL)，用2.5M HCl(100mL×3)，饱和NaHCO3水溶液(100mL×1)洗涤有机相，并用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品通过硅胶，并用EtOAc洗涤，得到光谱纯形式的上述产物，其为灰白色泡沫(2.72g，6.38mmol，82％)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,CDCl3):9.67(br s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.61(dd,J＝1.7Hz,8.2Hz,1H),4.88(d,J＝2.8Hz,1H),4.59(dd,J＝7.1Hz,11.8Hz,1H),4.30(dd,J＝3.9Hz,11.8Hz),4.14-4.05(m,1H),1.26(s,3H),1.24(s,9H),1.22(s,9H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):178.4,177.6,164.5,150.9,142.9,101.3,89.6,81.4,79.7,79.2,63.5,39.0,38.9,27.3,27.2,19.4.
实施例7：((2R,3R,4S，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例1制备的2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(5.00g，19.5mmol，1倍当量)溶于吡啶(100mL)中，将溶液冷却至0℃。加入苯甲酰氯(6.4mL，55.1mmol，2.82倍当量)。将反应混合物从冰浴中取出并在室温下搅拌19.5小时。将反应混合物粗品在冰浴中冷却至室温，形成白色沉淀。将反应物用EtOAc(250mL)稀释，有机相用2.5M HCl(250mL×3)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，从而使沉淀物溶解。将有机相用Na2SO4,干燥，进行蒸发并干品上样到填充有EtOAc/庚烷(1:1)的硅胶柱上。用EtOAc/庚烷进行梯度洗脱(1:1至7:3)，得到上述化合物，其为白色固体(5.4g，11.6mmol，59％)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,CDCl3):9.55(br s,1H),8.12-8.00(m,4H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.50-7.40(m,4H),6.18(s,1H),5.55(br d,J＝8.2Hz,1H),5.30(d,J＝3.3Hz,1H),4.85(dd,J＝6.6Hz,12.0Hz,1H),4.75(dd,J＝3.9Hz,12.0Hz),4.48-4.40(m,1H),1.54(s,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):166.5,165.8,164.7,151.0,143.1,134.0,133.5,129.96,129.89,129.7,128.84,128.79,128.6,101.3,89.4,81.2,80.5,79.2,64.1,19.7.
3'，5'位受保护核苷的氟化
实施例8：通过采用XTalFluor E氟化(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-酮)并脱保护制备2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将三乙胺(37μL，0.26mmol，1倍当量)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，并在室温下加入TEA·3HF(86μL，0.53mmol，2倍当量)。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(91mg，0.40mmol，1.5倍当量)，然后加入根据实施例3在二氯甲烷(0.5mL，部分可溶的)中制备的3'，5'-二-O-三氟乙酰基-2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(119mg，0.26mmol，1倍当量)。将均匀浅棕色的反应混合物在室温下搅拌4小时并蒸发。将混合物粗品溶解于D2O中(总成数秒内损失三氟乙酰基)并过滤。NMR光谱分析显示其为2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷A(42％)，不饱和化合物B(37％)，2'-C-甲基阿拉伯糖尿苷(8％)和未知副产物(13％)的混合物。产品的特性数据：
化合物A
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.23(br s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝18.6Hz,1H),5.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.19-3.80(m,4H),1.39(d,J＝22.3Hz,3H).
1H NMR(300MHz,(D2O):7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝19.4Hz,1H),5.81(d,J＝8.2Hz,1H),4.02-3.85(m,3H),3.79-3.71(m,1H),1.29(d,J＝23.3Hz,3H).
13C NMR(75MHz,(D2O):165.9,151.5,141.2,102.6,100.9(d,J＝179.7Hz),89.4(d,J＝39.2Hz),81.2,71.2(d,J＝17.9Hz),59.0,15.8(d,J＝25.2Hz).
化合物B
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.18(br s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(br s,1H),5.63(d,J＝8.1Hz,1H),5.51(表观t,J＝2.0Hz,1H),5.38(表观t,J＝2.0Hz,1H),4.88(brs,1H),4.76(br d,J＝4.9Hz,1H),3.95-3.74(m,3H).
13C NMR(75MHz,(CD3)2O):163.8,151.7,151.1,142.2,112.8,103.0,86.0,85.0,71.1,61.6.
实施例9：((2R,3R,4S，5R)-3-(2-氯乙酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基2-氯乙酸酯的氟化
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将三乙胺(17μL，0.12mmol，1倍当量)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，并在室温下加入TEA·3HF(40μL，0.24mmol，2倍当量)。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(42mg，0.18mmol，1.5倍当量)，然后加入根据实施例4在DCM(0.5ml)中制备的3'，5'-二-O-氯乙酰基-2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(50mg，0.12mmol，1当量)。将均匀反应混合物在室温下搅拌50分钟，然后加入新的XTalFluor E(28mg，0.12mmol，1倍当量)，将反应物再搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL x 3)和溶液和饱和NaCl(100mL x 1)溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并蒸发。.NMR光谱分析显示其为上述化合物A(47％)，未饱和化合物B(24％)，2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(8％)和未知副产物(29％)的混合物。产物A的特性数据：
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.35(br s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(br d,J＝19.9Hz,1H),5.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,1H),5.50(br d,J＝12.5Hz,1H),4.63-4.36(m,6H),1.48(d,J＝22.8Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):167.8,167.7,163.2,151.3,141.3,103.6,100.9(d,J＝184.3Hz),91.4(br),78.0,74.4(d,J＝15.9Hz),64.2,41.50,41.48,17.6(d,J＝24.7Hz).
实施例10：通过采用XTalFluor氟化(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-酮)然后脱保护制备2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((2,2,2-三氯乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2,2,2-三氯乙酸酯
2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷：在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例2制备的3'，5'-二-O-三氯乙酰基-2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(634.5mg，1.156mmol，1倍当量)溶解在15ml二氯甲烷中。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(450mg，1.965mmol，1.7倍当量)，随后加入0.36M TEA·2HF的二氯甲烷溶液1。加入5mL DCM，400μLTEA·3HF(2倍当量，Aldrich)，然后加入三乙胺(171μL，1倍当量)。移取10ml至量筒并摇动。该溶液是吸湿性的，应在一天内使用。(4.765mL,1.734mmol,1.5倍当量)。将均匀反应混合物在室温下搅拌1h，其中中间过程控制表明原料已被完全消耗。将混合物粗品用二氯甲烷(35mL)稀释，用pH7缓冲液(14mL×3)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。通过1H NMR分析测定反应的收率为58％。反应混合物粗品溶于甲醇(23mL)，加入甲醇铵(7M，826μL，5.78mmol)，并在室温下搅拌45分钟，此时中间过程控制表明原料完全转化。将反应混合物粗品蒸发至干，并以干品上样至填充有环己烷的硅胶柱上。用EtOAc洗脱，得到上述化合物，其为白色固体(139mg，0.53mmol，46％，总共2步)。产品的特性数据：
1H NMR(300MHz,D2O):7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝19.4Hz,1H),5.81(d,J＝8.2Hz,1H),4.02-3.85(m,3H),3.79-3.71(m,1H),1.29(d,J＝23.3Hz,3H).
13C NMR(75MHz,D2O):165.9,151.5,141.2,102.6,100.9(d,J＝179.7Hz),89.4(d,J＝39.2Hz),81.2,71.2(d,J＝17.9Hz),59.0,15.8(d,J＝25.2Hz).
实施例11：采用XTalFluor E氟化((2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯：
在用氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中，将根据实施例5制备的3'，5'-二-O-甲磺酰基-2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(61mg，0.14mmol，1当量)溶解在二氯甲烷(0.5mL)和四氢呋喃(1mL)混合物溶液中。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(55mg，0.24mmol，1.7倍当量)，然后加入0.37M TEA·2HF的二氯甲烷溶液(0.58mL，0.21mmol，1.5倍当量)。
将均匀反应混合物在室温下搅拌1.5小时，之后中间过程控制表明起始物料未完全消耗。加入XTalFluor E(10mg，0.04mmol，0.3倍当量)，将反应物再搅拌50分钟，然后消耗了所有起始原料。减压除去挥发物，并用THF(5mL)吸收反应物粗品，并用饱和溶液NaCl(1mL)和水溶液pH7缓冲液(1mL)混合物洗涤有机相三次，用Na2SO4干燥并蒸发。NMR光谱分析表明其为上述化合物A(26％)，不饱和化合物B(63％)和未知副产物(21％)的混合物。产物A的特性数据：
1H NMR(300MHz,(CD3)2O):10.40(br s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(br d,J＝19.6Hz,1H),5.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(br d,J＝18.6Hz,1H),4.79-4.58(m,2H),4.53-4.41(m,1H),3.40(s,3H),3.21(s,3H),1.58(d,J＝22.9Hz,3H).
比较实施例1：采用XTalFluor E氟化(2R,3R,4S，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基-2-((新戊酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基新戊酸酯
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将三乙胺(163μL，1.17mmol，1倍当量)溶于无水二氯甲烷(7.5mL)中，在室温下加入TEA·3HF(385μL，2.36mmol，2倍当量)。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(405mg，1.77mmol，1.5倍当量)，随后加入3'，5'-二-O-新戊酰基-2'-C-甲基阿拉伯糖-尿苷(500mg，1.17mmol，1倍当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并溶于二氯甲烷(15mL)中。使用饱和溶液NaHCO3(100mL x 3)和饱和溶液NH4Cl(100mL x 1)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并蒸发。通过用EtOAc/庚烷进行梯度洗脱(1:2至2:1)的快速柱色谱纯化，得到白色固体的上述产物A(82.9mg，0.21mmol，18％)以及不饱和产物B(32.1mg，0.078mmol，7％)，起始物料差向异构体C(158.4mg，0.37mmol，32％)和未知副产物(82.7mg)。
产品的特性数据：
产物A：1H NMR(300MHz,CDCl3):8.82(br s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.23(d,J＝18.4Hz,1H),5.78(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(dd,J＝9.4,21.5Hz,1H),4.46-4.29(m,3H),1.35(d,J＝22.2Hz,3H),1.26(s,9H),1.24(s,9H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):177.7,177.4,162.9,150.2,138.8,103.1,99.4(d,J＝187.0Hz),89.6(d,J＝40.6Hz),77.2,70.7(d,J＝16.6Hz),61.3,39.0,38.9,27.1,27.0,17.2(d,J＝25.2Hz).
不饱和产物B：1H NMR(300MHz,CDCl3):9.06(br s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(br s,1H),5.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.58(br s,1H),5.51(br s,1H),5.29(br s,1H),4.38-4.07(m,3H),1.17(s,9H),1.15(s,9H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):177.9,177.8,162.8,150.6,143.7,140.2,116.6,103.5,84.2,80.0,71.7,63.1,38.9,38.7,27.1,27.0.
起始物料差向异构体C：1H NMR(300MHz,CDCl3):9.55(br s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.94(d,J＝7.7Hz,1H),4.45-4.27(m,3H),1.27(s,18H),1.25(s,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):177.9,177.5,162.8,150.8,139.2,102.7,91.7,78.5,78.2,73.3,62.0,39.0,38.9,27.2,27.1,21.0.
比较实施例2：采用XTalFluor E氟化((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将三乙胺(30微升，0.21mmol，1倍当量)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，并加入TEA·3HF(69微升，0.43mmol，2倍当量)。在室温下向该溶液中加入XTalFluor E(73mg，0.32mmol，1.5倍当量)，将溶液冷却至-80℃。向该溶液中加入根据实施例7制备的3'，5'-二-O-苯甲酰基-2'-C-甲基阿拉伯糖-尿苷(61mg，0.14mmol，1倍当量)，将反应混合物搅拌15分钟，之后去除冷却。将反应物在室温下搅拌3小时并在40℃下搅拌17小时。HPLC控制显示其为起始物料(57％)，上述化合物A(12％)，不饱和化合物B(2％)和作为区域异构体(总共29％)混合物的原料差向异构体C的混合物。产物A的特性数据：
A的1H NMR(300MHz,(CD3)2O)：8.74(br s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,2H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.70-7.41(m,7H),6.28(br d,J＝18.6Hz,1H),5.54(dd,J＝9.5Hz,21.9Hz,1H),5.43(d,J＝8.1Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.57-4.46(m,1H),1.46(d,J＝22.3Hz,3H).
实施例8至11以及对比实施例1和2的氟化方法的收率报告在表1中。
表1
根据本发明采用的方法比采用DAST进行的合成和用现有技术方法中通常使用的保护基保护的核苷衍生物的收率高得多。
比较实施例3：
根据下述述步骤制备乙酰基保护的起始物料：Nucleosides,Nucleotides andNucleicAcids,2011,30,886.根据对比实施例2中所述的方法进行氟化反应。收率：<26％(由NMR测定收率)。
比较实施例4：
该实施例中的底物是苄基受保护的胞苷类似物。氟化反应如下所述：J.Med.Chem.2005,48,5504，收率：19％和WO 2005/003147，收率：16％。
比较实施例4a
在用氮气吹扫的双口圆底烧瓶中，将根据实施例7制备的3'，5'-二-O-苯甲酰基-2'-C-甲基阿拉伯-尿苷(100mg，0.22mmol，1倍当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，将溶液冷却至-78℃。加入DAST(44微升，0.34mmol，1.5倍当量)，并去除冷却。将反应物搅拌1小时，之后所有起始物料均被消耗。HPLC控制显示其为上述化合物A(20％)，不饱和化合物B(42％)和作为区域异构体混合物的原料差向异构体C(总共38％)的混合物。产物A的特性数据：
A的1H NMR(300MHz,(CD3)2O)：8.74(br s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,2H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.70-7.41(m,7H),6.28(br d,J＝18.6Hz,1H),5.54(dd,J＝9.5Hz,21.9Hz,1H),5.43(d,J＝8.1Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.57-4.46(m,1H),1.46(d,J＝22.3Hz,3H).
比较实施例5：
该反应描述见：Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2011,30,886.收率：24％
比较实施例6：
根据下述步骤进行该反应：J.Med.Chem.2005,48,5504.收率：<26％(由NMR测定收率)。
比较实施例7：
根据下述步骤进行该反应：J.Med.Chem.2005,48,5504.收率：<20％(由NMR测定收率)。
将实施例10的收率与根据现有技术的氟化方法的收率进行比较，其中使用DAST作为氟化剂和在比较实施例4至6中现有技术中通常使用的保护基苄基(Bz)，乙酰基(Ac)和新戊酰基(Piv))，其中使用非常相同的保护基团并且使用XtalFluor E作为氟化剂的比较实施例1至3的收率，以及其中(CCl3CO)保护基团为与现有技术的氟化剂DAST组合使用。收率报告在下文表2中。
表2
实施例10的方法的58％的收率远远高于用比较实施例1至3和比较实施例4至7的氟化方法获得的收率，表明本发明的氟化剂与本发明的保护基团得到一种改进的方法。
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Claims (22)

1.一种方法，其包含
(i)提供包含式(I)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物
(ii)在选自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐和二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐的氟化剂存在情况下，将(i)中提供的混合物置于氟化条件下，得到包含式(II)化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物，
(iii)任选地将(ii)中所得混合物置于脱保护条件，得到包含式(III)的化合物或其异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或盐的混合物
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；且
碱基是通过碳或氮原子连接到根据式(I)、(II)和(III)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
2.权利要求1的方法，其中
R选自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素且n为0、1或2；或者
R选自SO2Me、SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)、SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)、SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)，其中
R优选选自F3CC(O)、Cl3CC(O)、ClH2CC(O)、Cl2HCC(O)、F2HCC(O)、FH2CC(O)和SO2Me。
3.权利要求1的方法，其中
R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或者
R为
其中R1和R2独立地选自烷基、芳基或R1和R2一起为(CH2)q基团，其与R1和R2所结合的氧原子一起形成环，其中q是2、3、4、5、6、7；或者
R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R3选自烷基、芳基和环烷基；或者
其中与糖部分糖部分的5'位氧相连的基团R和与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自以下的基团：C(O)、C(O)-(CH2)t-CO或
其中R4选自烷基、芳基和环烷基，并且其中t为1或2。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中碱基选自尿苷、受保护尿苷、胸腺嘧啶、受保护胸腺嘧啶、胞苷、受保护胞苷、腺苷、受保护腺苷、鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤，其中碱基优选为尿苷。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中式(III)的化合物是式(III)的化合物
优选式(III’)的化合物
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机溶剂，其中所述一种或多种有机溶剂优选选自CH2Cl2、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢-呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷及其两种或更多种的混合物，其中(i)中提供的混合物还包含一种或多种有机碱，优选一种或多种有机叔氮碱，
其中所述一种或多种碱优选选自三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶及其两种或更多种的混合物。
7.权利要求6的方法，其中在(i)中提供的混合物中，一种或多种碱基和式(I)化合物以一种或多种碱基相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为0.75:1-1.5：1，更为优选范围为0.95:1-1.05：1，其中如果混合物中包含多于一种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中(i)中提供的混合物还包含选自以下的试剂：三乙胺三氢氟酸盐(TEA 3HF)、三乙胺二氢氟酸盐(TEA 2HF)、二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)，以及其两种或更多种的混合物，其中优选地，所述试剂是三乙胺三氢氟酸盐或三乙胺二氢氟化物，并且其中所述试剂和式(I)化合物优选地以试剂相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为1.75:1-2.5：1，更为优选范围为1.95:1-2.05：1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在(ii)之前，二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐或二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐以二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸盐或二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐相对于式(I)化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-3：1，更优选范围为1.25:1-2.0：1，更为优选范围为1.45:1-1.65：1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在(ii)期间的温度在-80至40℃范围内，优选在20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在(iii)之前，所述方法还包括(ii')从步骤(ii)中获得的混合物中分离式(II)化合物。
12.权利要求1至11中任一项的方法，包括(iii)，其中(iii)还包括向(ii)中获得的混合物中加入一种或多种选自以下的脱保护试剂：水；NH3和MeOH的混合物；以及NaOMe和MeOH的混合物，其中(iii)中的脱保护条件优选包括在(iii)中的脱保护期间混合物的在15至35℃范围内，优选20至30℃范围内，更优选在20至25℃范围内的温度。
13.权利要求1-12中任何一项的方法，其中还包括
(iv)从步骤(iii)中所得混合物中分离式(III)化合物，其中根据(iv)的分离优选包括
(iv-1')从(iv)中所得混合物中结晶式(III)化合物，
(iv-2')将从(iv-1')得到的混合物中的式(III)化合物与其母液分离，
并且其中根据(iv-1')的结晶优选在选自乙酸乙酯、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其还包括通过包括以下步骤的方法提供根据(i)的所述混合物：
(a)提供含有式(IV)化合物的混合物
(b)将在(a)中提供的混合物置于在包含惰性吸电子OH-保护基R的OH-保护剂的存在下的保护条件，得到包含式(I)化合物的混合物，
15.权利要求14的方法，其中(a)中提供的混合物包含一种或多种有机溶剂，优选选自CH2Cl2、吡啶甲苯、丙酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物。
16.权利要求14或15的方法，其中(a)中提供的混合物还包含一种或多种有机碱或一种或多种无机碱或其两种或更多种的混合物，优选一种或多种有机碱，更优选一种或多种有机叔氮碱，其优选选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪和咪唑，更优选选自三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯和吡啶及其两种或更多种的混合物，
其中在(a)中提供的混合物中，一种或多种碱和式(IV)化合物优选以一种或多种碱相对式(IV)化合物的如下摩尔比范围存在：3：1-30：1，更为优选范围为10:1-25：1，更为优选范围为17:1-22：1，其中如果混合物中包含多于一种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
17.根据权利要求14-16中任一项的方法，其中(a)中提供的混合物还包含选自N,N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂，优选地其中N,N-二烷基氨基吡啶是N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，其中选自N,N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂和式(IV)的化合物以选自N,N-二烷基氨基吡啶和吡啶的试剂相对于式(IV)的化合物的如下摩尔比范围存在：0.1：1-0.6：1，并且其中(b)期间的温度优选在15至35℃范围内，更优选在20至30℃范围内，其中所述方法任选地进一步包括(c)从(b)中获得的混合物中分离式(I)化合物。
18.式(I)的化合物或式(II)的化合物
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；且
碱基是通过碳或氮原子连接到根据式(I)和(II)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基，
其中优选地，R选自X3-nHnCC(O)，其中X是卤素并且n是0、1或2；或选自SO2Me、SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)、SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)、SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)，R更优选选自F3CC(O)、Cl3CC(O)、ClH2CC(O)、Cl2HCC(O)、F2HCC(O)、FH2CC(O)和SO2Me，
其中优选地，碱基选自尿苷、受保护尿嘧啶、胸腺嘧啶、受保护胸腺嘧啶、胞苷、受保护胞苷、腺苷、受保护腺苷、鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤，碱基更优选是尿苷。
19.式(I)的化合物或式(II)的化合物
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；且
碱基是通过碳或氮原子连接到根据式(I)和(II)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基，
其中R优选选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或R是
其中R1和R2独立地选自烷基、芳基或R1和R2一起是与R1和R2结合的氧原子形成环的(CH2)q基团，并且其中q是2、3、4、5、6、7；或R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R3选自烷基、芳基和环烷基；或
其中与糖部分的5'位氧相连的基团R和与糖部分的3'位氧相连的基团R一起形成选自以下的基团：C(O)、C(O)-(CH2)t-CO或
其中R4选自烷基、芳基和环烷基，并且
其中t为1或2，
其中优选地，碱基选自尿苷、受保护的尿苷、胸腺嘧啶、受保护胸腺嘧啶、胞苷、
受保护胞苷、腺苷、受保护腺苷、鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤，碱基更优选是尿苷。
20.包含根据权利要求18或19所述的式(I)化合物的、通过权利要求14至17中任一项所述的方法可获得或获得的混合物；或包含根据权利要求18或19所述的式(II)化合物的、通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法可获得或获得的混合物。
21.根据权利要求18或19的式(I)化合物或根据权利要求18的式(II)化合物作为制备2'-氟-核苷氨基磷酸酯的试剂优选为式(X')的索非布韦的用途，
22.一种包含任选地通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法可获得或获得的式(II)化合物的混合物，或一种包含任选地通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法可获得或获得的式(III)化合物的混合物，其中基于所述混合物的重量，所述混合物具有至多1000重量-ppm，优选小于100重量-ppm含量的一种或多种式(I’)化合物、或一种或多种式(IV')化合物、或一种或多种式(V')化合物、或一种或多种式(VI')化合物或其两种或更多种的混合物，所述混合物更优选不含它们，
其中，每次出现时，
R是惰性吸电子OH保护基；且
碱基是通过碳或氮原子连接到根据式(II)、(I')、(IV')、(V')和(VI')的呋喃糖环上的嘌呤基残基或嘧啶基残基，
其中，在混合物包含多于一种式(I')或式(IV')或式(V')或式(VI')化合物的情况下，所述重量-ppm值涉及每种个体式(I')或式(IV')或式(V')或式(VI')化合物，
其中优选地，R优选选自X3-nHnCC(O)，其中X为卤素并且n为0、1或2；或选自SO2Me、SO2-p-Me-Ph(对甲苯磺酰基)、SO2-p-NO2-Ph(对-硝基苯磺酰基)、SO2-o-NO2-Ph(邻-硝基苯磺酰基)和SO2CF3(三氟甲磺酰基)，R更优选选自F3CC(O)、Cl3CC(O)、ClH2CC(O)、Cl2HCC(O)、F2HCC(O)、FH2CC(O)和SO2Me，或R选自SO2Ph或SO2-o-CF3-Ph(邻三氟甲基苯基)；或
R为
其中R1和R2独立地选自烷基、芳基或R1和R2一起是与R1和R2结合的氧原子形成环的(CH2)q基团，并且其中q是2、3、4、5、6、7；或R选自CH＝CH2-CO2R3或C(O)-CH2-CO2R3，其中R3选自烷基、芳基和环烷基；或其中与糖部分的5'位氧连接的基团R和与糖部分的3'位氧连接的基团R一起形成选自以下的基团：C(O)、C(O)-(CH2)t-CO或
其中R4选自烷基、芳基和环烷基，并且
其中t为1或2；和
其中碱基优选选自尿苷、受保护尿苷、胸腺嘧啶、受保护胸腺嘧啶、胞苷、受保护胞苷腺苷、受保护腺苷、鸟嘌呤和受保护鸟嘌呤，碱基更优选为尿苷。
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