CN107056871A - 一种阿比特龙醋酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，以去氢表雄酮为原料经与对甲苯磺酰肼缩合、再与3‑溴吡啶发生偶联反应、乙酰化等3步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙。该合成方法的路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿比特龙醋酸酯的合成方法。
背景技术
阿比特龙醋酸酯化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯，是由美国Centocor Ortho公司开发的口服CYP17抑制剂。2011年4月28日经美国食品药品管理局(FDA)批准作为抗癌新药上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌。商品名为Zyitga。阿比特龙醋酸酯是一种口服雄性激素合成抑制剂，能够抑制17ɑ-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。临床实验结果显示，阿比特龙醋酸酯能够明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫杉醇化疗药但病情仍恶化的患者生命，使死亡风险降低35％，且药物的副作用很小，安全性良好。
目前，阿比特龙醋酸酯的合成路线主要有3条：(1)以醋酸去氢表雄酮为起始原料，先在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)下经三氟甲磺酸酐酯化，再在双三苯基膦二氯化钯的催化下与二乙基-(2-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联制得阿比特龙醋酸酯，反应的总收率为48.7％；该工艺反应步骤短，但第一步反应副产物很多，需柱层析纯化，且双键副产物无法除尽，因此第二步反应之后仍然需要柱层析和重结晶纯化，操作繁琐；(2)以去氢表雄酮为起始原料，与水合肼进行缩合反应生成腙，然后在1,1,3,3-四甲基胍(TMG)存在下与碘反应生成烯碘化合物17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，再在双三苯基膦二氯化钯的催化下与二乙基-(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联制得阿比特龙，最后经羟基的乙酰化制得阿比特龙醋酸酯。反应的总收率为41.5％。该合成工艺步骤较长，收率较低，且在Suzuki偶联过程中由于碘代物的活性高易生成聚合物杂质，该杂质无法通过重结晶或柱色谱除去，只能通过制备色谱纯化得到阿比特龙醋酸酯纯品，无法满足工业生产需求；(3)在方法(1)中用三乙胺代替DTBMP，减少了双键副产物的生成，再经过重结晶去除反应中剩余的原料。该反应增加了工艺步骤，且最终产物的纯度仅为96.4％，不能达到药品的质量标准。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，改进了阿比特龙醋酸酯的合成路线。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
A、将对甲苯磺酰氯溶解于甲苯中得浓度为溶液X，于15℃将水合肼缓慢加入溶液X中，继续反应30-60分钟，出现白色沉淀；反应完毕后，加入10℃的冷水，搅拌、抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，于室温放置干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体；
B、将去氢表雄酮、甲醇、和对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解得溶液Y，加入硫酸，60℃油浴回流0-8h，TLC分析确定反应终点；反应完毕后，旋蒸除去溶剂，出现大量白色沉淀，加入0℃冰水，抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到白色固体，即为去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙；
C、将去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、1,4-二氧六环、叔丁醇锂、Pd2(dba)3、和Xphos室温下充分溶解后搅拌0-30分钟，其中所述Pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入3-溴吡啶，80-110℃油浴反应0-24h，TLC分析确定反应终点；反应完毕后，加入0℃冰水，充分振荡，加入20mL乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去旋液，得到淡黄色固体，用正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇；
D、依次于容器中加入17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、乙醚和三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加乙酰氯，室温下搅拌反应0-5h，确定反应终点；反应完毕后，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品。
优选的，所述步骤B中油浴回流时间为2h、温度为60℃。
优选的，所述所述步骤C中油浴反应条件为80-110℃油浴反应12h，更优选的温度为95℃。
优选的，所述旋蒸过程由旋转蒸发仪于35℃完成。
优选的，所述水合肼为质量分数为80％的水合肼。
优选的，所述硫酸的浓度为0.2mol·L-1。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果：
去氢表雄酮与对甲苯磺酰肼通过成腙缩合反应缩合生成对甲苯磺酰腙，去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙在强碱条件下与3-溴吡啶经偶联反应后偶联生成阿比特龙，以去氢表雄酮为原料经与对甲苯磺酰肼缩合、再与3-溴吡啶发生偶联反应、乙酰化等3步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为43.4％；该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。
附图说明
下面结合附图说明对本发明作进一步说明。
图1为本发明中阿比特龙醋酸酯的合成方法示意图。
具体实施方式
实施例1
一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
A、在100ml圆底烧瓶中依次加入0.95g(5mmol)对甲苯磺酰氯、15mL甲苯，充分搅拌溶解，得溶液X，于15℃(溶液X降温至15℃)下缓慢滴加按物质的量比为1:2加入1.5mL(10mmol)80％水合肼到溶液X中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。TLC分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的冷水，搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.82g，收率86.3％(文献值：收率92％)。
B、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入0.75g(3mmol)去氢表雄酮、25mL甲醇、0.81g对甲苯磺酰肼，室温(15-25℃)下充分搅拌溶解，加入0.1mL 0.2mol·L-1硫酸，60℃油浴回流2h，TLC分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30mL水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.27g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率81.4％。
C、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入0.91g(2mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25mL1,4-二氧六环、0.27g(3mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)Pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)Xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中Pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.39g(2.5mmol)3-溴吡啶，95℃油浴反应12h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，加入30mL0℃冰水，充分振荡，加入20mL乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠(按1g/ml的比例加入无水硫酸钠)干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用正己烷重结晶(20ml)，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率42.6％。
D、阿比特龙醋酸酯的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入0.39g17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、30mL乙醚、0.15mL(0.25mmol)三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加0.3mL(2mmol)乙酰氯，室温下搅拌反应3h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品，收率80.6％。
实施例2
A、在100ml圆底烧瓶中依次加入1.02g(5.3mmol)对甲苯磺酰氯、15mL甲苯，充分搅拌溶解，得溶液X，于15℃下缓慢滴加1.7mL(12mmol)80％水合肼到溶液X中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。TLC分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的水搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.93g，收率86.7％(文献值：收率92％)。
B、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入0.97g(3mmol)去氢表雄酮、25mL甲醇、1.08g对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解，加入0.1mL 0.2mol·L-1硫酸，60℃油浴回流2h，TLC分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30mL水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.43g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率80.9％。
C、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入1.32g(3mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25mL1,4-二氧六环、0.35g(4mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)Pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)Xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中Pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.48g(3mmol)3-溴吡啶，80℃油浴反应19h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，加入30mL冰水，充分振荡，加入20mL乙酸乙酯，分液，用30ml乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，按1g/ml的比例加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用20ml正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率42.6％。
D、阿比特龙醋酸酯的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入0.41g17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、30mL乙醚、0.2mL(0.3mmol)三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加0.3mL(2mmol)乙酰氯，室温下搅拌反应3h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品，收率81.2％。
实施例3
A、在100ml圆底烧瓶中依次加入1.08g(5.7mmol)对甲苯磺酰氯、15mL甲苯，充分搅拌溶解，得溶液X，于15℃下缓慢滴加1.8mL(13mmol)80％水合肼到溶液X中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。TLC分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的水搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.94g，收率85.6％(文献值：收率92％)。
B、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入1.18g(3.3mmol)去氢表雄酮、25mL甲醇、1.28g对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解，加入0.1mL 0.2mol·L-1硫酸，油浴回流2h，TLC分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30mL水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.51g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率80.9％。
C、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入1.45g(3.2mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25mL1,4-二氧六环、0.35g(4mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)Pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)Xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中Pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.60g(4mmol)3-溴吡啶，120℃油浴反应9h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，加入30mL冰水，充分振荡，加入20mL乙酸乙酯，分液，用30ml乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，按1g/ml的比例加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用20ml正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率43.1％。
D、阿比特龙醋酸酯的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入0.52g17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、30mL乙醚、0.25mL(0.36mmol)三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加0.35mL(2.2mmol)乙酰氯，室温下搅拌反应3h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品，收率81.8％。
上述各实施例中，改进了醋酸阿比特龙的合成路线以去氢表雄酮为原料经与对甲苯磺酰肼缩合、再与3-溴吡啶发生偶联反应、乙酰化等3步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为43.4％。并且该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (6)
1.一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、将对甲苯磺酰氯溶解于甲苯中得浓度为溶液X，于15℃将水合肼缓慢加入溶液X中，继续反应30-60分钟，出现白色沉淀；反应完毕后，加入10℃的冷水，搅拌、抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，于室温放置干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体；
B、将去氢表雄酮、甲醇、和对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解得溶液Y，加入硫酸，油浴回流0-8h，TLC分析确定反应终点；反应完毕后，旋蒸除去溶剂，出现大量白色沉淀，加入0℃冰水，抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到白色固体，即为去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙；
C、将去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、1,4-二氧六环、叔丁醇锂、Pd2(dba)3、和Xphos室温下充分溶解后搅拌0-30分钟，其中所述Pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入3-溴吡啶，油浴反应0-24h，TLC分析确定反应终点；反应完毕后，加入0℃冰水，充分振荡，加入20mL乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去旋液，得到淡黄色固体，用正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇；
D、依次于容器中加入17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、乙醚和三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加乙酰氯，室温下搅拌反应0-5h，确定反应终点；反应完毕后，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品。
2.根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤B中油浴回流时间为2h、温度为60℃。
3.根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于：所述所述步骤C中油浴反应条件为80-110℃油浴反应12h。
4.根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于：所述旋蒸过程由旋转蒸发仪于35℃完成。
5.根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于：所述水合肼为质量分数为80％的水合肼。
6.根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于：所述硫酸的浓度为0.2mol·L-1。
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