CN107056781A - 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法。主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：2‑氨基‑5‑甲基吡啶的溴化，得到化合物1；化合物1在Sonogashira偶联反应条件下，和三甲基乙炔基硅反应生成化合物2；化合物2和氢化钠反应，形成吡咯环，生成化合物3；化合物3和乌洛托品反应，生成化合物4；化合物4和盐酸羟胺、乙酸钠反应得到目标产物(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟。作为医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及到(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成。
背景技术
(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟（CAS：1198098-52-0）作为医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。
本发明技术方案为：一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，2-氨基-5-甲基吡啶在二氯甲烷中和溴反应，室温反应，饱和亚硫酸钠溶液除去多余的溴，得到化合物1；第二步，化合物1在薗头（Sonogashira）偶联反应条件下，二异丙胺(DIPA)作为溶剂和碱，双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜作为催化剂体系，和三甲基乙炔基硅加热搅拌过夜，得到化合物2，产品无需纯化，直接用于下一步反应；第三步，在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，化合物2和氢化钠加热搅拌反应，生成化合物3，产品经过重结晶纯化；第四步，水和乙酸的混合液作为溶剂，化合物3和乌洛托品反应，反应液加热回流，生成化合物4，产物经过硅胶柱色谱分离；第五步，化合物4先在甲醇中加热溶解，然后冷却至室温，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应，得到目标产物5， 目标产物经过重结晶纯化。
合成线路如下：
。
第一步反应时间为10-30分钟，优选20分钟；第二步反应温度70-90℃，优选80℃；第三步反应时间为5-15分钟，优选10分钟，第三步反应温度70-90℃，优选80℃；第四步反应时间为3-5小时，优选4小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热60-70℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应5-15分钟，优选10分钟。
本发明的有益效果是：在整个合成过程中，原料便宜，中间体和目标产物纯化简单。
具体的实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中加入2-氨基-5-甲基吡啶 （70.0 g, 654 mmol）， 二氯甲烷 （150 mL）；在冰浴中加入液溴 （36.0 mL, 698 mmol）。 反应液室温搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸钠溶液 （100 mL）；水相用二氯甲烷（100 mL x 3）萃取，有机相合并，用水（100 mL）和饱和食盐水（100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。旋干得到黄色固体，化合物1 （103.0 g, 550 mmol,84 %）。产物直接用于下一步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.18 (s, 3H), 4.89 (br,2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm；
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1 （55.4 g, 300 mmol）， 二异丙胺 （60 mL），三甲基乙炔基硅（60 mL, 420. 0 mmol）， 双三苯基磷二氯化钯（2.04 g, 2.9 mmol） 和碘化亚铜（0.55g, 2.9 mmol）；反应液在氮气保护下，80摄氏度搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤除去催化剂。旋干得到粗产物，在乙酸乙酯（50 mL）中重结晶得到棕色固体，化合物2 （49.2 g,241.2 mmol, 80 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.26 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 4.95(br, 2H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) ppm；
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2 （9.8 g, 48.0 mmol）和N-甲基吡咯烷酮（50 mL）；在冰浴中加入氢化钠（60 %, 2.8 g, 59 mmol），100摄氏度搅拌10 分钟。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液（50 mL），乙酸乙酯萃取 （50 mL x 3）;有机相合并，用水 （100 mL）和饱和食盐水（100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到粗产物，在乙酸乙酯（10 mL）中重结晶得到白色固体，化合物3 （5.1 g, 38.6 mmol, 80 %）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.34 (s,3H), 6.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),11.48 (s, 1H) ppm；
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3 （0.50 g, 3.8 mmol），乌洛托品（0.8 g, 5.7 mmol），水（5mL）和乙酸（2.5 mL）；反应液加热回流4小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取 （30 mL x3）;有机相合并，用饱和食盐水 （30 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比 = 1:2），得到淡黄色固体，化合物4 （0.3 g, 1.9mmol, 49 %）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.42 (s, 3H), 8.25 (m, 2H), 8.41 (s,1H), 9.89 (s, 1H), 12.60 (br, 1H) ppm；
步骤5：
向三口烧瓶中加入化合物4 （1.8 g, 11.2 mmol），甲醇（20 mL），加热至65摄氏度溶解；冷却至室温，加入盐酸羟胺（1.0 g, 14.4 mmol）和乙酸钠（1.2 g, 15. 0 mmol），反应液室温搅拌10分钟。加入水（40 mL），白色固体过滤收集，用二氯甲烷（10 mL x 3）洗涤，干燥，得到目标化合物5 （1.4 g, 8.0 mmol, 71 %）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s,3H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.81 (br, 1H) ppm。
实施例2：第一步反应时间为10分钟；第二步反应温度90℃；第三步反应时间为15分钟，第三步反应温度70℃；第四步反应时间为3小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热60℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应15分钟。其余同实施例1。
实施例3：第一步反应时间为30分钟；第二步反应温度70℃；第三步反应时间为5分钟，第三步反应温度90℃；第四步反应时间为5小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热70℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应5分钟。其余同实施例1。
Claims (9)
1.一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法, 其特征是包括以下步骤：第一步，2-氨基-5-甲基吡啶的溴化，得到化合物1；第二步，化合物1在薗头偶联反应条件下，和三甲基乙炔基硅反应生成化合物2；第三步，化合物2和氢化钠反应，生成化合物3；第四步，水和乙酸的混合液作为溶剂，化合物3和乌洛托品反应，生成化合物4；第五步，化合物4和盐酸羟胺、乙酸钠反应，得到目标产物5；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第一步在二氯甲烷中反应。
3.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第一步和液溴在室温下反应10-30分钟。
4.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第二步在二异丙胺中70-90℃反应。
5.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第二步在双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜催化下反应。
6.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第三步在N-甲基吡咯烷酮中，70-90℃反应5-15分钟。
7.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是加热回流反应3-5小时。
8.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第五步化合物4在甲醇中加热60-70℃溶解。
9.根据权利要求1所述的一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合
成方法， 其特征是第五步化合物4和盐酸羟胺和乙酸钠室温下反应5-15分钟。
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| CN201710351919.9A CN107056781A (zh) | 2017-05-18 | 2017-05-18 | 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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- 2017-05-18 CN CN201710351919.9A patent/CN107056781A/zh not_active Withdrawn
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