CN107056788A - 一种咪唑烷酮类衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑烷酮类衍生物及其合成方法，该衍生物的名称为（5S）‑3‑环己基‑2,4‑二羰基‑1,3‑二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其合成方法按以下步骤进行：第一步骤是合成N‑叔丁氧羰基‑L‑脯氨酸，第二步骤是合成N‑叔丁氧羰基‑L‑脯氨酰基二环己基脲，第三步骤是合成（5S）‑3‑环己基‑2,4‑二羰基‑1,3‑二氮杂双环[3,3,0]辛烷。本发明反应步骤较少，收率较高，避免了以往合成咪唑烷酮类化合物时反应步骤多、后处理复杂、产率低等缺陷，制备出一种新的咪唑烷酮衍生物，能够满足工业化生产咪唑烷酮类化合物的需求。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种咪唑烷酮衍生物及其合成方法。
背景技术
天然氨基酸自然资源丰富，很多氨基酸衍生物具有良好的生物活性，这使得基于氨基酸衍生物的合成越来越成为人们研究的焦点。咪唑烷酮类衍生物在治疗糖尿病(参见WO2009132986A1)和肝炎(参见US20090099186A1)等方面具有较好的生物活性，可以直接作为药物中间体使用。然而，咪唑烷酮类化合物（即咪唑烷酮类衍生物），尤其是一些特殊的咪唑烷酮类衍生物的合成工艺大多具有反应步骤多、后处理复杂、产率低等缺点，很难直接用于工业化生产。因此，研发新的咪唑烷酮类化合物，探索其合成方法，满足工业化生产需求已成为迫切需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的咪唑烷酮类衍生物，并提供一种反应步骤较少，收率较高的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种咪唑烷酮类衍生物，该衍生物的名称为（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其结构式为：
上述（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷的合成方法按以下步骤进行：
第一步骤是将L-脯氨酸加入到叔丁醇和NaOH水溶液的混合液中，室温下边搅拌边分批加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后，经萃取，酸化，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸；所述二碳酸二叔丁酯的分子式为：((CH3)3COCO)2O，缩写为（Boc)2O。
第二步骤是将N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸加入到二氯甲烷中，然后加入二环己基碳二亚胺，室温下搅拌反应，过滤，浓缩得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲；
第三步骤是N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲用丙酮溶解，加入浓盐酸，室温反应，然后中和至弱碱性（此处弱碱性是指PH值高于7并小于等于8.5），经萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷。
上述三步骤反应的反应式为：
本发明的合成方法路线简单，步骤仅有三步，反应条件温和，操作简便，收率高，达75%以上，适合工业化生产。（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷是咪唑烷酮衍生物（即咪唑烷酮类化合物）的一种，而咪唑烷酮类化合物在治疗糖尿病和肝炎等方面具有较好的生物活性（参见WO2009132986A1和US20090099186A1），可以直接作为药物中间体使用。
本发明反应步骤较少，收率较高，避免了以往合成咪唑烷酮类化合物时反应步骤多、后处理复杂、产率低等缺陷，制备出一种新的咪唑烷酮衍生物，能够满足工业化生产咪唑烷酮类化合物的需求。
附图说明
图1是（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷的X-射线单晶衍射图。
具体实施方式
参考图1，本发明提供了一种咪唑烷酮类衍生物，该衍生物的名称为（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其结构式为：
其合成方法按以下步骤进行：
第一步骤是合成N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸，具体是将L-脯氨酸（5.75g，50mmol）加入到叔丁醇（70 mL）和NaOH（3.2 g，80 mmol）水溶液（70 mL）的混合液中，室温下边搅拌边分批加入二碳酸二叔丁酯（12.0 g，55 mmol），继续搅拌12 小时，反应结束后，经萃取，酸化，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸；
其中，二碳酸二叔丁酯的分子式为：((CH3)3COCO)2O，缩写为（Boc)2O；萃取是用乙酸乙酯萃取以除去过量的（Boc)2O，然后在酸化之后用乙酸乙酯萃取；酸化是指用稀盐酸酸化水相使pH约为3；所述干燥是指在用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥；本步骤所得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸为白色固体，产率94%。熔点为 119.5~121.0 ℃。
第二步骤是合成N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲，具体是将N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸（2.15g，10mol）加入到干燥的二氯甲烷中，然后边搅拌边加入二环己基碳二亚胺（2.06 g，10 mmol），室温下搅拌反应12小时，过滤，减压蒸除溶剂浓缩得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲；本步骤所得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲为无色粘稠液体（无色油状物），产率为87%。
本步骤所得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲的核磁共振氢谱及碳谱质谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.26~1.55 (m, 21H, -CH2CH2-CH2-，-C（CH3）3), 1.73~1.96 (m, 12H, -CH 2 CH 2 -CH-), 3.40~3.56 (m, 3H, -NCH-), 4.17~4.42 (m,1H, -NCH-),4.45~4.48 (m, 1H, --NCHCO-), 13C NMR (CDCl3) δ: 171.7, 155.0, 154.2, 80.2,59.1, 54.4, 50.0, 48.9, 32.7, 31.8, 31.6, 31.3, 29.1, 28.4, 28.3, 26.1, 25.9,25.6, 25.4, 24.6. MS (ESI):m/z cacld. for C23H39N3O4 (M+Na)+444.3, found 444.2。
第三步骤是合成（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，具体是：将第二步骤所得的N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲用丙酮溶解，加入浓盐酸，室温反应24小时，然后用碳酸钠水溶液中和至弱碱性（此处弱碱性是指PH值高于7并小于等于8.5，优选值为8.0），经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯作为溶剂重结晶，即得（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷。其中，浓盐酸的质量百分比浓度为 30%-38%，优选值为35%。
（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷的核磁共振氢谱及碳谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.16~2.25 (m, 14H, -CH2CH2-), 3.19~3.25 (m, 1H, -NCH-), 3.64~3.83 (m, 2H, -NCH2-), 3.97~4.01 (m, 1H, -NCHCO-), 13C NMR (CDCl3)δ: 174.0, 160.9, 62.8, 51.7, 45.6, 29.3, 29.1, 27.7, 26.8, 25.8, 25.0.[α]D 20：–113.0° (c 1.0, CHCl3)。
上述各步骤中的“室温”，优选的范围均为25±5℃，最佳值均为25℃。
以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (2)
1.一种咪唑烷酮类衍生物，其特征在于：该衍生物的名称为（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，结构式为：
。
2.合成权利要求1所述的（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷的方法，其特征在于依次按以下步骤进行：
第一步骤是合成N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸，具体是将L-脯氨酸加入到叔丁醇和NaOH水溶液的混合液中，室温下边搅拌边分批加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后，经萃取，酸化，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸；
第二步骤是合成N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲，具体是将N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸加入到二氯甲烷中，然后加入二环己基碳二亚胺，室温下搅拌反应，过滤，浓缩得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲；
第三步骤是合成（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，具体是：N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二环己基脲用丙酮溶解，加入浓盐酸，室温反应，然后中和至弱碱性，经萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得（5S）-3-环己基-2,4-二羰基-1,3-二氮杂双环[3,3,0]辛烷。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170818 |
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