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CN107056767B - 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 - Google Patents

用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 Download PDF

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CN107056767B
CN107056767B CN201611101895.3A CN201611101895A CN107056767B CN 107056767 B CN107056767 B CN 107056767B CN 201611101895 A CN201611101895 A CN 201611101895A CN 107056767 B CN107056767 B CN 107056767B
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benzyloxycarbonyl
allyloxycarbonyl
chlorobenzyloxycarbonyl
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李勤耕
陈刚
王涛
马欢
夏彪
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Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co ltd
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Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种制备式2的紫杉烷类衍生物的方法，以及用作制备式2的紫杉烷类衍生物的原料或中间体的式1的化合物及其制备方法。

Description

用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月4日提交的中国专利申请第201510884378.7 号的优先权，所述申请的公开内容援引加入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体，以及制备所述中间体的方法。
背景技术
紫杉烷类药物(例如紫杉醇和多西他赛)是优良的抗肿瘤药物，主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等，对头颈部癌、胃癌、胰腺癌和黑色素瘤等也具有一定疗效。然而，虽然紫杉烷类药物的抗癌活性好，但它们的水溶性差、口服给药生物利用度低，因而在临床上只能通过注射给药。这类化合物在用于临床时，常加入非离子表面活性剂如聚乙氧基蓖麻油或吐温-80等助溶，以配制成注射剂。令人遗憾的是，这类表面活性剂具有血管舒张、血压降低、肝脏毒性及严重的过敏反应等副作用，使得紫杉烷类药物在临床应用中受到很大的限制。鉴于此，世界上许多药物学家力图通过结构改造来改变这种状态。
在本发明的申请人于2015年2月提交的第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中，报道了具有以下式2的结构的水溶性紫杉烷类前药。这类前药具有良好的水溶性以及与原药一致的抗肿瘤活性，从而消除了原有紫杉烷类注射剂中因助溶剂而带来的毒副作用：
Figure GDA0003542746890000021
其中R1为叔丁氧基或苯基；R2为H或乙酰基；X为H、C1-6烷基或F； Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；n为1、2、3、4、5或6； W为NR5R6.A或
Figure GDA0003542746890000022
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸。
在上述专利申请中描述了以下两种制备式2的化合物的方法：
其一，以多西他赛或紫杉醇为原料，在三乙胺、吡啶或DMAP的催化下与氨基酸酰氯反应，从而制备式2的化合物；
其二，以多西他赛或紫杉醇为原料，在具有碳二亚胺结构的化合物(如 DCC、EDCI等)的存在下，以DMAP、三乙胺或吡啶等有机碱作为催化剂与氨基酸反应，从而制备式2的化合物。
这两种方法虽然都能够制得式2化合物，但由于多西他赛和紫杉醇的结构中除了2’位的羟基外，在7位和/或10位也存在羟基，因而在制备过程中会生成7位取代和/或10位取代的产物以及2’位和7位同时取代和/或 2’位和10位同时取代的二取代产物，甚至更多位点的取代产物，使得不仅降低了终产物的收率，还产生了大量影响产品质量的杂质。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种制备由式2表示的紫杉烷类衍生物的方法：
Figure GDA0003542746890000031
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
Figure GDA0003542746890000032
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
所述方法包括：以式1的化合物为原料制备所述式2的化合物：
Figure GDA0003542746890000033
其中：
R1如对上文中对式2的化合物所定义；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；且
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
与第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中所公开的两种方法相比，本发明所提供的方法产生极少的(甚至完全不产生)由7位取代和/或10位取代而导致的杂质以及由2’位和7位同时取代和/或由2’位和10位同时取代而导致的二取代杂质，具有更高的收率和产品纯度，且反应条件温和，终产物(即式2的化合物)更加易于分离。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种用于制备式2的化合物的中间体化合物、其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，所述中间体化合物具有以下通式1：
Figure GDA0003542746890000041
其中，
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；且
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种制备上述式1的中间体化合物的方法，所述方法包括：经由以下反应路线2制备所述式1的化合物：
反应路线2
Figure GDA0003542746890000051
具体实施方式
定义
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本文所用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“苄氧羰基”是指通过羰基键与分子的其余部分相连的苄氧基。
本文所用的术语“烯丙氧羰基”是指通过羰基键与分子的其余部分相连的烯丙氧基。
本文所用的术语“药学可接受的酸”是指可药用的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
本发明的化合物可以其药学可接受的盐的形式存在，包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡 索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐等。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐、锌盐等。
本发明的化合物可以其结晶形式或多晶型物形式存在，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以其溶剂合物特别是水合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，例如水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
以式1的化合物为原料制备式2的化合物
本发明的一个目的在于提供一种制备由式2表示的紫杉烷类衍生物的方法：
Figure GDA0003542746890000071
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
Figure GDA0003542746890000072
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
所述方法包括：以式1的化合物为原料制备所述式2的化合物：
Figure GDA0003542746890000073
其中：
R1如对上文中对式2的化合物所定义；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；且
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或F。
根据本发明的一个实施方案，Y为F或者被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。优选地，Y为F、CF3、CH2F或CHF2。
根据本发明的一个实施方案，R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，当R2为H时，R3为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基，优选为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基，更优选为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基；当R2为乙酰基时，R3为乙酰基。
根据本发明的一个实施方案，R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，所述方法包括：以所述式1的化合物为原料经由以下反应路线1制备所述式2的化合物：
反应路线1
Figure GDA0003542746890000091
其中R1、R2、R3、R4、W、X、Y和n如上文中所定义；且；
G为卤素或羟基。
根据本发明的一个实施方案，G为氯、溴或羟基。
步骤3：
步骤3包括从式1的化合物脱除2’位的保护基，从而得到式3的化合物。
优选地，步骤3的反应是在酸性条件下进行的。
根据本发明的一个实施方案，步骤3包括：
在适当的温度下于适当的溶剂中，在酸性试剂的存在下使式1的化合物脱除2’位的保护基，从而得到式3的化合物。
优选地，所述温度为0-60℃，优选20-35℃。
优选地，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸或其组合，更优选为乙酸或四氢呋喃。
优选地，所述酸性试剂为乙酸或三氟乙酸，更优选为三氟乙酸。
步骤4：
步骤4包括使式3的化合物与式8的化合物反应，从而得到式9的化合物。
根据本发明的一个实施方案，步骤4的反应是在含氮碱性有机试剂或者由含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下进行的。
优选地，所述含氮碱性有机试剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、DMAP、 4-PPY或其组合。
优选地，所述具有碳二亚胺结构的化合物为DCC、EDCI或其组合。
优选地，在由含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂中，前者与后者的摩尔比为1∶(1-5)。
根据本发明的一个实施方案，当式8的化合物中的G为卤素(例如氯或溴)时，步骤4在含氮碱性有机试剂的存在下进行。
根据本发明的一个实施方案，当式8的化合物中的G为卤素(例如氯或溴)时，步骤4包括：
在适当的温度下，在含氮碱性有机试剂的存在下，使式3的化合物与式8的化合物在有机溶剂中反应，从而制得式9的化合物。
优选地，所述温度为-100-40℃，优选-60-0℃，更优选-30-0℃。
优选地，式3的化合物、式8的化合物与含氮碱性有机试剂的摩尔比为1∶(1-12.0)∶(1-15.0)，优选1∶(1-4.0)∶(1-8.0)。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或其组合。
根据本发明的一个实施方案，当式8的化合物中的G为羟基时，步骤 4在含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下进行。
根据本发明的一个实施方案，当式8的化合物中的G为羟基时，步骤 4包括：
在适当的温度下，在含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下，使式3的化合物与式8的化合物在有机溶剂中反应，从而制得式9的化合物。
优选地，所述温度为-60-40℃，优选0-30℃，更优选5-25℃。
优选地，式3的化合物、式8的化合物与含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的摩尔比为1∶(1-12.0)∶(1-15.0)，优选 1∶(1-4.0)∶(1-8.0)，其中所述混合试剂的摩尔量以所述含氮碱性有机试剂计。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或其组合。
步骤5：
步骤5包括将式9的化合物氢解，从而得到式2的化合物。
优选地，所述氢解是在Pd试剂的存在下进行的。
根据本发明的一个实施方案，步骤5包括：
在适当的温度下，向含有式9的化合物的有机溶剂中加入Pd试剂，向反应溶液中通入氢气，反应完毕后得到式2的化合物。
优选地，所述温度为-30-50℃，优选10-35℃。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其组合。
优选地，所述Pd试剂为Pd/C、PdCl2、Pd(PPh3)4或其组合，更优选为 Pd/C，更优选为含Pd量为5-30％的Pd/C，最优选为含Pd量为5-10％的Pd/C。
优选地，所述Pd试剂的量为式9的化合物的量的5-60％，优选10-30％。
优选地，所通入的氢气的压力为1-5atm，优选1-2atm。
本发明方法克服了原有路线中存在的产生由7位取代和/或10位取代而导致的杂质、由2’位和7位同时取代和/或由2’位和10位同时取代而导致的二取代杂质以及甚至更多取代的杂质的缺陷。采用本发明的方法制得的式2的化合物具有更高的收率和产品纯度，且本发明的方法反应条件温和，终产物更加易于分离。
中间体化合物
本发明的另一目的在于提供一种用于制备式2的化合物的中间体化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，所述中间体化合物具有以下通式1：
Figure GDA0003542746890000121
其中，
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；且
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，本发明的式1的化合物选自：
Figure GDA0003542746890000122
Figure GDA0003542746890000131
上述式1的化合物不仅可以作为原料或反应中间体来制备上述式2的水溶性紫杉烷类衍生物，也可以用作对照品来监测制备式2的化合物的反应过程，还可以用作检测含有式2的化合物的原料药或药物制剂的杂质对照品。
中间体化合物的制备
本发明的又一目的在于提供一种制备上述式1的中间体化合物的方法。所述方法包括：经由以下反应路线2制备式1的化合物：
反应路线2
Figure GDA0003542746890000141
其中R1、R2、R3和R4如上文中所定义。
步骤1：
步骤1包括将式5的化合物用酰化试剂进行酰化，以保护式5的化合物的7位和/或10位的羟基，从而得到式6的化合物。
根据本发明的一个实施方案，所述酰化试剂为氯甲酸苄酯、3-氯苄基氯甲酸酯、4-氯苄基氯甲酸酯或氯甲酸烯丙酯。
根据本发明的一个实施方案，可以参照第US6307071号专利或徐少杰，《多西他赛合成工艺》，科技导报2010(28)13：82-86中报道的方法进行步骤 1的反应。
步骤2：
步骤2包括使式6的化合物与式7的化合物发生缩合反应，从而得到式1的化合物。
优选地，步骤2的反应在碱性条件下进行。
根据本发明的一个实施方案，步骤2包括：
在适当的温度下于有机溶剂中，使式6的化合物与式7的化合物在含氮碱性有机试剂和具有碳二亚胺结构的化合物的存在下反应，从而制得式1 的化合物。
优选地，所述温度为30-80℃，更优选40-60℃。
优选地，所述含氮碱性有机试剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、DMAP、 4-PPY或其组合。
优选地，所述具有碳二亚胺结构的化合物为DCC、EDCI或其组合。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯或其组合。
根据本发明的一个实施方案，可以参照第US20040073044号专利报道的方法进行步骤2的反应。
上述制备式1的化合物的方法工艺简单，反应条件温和，适合工业化生产。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶
DCC 二环己基碳二亚胺
EDCI 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
4-PPY 4-吡咯烷基吡啶
式6的化合物的制备
实施例1
7，10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III的制备
室温下，将10-脱乙酰巴卡丁III(13.0g，23.9mmol)溶于无水四氢呋喃(180mL)中，加入DMAP(29.1g，0.239mol)，加热至40-50℃。加入含有氯甲酸苄酯(40.7g，0.239mol)的无水四氢呋喃溶液(80mL)，经HPLC监测反应。反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(300mL)溶解，依次用饱和氯化铵(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物 (18.6g，收率96％)。
ESI-MS[M]+＝812.24；
13C-NMR(600MHz，CDCl3)δ：10.61，15.37，20.09，22.56，25.62， 26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，67.98，69.87，70.05， 74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36， 128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24， 135.33，145.64，154.18，154.20，166.97，170.73，201.96。
实施例2
7-O-苄氧羰基-巴卡丁III的制备
室温下，将巴卡丁III(15.0g，25.6mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL) 中，加入DMAP(31.2g，0.256mol)，加热至40-50℃。加入含有氯甲酸苄酯(43.6g，0.256mol)的无水四氢呋喃溶液(100mL)，经HPLC监测反应。反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(300 mL)溶解，将有机层用饱和氯化铵(50mL×2)洗涤，再用饱和食盐水(50mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物(17.5g，收率 95％)。
ESI-MS[M]+＝720.19。
13C-NMR(600MHz，CDCl3)δ：10.61，15.37，19.89，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，69.87，70.05， 74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36， 128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24， 135.33，154.18，166.97，170.21，170.73，203.59。
式1的化合物的制备
实施例3
13-O-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7，10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III(化合物1)的制备。
将7，10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III(5.6g，6.8mmol)、EDCI(2.8 g，14.6mmol)、4-N，N-二甲基吡啶(2.5g，20.4mmol)溶于甲苯(100mL)中，在氮气保护下升温至60℃。缓慢滴加(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(4.1g，10.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，经 HPLC监测反应。反应完毕后，冷却至室温。将反应液依次用饱和氯化铵(15 mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，将有机层无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用二氯甲烷-石油醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物(7.3g，收率90％)。
ESI-MS[M]+＝1193.18。
实施例4
13-O-{(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基 -7-O-苄氧羰基-巴卡丁III(化合物6)的制备。
将7-O-苄氧羰基-巴卡丁III(3.5g，4.85mmol)、EDCI(3.7g，19.3 mmol)、4-N，N-二甲基吡啶(2.4g，19.6mmol)溶于甲苯(80mL)中，在氮气保护下升温至60℃。缓慢滴加(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(3.9g，9.7mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，经HPLC监测反应。反应完毕后，冷却至室温。将反应液依次用饱和氯化铵(15mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用二氯甲烷-石油醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物4.9g，收率92％。
ESI-MS[M]+＝1105.38。
以下列物质为原料，按照实施例1-4的操作制备通式1的其它具体化合物：
以10-脱乙酰巴卡丁III为原料，以3-氯苄基氯甲酸酯为保护试剂，按照实施例1的操作，制得7，10-O-二(3-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁III；然后按照实施例3的操作，制得13-O-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7，10-O-二(3-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁 III(化合物2)。
ESI-MS[M]+＝1261.24。
以10-脱乙酰巴卡丁III为原料，以4-氯苄基氯甲酸酯为保护试剂，按照实施例1的操作，制得7，10-O-二(4-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁III；然后按照实施例3的操作，制得13-O-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7，10-O-二(4-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁 III(化合物3)。
ESI-MS[M]+＝1261.18。
以10-脱乙酰巴卡丁III为原料，以氯甲酸烯丙酯为保护试剂，按照实施例1的操作，制得7，10-O-二烯丙氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III；然后按照实施例3的操作，制得13-O-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7，10-O-二烯丙氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III(化合物4)。
ESI-MS[M]+＝1093.56。
以巴卡丁III为原料，以氯甲酸烯丙酯为保护试剂，按照实例2的操作，制得以7-O-烯丙氧羰基-巴卡丁III；然后按照实施例4的操作，制得 13-O-{(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7-O- 烯丙氧羰基-巴卡丁III(化合物5)。
ESI-MS[M]+＝1055.35。
以巴卡丁III为原料，以3-氯苄基氯甲酸酯为保护试剂，按照实例2的操作，制得7-O-(3-氯苄氧羰基)-巴卡丁III；然后按照实施例4的操作，制得13-O-{(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基- 7-O-(3-氯苄氧羰基)-巴卡丁III(化合物7)。
ESI-MS[M]+＝1139.46。
以巴卡丁III为原料，以4-氯苄基氯甲酸酯为保护试剂，按照实施实例 2的操作，制得7-O-(4-氯苄氧羰基)-巴卡丁III；然后按照实施例4的操作，制得13-O-{(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基- 7-O-(4-氯苄氧羰基)-巴卡丁III(化合物8)。
ESI-MS[M]+＝1139.52。
式2的化合物的制备
实施例5
7，10-O-二苄氧羰基多西他赛的制备
室温下，将13-O-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5- 噁唑烷}甲酰基-7，10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III(化合物1，5g，4.2 mmol)溶于乙酸(20mL)，加入三氟乙酸(3mL)，缓慢滴加水(3mL)。滴加完毕后，在室温下反应，经HPLC监测反应。反应完毕后，继续向反应液中加入水(70mL)，有白色固体析出，过滤。将滤饼用冷水洗涤(30ml×2)后减压真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物4.2g，收率94％。
ESI-MS[M]+＝1075.51。
实施例6
2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7，10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐的制备
1)4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将 4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(1.67g，9mmol)加入二氯亚砜 (10ml)中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷(25ml)，再通过减压蒸发除去溶剂，向残余物中加入无水二氯甲烷(60ml)，备用。
2)在-50℃下，在无水二氯甲烷(150ml)中加入7，10-O-二苄氧羰基多西他赛(2.2g，2mmol)、4-N，N-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，搅拌使之溶解。缓缓滴加1)中制得的4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节 pH至约2.0)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去二氯甲烷，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物2.16g，收率85％。
MASS[M+H]+＝1207.53。
13C-NMR(600MHz，DMSO)δ：10.83，14.62，21.52，22.88，26.57，27.27， 28.56，31.13，33.34，34.62，40.41，42.69，43.26，46.65，52.34，55.34，55.84， 69.83，69.93，71.73，74.31，75.56，75.99，77.05，78.32，79.14，80.13，83.17，85.84，87.05，127.83，128.8，128.84，128.96，129.02，129.16，130.07，130.12， 132.66，134.06，135.53，135.63，137.50，141.78，153.88，153.93，155.66，165.65， 169.05，170.5，202.1。
实施例7
2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7，10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(1.25g，1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，加入10％ Pd/C(120mg)。用氮气置换气体后，通入氢气，在室温下反应1.5小时。反应完全后，用无水四氢呋喃(20ml)稀释反应液，过滤，将滤饼通过减压浓缩除去溶剂，得到作为白色固体的标题化合物0.88g，收率90％。
ESI-MS[M+H]+＝939.37。
13C-NMR(600MHz，DMSO)δ：209.458，169.376，168.425，167.682， 167.513，166.869，165.229，155.167，137.026，136.896，135.884，133.171， 131.278，129.960，129.539，128.542，128.044，127.201，86.406，85.187，83.701， 80.367，79.033，78.811，78.596，76.788，75.416，74.703，73.715，71.883，70.710， 67.308，57.007，54.708，51.949，45.925，42.867，42.515，42.086，39.909，39.771， 39.625，39.488，39.350，39.212，39.074，38.077，36.391，34.675，29.777，28.980， 28.337，28.061，26.566，26.436，26.298，23.209，22.405，20.627，13.806，13.614， 10.717，9.667。
实施例8
7-O-苄氧羰基紫杉醇的制备
室温下，将13-O-{(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7-O-苄氧羰基-巴卡丁III(化合物6，4g，3.6mmol)溶于乙酸(22 mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，缓慢滴加水(3ml)。滴加完毕后，经HPLC 监测反应。反应完毕后，向反应中加入水(50mL)，有白色固体析出，过滤，将滤饼用冷水洗涤(25ml×2)后，减压真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物3.4g，收率95％。
ESI-MS[M]+＝987.34。
13C-NMR(600MHz，CDCl3)δ：203.64，171.32，170.65，168.96，165.98， 165.86，154.21，140.36，140.21，137.12，134.65，134.12，133.98，133.89，133.21， 130.65，129.94，128.98，128.54，128.43，128.12，85.12，81.45，78.23，76.58， 76.46，76.45，74.98，72.56，70.23，68.13，59.64，53.03，48.65，43.45，42.26， 41.96，38.96，34.45，28.20，21.65，21.01，11.23.
实施例9
2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐的制备
1)4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将 4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(1.67g，9mmol)加入二氯亚砜(10 m1)中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷(25ml)，再通过减压蒸发除去溶剂，向残余物中加入无水二氯甲烷(60ml)，备用。
2)在-50℃下，在无水二氯甲烷(150ml)中加入7-O-苄氧羰基紫杉醇(2.2 g，2.2mmol)、4-N，N-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，搅拌使之溶解。缓缓滴加1)中制得的4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH 至约2.0)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去二氯甲烷，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到作为白色固体的标题化合物2.05g，收率80％。
MASS[M+H]+＝1119.41。
13C-NMR(600MHz，DMSO)δ：203.64，171.32，170.65，169.63，168.96， 165.98，165.86，154.21，140.36，140.21，137.12，134.65，134.12，133.98，133.89， 133.21，130.65，129.94，128.98，128.54，128.43，128.12，85.12，81.45，80.65， 78.23，76.58，76.46，76.45，74.98，72.56，70.23，68.27，59.64，54.87，53.03， 48.65，43.45，42.26，42.15，41.96，38.96，34.45，28.20，23.97，21.65，21.01， 11.23。
实施例10
2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N，N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(1.30g，1.1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中，加入10％Pd/C (130mg)。用氮气置换气体后，通入氢气，在室温下搅拌。反应完全后，用无水四氢呋喃(20ml)稀释反应液，过滤，将滤饼通过减压浓缩除去溶剂，得到作为白色固体的标题化合物1.05g，收率91％。
ESI-MS[M+H]+＝985.37。
13C-NMR(600MHz，DMSO)δ：203.64，171.32，170.65，169.63，168.96，165.98，165.86，140.36，140.21，137.12，134.65，134.12，133.98，133.89，133.21， 130.65，129.94，128.98，128.54，128.43，128.12，85.12，81.45，80.65，78.23， 76.58，76.46，76.45，74.98，72.56，70.23，59.64，54.87，53.03，48.65，43.45， 42.26，42.15，41.96，38.96，34.45，28.20，23.97，21.65，21.01，11.23。

Claims (14)

1.制备式2的化合物的方法：
Figure FDA0003480787080000011
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
Figure FDA0003480787080000012
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
其特征在于：以式1的化合物为原料制备所述式2的化合物：
Figure FDA0003480787080000021
其中：
R1如对式2的化合物所定义；
R2为H时，R3为任选地被一个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R2为乙酰基时，R3为乙酰基；且
R4为任选地被一个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当R2为H时，R3为任选地被一个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：R3为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R4为任选地被一个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
6.如权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于：以所述式1的化合物为原料经由以下反应路线1制备所述式2的化合物：
反应路线1
Figure FDA0003480787080000031
其中R1、R2、R3、R4、W、X、Y和n如权利要求1中所定义；且
G为卤素或羟基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：G为氯、溴或羟基。
8.式1的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0003480787080000032
其中，
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；且
R4为任选地被一个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R3为乙酰基、任选地被一个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
10.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
11.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R4为任选地被一个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
12.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
13.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003480787080000041
Figure FDA0003480787080000051
14.制备如下式I的化合物的方法，
Figure FDA0003480787080000061
其特征在于：经由以下反应路线2制备所述式1的化合物：
反应路线2
Figure FDA0003480787080000062
其中R1、R2、R3、R4如权利要求1中所定义。
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