CN107056756B - 一种制备高纯度氯沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法将结构式如式A的催化剂加入有机溶剂，滴加酸，搅拌成盐；向该体系中加入化合物1、叠氮钠和四丁基溴化铵，升温搅拌反应后经后处理得到高纯度氯沙坦。使用本发明得到的氯沙坦，纯度高，外观好，纯度可以达到98.4％，单杂可以降低至0.2％。使用该方法，成本较低，收率高，同时本发明的方法操作简单、环境友好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成氯沙坦的催化剂及其使用该催化剂制备氯沙坦的方法，属于医药及其中间体制备技术领域。
技术背景
氯沙坦钾(Losartan Potassium)是首个上市的非肽类、口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，具有服药方便、降压作用显著、副作用小等优点。近年来，氯沙坦钾一直是临床用于治疗高血压的主要药物。
氯沙坦为其游离态或前一步中间体，化学名为：{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的盐或碱反应即可以得到氯沙坦钾。
文献中报道的合成氯沙坦所用的催化剂一般为铵盐、锌盐或三乙胺盐等，所得氯沙坦纯度一般为96-97％，且外观较差，后续合成氯沙坦钾需要多次脱色才能得到质量合格的氯沙坦钾。本发明提供一种制备氯沙坦的催化剂及其用该催化剂制备氯沙坦的方法，该催化剂方便易得，且用其制备得氯沙坦纯度高、外观好，合成工艺适用工业生产并能产生经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法包括以下步骤：
1)将结构式如式A的催化剂加入有机溶剂，滴加酸，搅拌成盐；
2)向上述体系中加入化合物1、叠氮钠和四丁基溴化铵，升温搅拌反应；
3)将上述反应混合物降温，加入氢氧化钠溶液和水，进行皂化；
4)静置分液，水相中加入亚硝酸钠和水，搅拌；
5)降温，加入盐酸进行酸化，并加入乙酸乙酯进行分散，搅拌析晶；
6)抽滤，烘干得氯沙坦。
所述式A中的R1基为氢、C1～C4的烷基、C6～C10的芳香基，R2基为氢、C1～C4的烷基、C6～C10的芳香基，n为1或2。
化合物1化学名为：4’-((2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1’-联苯]-2-腈，也可简称为氯腈。
所述步骤1)中所用的酸可以是无机酸选自硫酸、盐酸中的一种，也可以是有机酸选自乙酸、三氟乙酸、草酸、磺酸中的一种；
所述步骤1)中所用催化剂和酸的摩尔比例为1：1～2：1；
所述步骤1)中所用有机溶剂为芳烃类溶剂，如甲苯、二甲苯、氯苯等；
所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入化合物1的质量比为2：1(V/W)～3：1(V/W)、优选为2.4：1；
所述步骤2)中化合物1、叠氮钠投入量摩尔比例为1：2.0～1：2.5，优选为1：2.3；四丁基溴化铵与叠氮钠投入量的摩尔比为：1：12.5～1：25，优选为1：23；
所述步骤3)中降温的温度范围为45～60℃，优选为50-55℃；
所述步骤4)中搅拌的时间为10～30min，优选为20min；
所述步骤5)中降温的温度范围为20～35℃，优选为25-30℃；
所述步骤5)中搅拌析晶的时间为2～5h，优选为3h；
所述步骤6)中烘干的温度为55～85℃，优选为65-70℃，烘干时间为12-24h，优选为16-18h。
氯腈的制备：所述化合物1可参照专利文献WO2007133040A1由联苯溴化物和咪唑醛在碱的作用下进行缩合反应，而后加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾对醛基进行还原，结晶过滤、干燥得到式1所示化合物。反应式如下：
使用本发明提供的催化剂得到的氯沙坦，纯度高，外观好，纯度可以达到98.4％，单杂可以降低至0.2％。使用该方法，成本较低，收率高，同时本发明的方法操作简单、环境友好，适于工业化生产。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
向一1000ml四口瓶中依次加入27.2g四氢吡咯和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为90％，纯度为98.4％。
实施例2：
向一1000ml四口瓶中依次加入27.2g四氢吡咯和160mL二甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为80.3％，纯度为97.0％。
实施例3：
向一1000ml四口瓶中依次加入27.2g四氢吡咯和160mL二甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入43.7g三氟乙酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为78.6％，纯度为96.8％。
实施例4：
向一1000ml四口瓶中依次加入1-甲基四氢吡咯32.6g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为84.5％，纯度为97.8％。
实施例5：
向一1000ml四口瓶中依次加入1-苯基四氢吡咯56.3g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为82.6％，纯度为97.2％。
实施例6：
向一1000ml四口瓶中依次加入2-甲基四氢吡咯32.6g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为87.0％，纯度为98.1％。
实施例7：
向一1000ml四口瓶中依次加入六氢吡啶32.6g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为88.2％，纯度为97.9％。
实施例8：
向一1000ml四口瓶中依次加入1-甲基六氢吡啶37.9g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为86.1％，纯度为97.6％。
实施例9：
向一1000ml四口瓶中依次加入1-乙基六氢吡啶43.3g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为84.0％，纯度为97.2％。
实施例10：
向一1000ml四口瓶中依次加入1-甲基六氢吡啶37.9g和160mL甲苯，开启搅拌。逐滴向其中加入19.0g浓硫酸，25℃搅拌2h。向所得混合体系中依次加入氯腈66.0g，叠氮钠26.0g和四丁基溴化铵0.8g，升温至95℃，搅拌反应42h。降温至50℃，向反应体系中加入45mL氢氧化钠溶液和220mL饮用水，皂化1h。分去上层甲苯相，并用15mL氢氧化钠溶液和90mL饮用水洗涤甲苯相，合并水相，加入15g亚硝酸钠和25mL引用水，搅拌。降温至25℃，向混合液中滴加6N盐酸调节pH为7.0，加入230mL乙酸乙酯，搅拌。继续滴加6N盐酸调节pH为4.0，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。收集滤饼，65℃减压烘干得氯沙坦。收率为84.4％，纯度为97.3％。
Claims (14)
1.一种制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)将结构式如式A的催化剂加入有机溶剂，滴加酸，搅拌成盐；
2)向上述体系中加入化合物1、叠氮钠和四丁基溴化铵，升温搅拌反应；
3)将上述反应混合物降温，加入液碱和水，进行皂化；
4)静置分液，水相中加入亚硝酸钠和水，搅拌；
5)降温，加入盐酸进行酸化，并加入乙酸乙酯进行分散，搅拌析晶；
6)抽滤，烘干得氯沙坦；
其中式A为四氢吡咯；步骤1)中所用有机溶剂为甲苯，所用的酸为硫酸。
2.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用催化剂和硫酸的摩尔比例为1：1～2：1。
3.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入化合物1的质量比为2：1(V/W)～3：1(V/W)。
4.如权利要求3中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入化合物1的质量比为2.4：1。
5.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤2)中化合物1、叠氮钠投入量摩尔比例为1：2.0～1：2.5；四丁基溴化铵与叠氮钠投入量的摩尔比为1：12.5～1：25。
6.如权利要求5中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤2)中化合物1、叠氮钠投入量摩尔比例为1：2.3；四丁基溴化铵与叠氮钠投入量的摩尔比为1：23。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤3)中降温的温度范围为45～60℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述步骤3)中降温的温度范围为50-55℃。
9.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤4)中搅拌的时间为10～30min。
10.如权利要求9中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤4)中搅拌的时间为20min。
11.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤5)中降温的温度范围为20～35℃，搅拌析晶的时间为2～5h。
12.如权利要求11中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤5)中降温的温度范围为25-30℃；搅拌析晶的时间为3h。
13.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤6)中烘干的温度为55～85℃，烘干时间为12-24h。
14.如权利要求13中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤6)中烘干的温度为65-70℃，烘干时间为16-18h。
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