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CN107056630B - 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途 - Google Patents

一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途 Download PDF

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CN107056630B
CN107056630B CN201710058304.7A CN201710058304A CN107056630B CN 107056630 B CN107056630 B CN 107056630B CN 201710058304 A CN201710058304 A CN 201710058304A CN 107056630 B CN107056630 B CN 107056630B
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Abstract

本发明公开了一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途，其结构通式为：

Description

一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类新型茚满类衍生物及其合成方法以及作为MAO-B抑制剂的药物用途。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病，在老人病中发病率居第二。我国65岁以上人群PD患病率大约是1.7％。医药经济报显示：自2007年以来我国治疗PD的药物销售额一直稳步增长，2009年抗PD药物销售额达到7.62亿元。2015年4月11日(世界帕金森日)，国际帕金森运动障碍协会的统计数据显示：中国约有200万PD和运动障碍疾病患者，占世界总数近一半。目前，市场上没有药物能治愈PD，只能缓解。一些药物存在安全性问题和药效问题，迫切需要一个安全、高效、高选择性的药物。多巴胺(dopamine,DA)是去甲基肾上腺素(Noradrenaline,NA)的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质，由多巴胺能神经元合成。研究发现DA对躯体运动有非常重要的调节作用，多巴胺不足会令人失去控制肌肉的能力，严重会令病人的手脚不自主地震颤或导致PD。PD突出的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，纹状体DA含量显著减少而致病。
单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)，是一种黄素蛋白酶，存在于许多组织的细胞线粒体外膜上，催化单胺的氧化脱氢作用。MAO分为两种亚型，单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。DA容易被MAO-B诱导生成过氧化氢(H2O2)和其他的活性氧物质，导致氧化应激升高破坏黑胶质中的多巴胺神经元细胞，导致DA减少。MAO-B抑制剂通过抗氧化应激、减少多巴胺能神经元细胞凋亡以及减少DA的氧化来治疗PD。MAO-B的表达水平随着年龄的增长提高，作为一个药物帕金森药物研发的靶点，有着广阔的开发前景。
截止目前，已公开报道了许多MAO-B抑制活性的小分子，例如第一代MAO-B抑制剂司来吉兰(selegiline)，第二代MAO-B抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)以及2015年欧洲上市的沙芬酰胺(safinamide)。虽然有若干的MAO-B抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药代、药动等方面的限制，并未有长效的药物，因此迫切需要开发高效、低毒、药代动力学等性质得到改善的MAO-B抑制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明所要解决的问题在于提供一种对MAO-B具有良好抑制活性和高选择性的茚满类衍生物及其合成方法和用途。
本发明解决技术问题，采用如下技术方案：
一种茚满类衍生物，如式(1)所示：
Figure BDA0001217358220000021
式中：X1为-CH3或-H；X2为C、N、O或S；n1＝0、1、2或3；n2＝0、1、2、3、4或5；R1为
Figure BDA0001217358220000022
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-Ph、-NH-CO-R3或-CO-NH-R4。
R3为-H、
Figure BDA0001217358220000023
或-CH2-R6；R4为-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH3-、-(CH2)2-OH或-(CH2)3-OH；
R5为-H、-CH3或-Cl；R6为-H、-CH3、-Cl、-Br、-OH或-CH2-OH。
本发明茚满类衍生物的合成方法，如下式所示：
Figure BDA0001217358220000025
其是首先采用偶联反应、光延反应合成茚酮的衍生物，再经亚胺合成以及还原胺化反应得到目标化合物；
所述亚胺合成是将茚酮的衍生物溶解在溶剂中，加入酸催化后再加入炔丙胺，反应后再加入醋酸钠，继续反应合成亚胺中间体；所述还原胺化反应是加入还原剂将亚胺中间体还原成仲胺，然后加入氯化氢甲醇溶液使产物析出，即为目标化合物；
所用酸催化剂选自对苯甲磺酸，醋酸，氯化氢甲醇溶液；
所用溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇等溶剂；
亚胺合成以及还原胺化的反应温度控制在10℃-40℃，优选20℃-30℃；亚胺合成反应时间优选10～15小时，还原胺化时间优选3～6小时。炔丙胺现用现蒸，二氯甲烷经过除水处理，氯化氢甲醇溶液(甲醇(氯化氢))质量分数在10％-20％。
本发明所得茚满类衍生物可用于作为MAO-B抑制剂。
本发明的有益效果体现在：本发明提供了一类新的茚满类衍生物，其对MAO-B具有良好抑制活性和高选择性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
下述实施例中化合物的结构通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用美国安捷伦公司VNMRS600核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲亚砜、氘代丙酮，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用ACQUITYUPLC LCT Premier XE(ESI)质谱仪。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。柱层析分离一般采用200-300目硅胶为载体。
下述实施例的起始原料均从市场购买。
下述实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温、反应溶剂为二氯甲烷。
实施例1、4-(2-苯氧乙氧基)-N-炔丙基-1-氨基茚满
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000031
合成路线如下：
第一步、4-(2-苯氧乙氧基)-1-茚酮
取4-羟基-1-茚酮1a(5g，33.78mmol)溶解到70mL乙腈中，加入碳酸钾(8g，57.9mmol)滴加苯氧乙基溴(8g，40mmol)，85℃搅拌反应4h，反应完全后，反应液冷却至室温，抽滤，减压浓缩滤液，得黑色油状物，再加入100mL乙酸乙酯溶解，旋干拌样，柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物1b(6.39g，23.85mmol，白色固体，收率70.6％)，直接投入下一步。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),4.44–4.41(m,2H),4.39(dd,J＝5.4,3.5Hz,2H),3.06–3.01(m,2H),2.69–2.65(m,2H).
第二步、4-(2-苯氧乙氧基)-N-炔丙基-1-氨基茚满
取中间产物1b(5g，22mmol)和醋酸(1mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(1.4mL，24mmol)反应3h后加入乙酸钠(2g，25mmol)反应11h，将反应液抽滤。在滤液里加入乙酸钠(0.6g，10mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g，25mmol)分批次加入(1040mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入氯化氢甲醇溶液(14mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.13(s,2H),7.45–7.13(m,4H),6.99(dd,J＝47.1,15.4Hz,4H),4.76(s,1H),4.32(d,J＝15.3Hz,4H),3.84(dd,J＝38.6,15.8Hz,2H),3.69(d,J＝17.7Hz,1H),2.99(s,1H),2.73(s,1H),2.36(s,1H),2.23(s,1H).
实施例2、4-氯-N-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚满)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000041
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000042
第一步、4-氯-N-(3-(3-羟基)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物对氯苯甲酸(586mg，3.76mmol)、三乙胺(578mL，4.18mmol)和HBTU(1580mg，4.18mmol)溶解于二氯甲烷中，搅拌15min后加入3-氨基苯乙醇2a(286mg，2.09mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离提纯得到中间产物2b(282.5mg，0.099mmol，白色固体，收率49.6％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.83(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(t,J＝10.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(t,J＝6.5Hz,2H).
第二步、4-氯-N-(3-(2-(1-酮-2,3-二氢-1H-茚满)-4-基氧)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物2b(555mg，2.09mmol)、三苯基磷(976mg，3.76mmol)和4-羟基1-茚酮(556mg，3.76mmol)溶解于无水四氢呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(864mg，3.76mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到中间产物2c(546mg，1.35mmol，白色固体，收率60％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dt,J＝15.6,7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.28(t,J＝6.7Hz,1H),3.16(t,J＝6.7Hz,1H),3.06–2.96(m,1H),2.68–2.61(m,1H).
第三步、4-氯-N-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚满)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
取化合物2c(1g，2.48mmol)和醋酸(0.25mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.45mL，2.5mmol)反应13h，反应结束后将反应液抽滤，向滤液加入乙酸钠(0.9g，15mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(496g，2.48mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(4mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.85(s,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.59(t,J＝10.2Hz,3H),7.29–7.21(m,3H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.02–6.95(m,1H),4.75(s,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,4H),3.71(s,1H),2.98–2.91(m,2H),2.77–2.68(m,1H),2.36(dd,J＝14.2,6.9Hz,1H),2.23–2.13(m,1H).
实施例3、4-2-(萘基-1-基氧)-乙氧基-N-炔丙基1-氨基茚满
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000051
合成路线如下：
第一步、取化合物溴萘(2mL，20.9mmol)、无水氯化酮(100mg，0.75mmol)和碳酸钾(3588mg，26mmol)溶解于乙二醇(40mL)中，100℃反应12小时，反应结束后冷却至室温，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到中间产物3a(950mg，12mmol，浅黄色液体，收率60％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.39(t,J＝8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝15.6,8.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝11.1,10.0,5.6Hz,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.17–4.13(m,2H),4.08–4.04(m,2H),3.25(s,1H).
第二步、取化合物3a(600mg，7.5mmol)、三苯基磷(2360mg，9mmol)和4-羟基1-茚酮(1332mg，9mmol)溶解于无水四氢呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2070mg，9mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离提纯得到中间产物3b(1025mg，3.8mmol，白色固体，收率49.6％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝22.5,15.2,7.1Hz,3H),7.41–7.34(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.57(s,4H),3.15–2.84(m,2H),2.73–2.52(m,2H).
第三步、取化合物3b(2g，6.67mmol)和醋酸(0.3mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.8mL，8mmol)和乙酸钠(0.9g，15mmol)反应13h，反应结束后将反应液抽滤，向滤液加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g，8mmol)，搅拌反应3.5h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.24(s,2H),7.93(dd,J＝16.8,8.2Hz,1H),7.93–7.86(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.36–7.27(m,1H),7.25–7.16(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.77(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),4.57(s,4H),3.91–3.81(m,2H),3.72(d,J＝0.7Hz,1H),3.14–3.07(m,1H),2.91–2.77(m,1H),2.39(td,J＝14.5,7.9Hz,1H),2.31–2.23(m,1H).
实施例4、4-苄氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000062
第一步、4-苄氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-羟基1-茚酮(1g，6.75mmol)、溴化苄(1.18g，7.42mmol)和碳酸钾(1.2g，8mmol)溶解于丙酮中，85℃反应5h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物4a(1.2g，5.4mmol，白色固体，收率80％)。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.07–2.90(m,2H),2.66–2.54(m,2H).
第二步、4-苄氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
取化合物4a(0.95g，4mmol)和醋酸(0.2mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.35mL，3.1mmol)，反应2h后，加入乙酸钠(0.6g，10mmol)反应12h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(10mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,dmso)δ8.73(s,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.34(m,3H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.78(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.74(t,J＝2.4Hz,1H),3.12–3.01(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.40(td,J＝14.2,8.3Hz,1H),2.27(dq,J＝8.7,4.6Hz,1H).
实施例5、4-((4-甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000071
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000072
第一步、4-((4-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-甲基苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.25(d,J＝7.3Hz,3H),7.18(dd,J＝16.9,9.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.07–2.68(m,2H),2.70–2.52(m,2H).
第二步、4-((4-甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物5a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.09(s,2H),7.30(d,J＝7.4Hz,3H),7.21(dd,J＝16.9,9.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.76(s,1H),3.84(dd,J＝38.9,16.5Hz,2H),3.69(d,J＝26.3Hz,1H),3.06–2.97(m,1H),2.76(dd,J＝14.9,6.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.25–2.19(m,1H).
实施例6、4-((3-氯苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000081
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000082
第一步、4-((3-氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3-氯苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.52(s,1H),7.44–7.31(m,4H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝10.7Hz,1H),5.23(s,2H),3.07–2.68(m,2H),2.70–2.52(m,2H).
第二步、4-((3-氯苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物6a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.00(d,J＝140.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.44–7.21(m,5H),7.01(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),5.16(d,J＝2.0Hz,2H),4.78(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),3.95–3.77(m,2H),3.71(t,J＝2.5Hz,1H),3.05(dd,J＝15.8,7.1Hz,1H),2.87–2.73(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.24(s,1H).
实施例7、4-((3-氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000091
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000092
第一步、4-((3-氟苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3-氟苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.52(s,1H),7.44–7.31(m,4H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝10.7Hz,1H),5.23(s,2H),3.07–2.68(m,2H),2.70–2.52(m,2H).
第二步、4-((3-氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物7a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.99(s,2H),7.47–7.37(m,1H),7.32–7.21(m,4H),7.13(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.78(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),3.87(q,J＝16.6Hz,2H),3.75–3.66(m,1H),3.13–2.93(m,1H),2.88–2.76(m,1H),2.41(td,J＝14.6,7.9Hz,1H),2.28–2.14(m,1H).
实施例8、4-((3,4-二氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000093
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000094
第一步、4-((3,4-二氟苄基)氧基))-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3,4-二氟苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.52–7.41(m,2H),7.29(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.07–2.68(m,2H),2.70–2.52(m,2H).
第二步、4-((3,4-二氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物8a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.94(s,2H),7.52–7.41(m,2H),7.29(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.77(s,1H),3.88(q,J＝16.6Hz,2H),3.72(s,1H),3.09–2.96(m,1H),2.81(ddd,J＝16.2,8.8,4.8Hz,1H),2.40(td,J＝14.2,8.4Hz,1H),2.29–2.17(m,1H).
实施例9、4-(萘-2-基甲氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000101
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000102
第一步、4-(萘-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成2-溴甲基萘，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.93(dd,J＝16.8,8.2Hz,1H),7.93–7.86(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.36–7.27(m,1H),7.25–7.16(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),5.23(s,2H),3.07–2.68(m,2H),2.70–2.52(m,2H).
第二步、4-(萘-2-基甲氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物9a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.24(s,2H),7.93(dd,J＝16.8,8.2Hz,1H),7.93–7.86(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.36–7.27(m,1H),7.25–7.16(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),5.29(s,2H),4.77(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),3.91–3.81(m,2H),3.72(d,J＝0.7Hz,1H),3.14–3.07(m,1H),2.91–2.77(m,1H),2.39(td,J＝14.5,7.9Hz,1H),2.31–2.23(m,1H).
实施例10、4-((4-氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000111
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000112
第一步、4-((4-氟苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-氟苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.38–7.31(m,3H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,2H),3.14–3.07(m,2H),2.73–2.65(m,2H).
第二步、4-((4-氟苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物10a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.21–8.04(m,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.38–7.31(m,3H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.75(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),3.81(tt,J＝23.4,4.3Hz,2H),3.71(t,J＝2.4Hz,1H),3.08–2.99(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.37(td,J＝14.2,8.3Hz,1H),2.24(dq,J＝8.7,4.6Hz,1H).
实施例11、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000113
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000114
第一步、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-三氟甲基苄溴，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.14–3.07(m,2H),2.73–2.65(m,2H).
第二步、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物11a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ8.76(s,2H),7.50–7.43(m,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.12(m,3H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.15–4.96(m,2H),4.75(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),3.88–3.73(m,2H),3.67(d,J＝2.3Hz,1H),3.09–2.95(m,1H),2.76(ddd,J＝13.5,8.4,4.6Hz,1H),2.37(td,J＝14.3,7.6Hz,1H),2.29–2.17(m,1H).
实施例12、4-((3-溴苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000121
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000122
第一步、4-((3-溴苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴(1.18g，7.42mmol)换成3-溴苄溴(1.28g，7.42mmol)，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.66(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.7,5.2,2.8Hz,2H),7.25(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.21(d,J＝3.2Hz,2H),2.97(d,J＝5.1Hz,2H),2.62–2.55(m,2H).
第二步、4-((3-溴苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物12a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.07(s,2H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.22(dd,J＝23.1,15.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,J＝13.3Hz,2H),4.77(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.85(dd,J＝37.7,16.7Hz,2H),3.74(d,J＝25.1Hz,1H),3.13–2.90(m,1H),2.86–2.69(m,1H),2.39(td,J＝14.4,8.2Hz,1H),2.29–2.19(m,1H).
实施例13、4-((3-甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000131
合成路线如下：
第一步、4-((3-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴(1.18g，7.42mmol)换成3-甲基苄溴(1.28g，7.42mmol)，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.66(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.7,5.2,2.8Hz,2H),7.25(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.21(d,J＝3.2Hz,2H),2.97(d,J＝5.1Hz,2H),2.62–2.55(m,2H),2.1(s,3H).
第二步、4-((3-甲基苄基)氧基)-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物13a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ8.73(s,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.34(m,3H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.78(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.74(t,J＝2.4Hz,1H),3.12–3.01(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.40(td,J＝14.2,8.3Hz,1H),2.27(dq,J＝8.7,4.6Hz,1H).
实施例14、4-苯乙氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000133
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000134
第一步、4-苯乙氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)、苯乙醇(893.8mg，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氢呋喃中，再加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离提纯得到中间产物14a(1.02g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.32(dq,J＝15.3,7.6Hz,6H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(dd,J＝14.7,9.2Hz,2H),2.73–2.54(m,2H).
第二步、4-苯乙氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
取化合物14a(1.42g，4.4mmol)和醋酸(0.2mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25mL，4.6mmol)，反应1h后，加入乙酸钠(0.6g，10mmol)反应13h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.08(d,J＝50.4Hz,2H),7.34–7.24(m,5H),7.20(ddd,J＝9.9,8.3,4.9Hz,2H),6.96(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),4.74(dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.91–3.75(m,2H),3.74–3.65(m,1H),3.00(t,J＝6.6Hz,2H),2.98–2.90(m,1H),2.69(ddd,J＝13.8,8.6,4.5Hz,1H),2.41–2.27(m,1H),2.21(ddd,J＝18.2,8.5,4.4Hz,1H).
实施例15、4-(3-氯苯乙基)氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000141
合成路线如下：
第一步、4-(3-氯苯乙基)氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例14，将苯乙醇换成3-氯苯乙醇，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.41(s,1H),7.36–7.22(m,5H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,1H),3.06(t,J＝6.5Hz,1H),2.87–2.80(m,1H),2.61–2.52(m,1H).
第二步、4-(3-氯苯乙基)氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例14，将14a换成15a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.08(d,J＝4.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.27–7.25(m,1H),7.24–7.20(m,1H),6.97(t,J＝6.9Hz,1H),4.73(d,J＝28.8Hz,1H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.90–3.77(m,2H),3.69(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.00–2.89(m,1H),2.68(ddd,J＝16.2,8.8,4.6Hz,1H),2.37(td,J＝14.4,8.3Hz,1H),2.27–2.19(m,1H).
实施例16、4-(4-氯苯乙基)氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000151
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000152
第一步、4-(4-氯苯乙基)氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例14，将苯乙醇换成4-氯苯乙醇，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),4.22(t,J＝6.5Hz,1H),3.11(t,J＝6.5Hz,1H),3.03–2.88(m,1H),2.72–2.55(m,1H).
第二步、4-(4-氯苯乙基)氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例14，将14a换成16a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.87(s,2H),7.37–7.34(m,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(q,J＝7.3Hz,2H),7.04–6.92(m,1H),4.75(dd,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H).
实施例17、N-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000161
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000162
第一步、间醋氨酚
将醋酸(0.28mL，4.87mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88mL，6.33mmol)溶于二氯甲烷中搅拌20min，加入化合物间氨基苯酚(955.8mg，6.33mmol)，室温反应12h。反应结束后，浓缩反应液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离提纯得到中间产物(0.64g，3.2mmol，白色固体，收率65.8％)。
1H NMR(600MHz,dmso)δ9.76(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),1.99(s,3H).
第二步、4-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-羟基1-茚酮(1g，6.75mmol)、2-溴乙醇(1.18g，7.42mmol)和碳酸钾(1.6g，12mmol)溶解于乙腈中，85℃反应7h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离提纯得到中间产物17b(1.1g，5.4mmol，白色固体，收率80％)。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),4.11(t,J＝4.9Hz,1H),3.76(q,J＝5.1Hz,1H),3.00–2.94(m,1H),2.61(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H).
第三步、N-(3-(2-((1-酮-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(1.3g，6.75mmol)、17b(1.73g，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氢呋喃中，反应10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离提纯得到中间产物17c(1.6g，4.91mmol，白色固体，收率72.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.37(dt,J＝13.5,7.7Hz,3H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),7.13–7.03(m,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.44(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),4.32(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),2.99–2.88(m,2H),2.61(dd,J＝6.7,4.5Hz,2H),2.03(s,3H).
第四步、N-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17c(1g，3mmol)和醋酸(0.15mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.21mL，3.6mmol)反应5h，加入乙酸钠(0.49g，6mmol)，继续反应10h，反应结束后抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，向滤液里加入乙酸钠(0.49g，6mmol)，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),9.92(s,1H),7.37(dt,J＝13.5,7.7Hz,3H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),7.13–7.03(m,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.44(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),4.32(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),2.03(s,3H).
实施例18、2-氯-N-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000171
合成路线如下：
第一步、3-(2-((1-酮--2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯胺
取化合物17c(4g，12.3mmol)溶于20％盐酸中，95℃回流5h，反应结束后冷却至室温，氢氧化钠水溶液调Ph＝8-9，乙酸乙酯萃取(60mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离提纯得到中间产物18a(2.23g，7.84mmol，白色固体，收率63.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.27(m,1H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(t,J＝8.1Hz,1H),6.29–6.01(m,1H),5.07(s,1H),4.40(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),4.25(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),3.04–2.88(m,1H),2.61(dd,J＝6.7,4.6Hz,1H).
第二步、2-氯-N-(3-(2-((1-酮-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取18a(2g，7mmol)溶于二氯甲烷中，加入碳酸钾搅拌后，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(0.75mL，10mmol)，室温反应6h，反应结束后抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼。合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离提纯得到中间产物18b(1.91g，5.32mmol，白色固体，收率76％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.22(s,1H),7.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.43–4.38(m,4H),4.19(s,2H),3.05–3.02(m,2H),2.68–2.65(m,2H).
第三步、2-氯-N-(3-(2-((1-((丙基-2-炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物18b(1.3g，3.6mmol)和醋酸(0.1mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25mL，4.6mmol)，反应2h后，加入乙酸钠(0.5g，6.3mmol)反应13h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.5g，6.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ9.87(s,2H),8.22(s,1H),7.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.43–4.38(m,2H),4.19(m,3H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(m,1H).
实施例19、4-(3-苯氧基丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000191
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000192
第一步、4-(3-溴丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-羟基-1-茚酮1a(1g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(2g，11.7mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应8h，反应结束后，反应液抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液旋干后加入乙酸乙酯溶解，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物19a(1.08g，4.05mmol)，白色固体，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(q,J＝7.7Hz,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.64(t,J＝6.3Hz,2H),3.11–3.00(m,2H),2.74–2.63(m,2H),2.38(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H).
第二步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物19a(1.8g，6.75mmol)、苯酚(1.5g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应5h，反应结束后，反应液抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物19b(1.29g，4.38mmol，白色固体，收率65％。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.35–7.26(m,3H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.93–6.89(m,2H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.05–3.01(m,2H),2.72–2.59(m,2H),2.32(dd,J＝12.1,6.1Hz,2H).
第三步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
将19b(0.8g，2.7mmol)和醋酸4滴溶于二氯甲烷(25mL)中，加入炔丙胺(0.25mL，4.6mmol)反应10h。加入乙酸钠(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，2.4mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(3mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),7.35–7.26(m,3H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.93–6.89(m,2H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),4.19(m,3H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),3.05–3.01(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(m,1H).
实施例20、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000201
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000202
第一步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例19，将苯酚换成萘酚，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.24(t,J＝12.0Hz,1H),7.73(dd,J＝80.5,8.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝11.6,11.1,5.8Hz,3H),7.40–7.29(m,3H),7.06(t,J＝12.0Hz,1H),6.83(dd,J＝32.0,7.7Hz,1H),4.38(dt,J＝10.0,6.0Hz,4H),3.07–2.95(m,2H),2.73–2.62(m,2H),2.48(p,J＝6.0Hz,2H).
第二步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将19a换成20a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),8.24(t,J＝12.0Hz,1H),7.73(dd,J＝80.5,8.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝11.6,11.1,5.8Hz,3H),7.40–7.29(m,3H),7.06(t,J＝12.0Hz,1H),6.83(dd,J＝32.0,7.7Hz,1H),4.38(dt,J＝10.0,6.0Hz,4H),4.19(m,1H),3.71(s,1H),3.07–2.95(m,4H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H).
实施例21、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000211
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000212
第一步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例19，将苯酚换成间碘苯酚，其他条件不变。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.31(m,2H),7.28(dd,J＝12.9,4.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.08–2.99(m,2H),2.74–2.62(m,2H),2.31(p,J＝6.0Hz,2H).
第二步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将19a换成21a，其他条件不变。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),7.39–7.31(m,2H),7.28(dd,J＝12.9,4.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(m,1H),4.16(m,4H),3.71(s,1H),3.08–2.99(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H).
实施例22、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000221
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000222
第一步、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.05g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(1.5g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物22b(黄色油状物)，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物22b、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应4小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物22c(1.6g，5.1mmol，白色固体，收率75.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,2H),7.03(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.08–2.98(m,2H),2.72–2.62(m,2H),2.36–2.23(m,8H).
第三步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成22a，其他条件不变。
实施例23、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000231
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000232
第一步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照化合物19a，将原料苯酚换成4-乙基苯酚，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–7.01(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.04–2.99(m,2H),2.69–2.65(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(p,J＝6.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
第二步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成23a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–7.01(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(m,3H),3.85(dd,J＝37.7,16.7Hz,2H),3.74(d,J＝25.1Hz,1H),3.04–2.99(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(m,3H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例24、4-(3(4-异丙基苯基)氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000233
合成路线如下：
第一步、4-(3(4-异丙基苯基)氧基))丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例19，将化合物苯酚换成4-异丙基苯酚，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.07–2.97(m,2H),2.86(hept,J＝6.9Hz,1H),2.67(dd,J＝6.8,4.7Hz,2H),2.31(p,J＝6.0Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).
第二步、4-(3(4-异丙基苯基)氧基)丙基氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成24a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.77(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(m,3H),3.85(dd,J＝37.7,16.7Hz,2H),3.74(d,J＝25.1Hz,1H),3.07–2.97(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.86(hept,J＝6.9Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例25、2-羟基-N-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000243
第一步、2-羟基N-(3-(2-((1-酮--2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
将羟基乙酸(371mg，4.87mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88mL，6.33mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中搅拌20min，加入化合物18a(1804mg，6.33mmol)，室温反应12h。反应结束后，浓缩反应液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)分离提纯得到中间产物25a(761mg，2.23mmol，白色固体，收率45.8％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.22(s,1H),7.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.43–4.38(m,4H),4.19(s,2H),3.4(m,1H),3.05–3.02(m,2H),2.68–2.65(m,2H).
第二步、2-羟基-N-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
将化合物25a(2g，5.8mmol)和醋酸(0.3mL)溶于二氯甲烷(40mL)中，30℃反应3小时，加入炔丙胺(0.41mL，7.6mmol)反应23h，加入乙酸钠(1g，12.2mmol)反应11h。反应结束后将反应液抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液浓缩，加入乙酸钠(0.5g，6.1mmol),分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，搅拌反应5h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(8mL)调pH<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ9.87(s,2H),8.22(s,1H),7.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.43–4.38(m,2H),4.19(m,3H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),3.4(m,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(m,1H).
实施例26、4-苄氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000251
合成路线如下：
第一步、4-苄氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、苄硫醇(0.77g，6.11mmol)、Pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配体(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(30mL)中，100℃反应13h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分离提纯得到中间产物26a(625mg，2.49mmol，白色固体，收率52.65％)。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),4.3(s,2H),3.07–2.90(m,2H),2.66–2.54(m,2H).
第二步、4-苄氧基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成16a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ8.73(s,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.34(m,3H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.92–3.79(m,2H),3.74(t,J＝2.4Hz,1H),3.12–3.01(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.40(td,J＝14.2,8.3Hz,1H),2.27(dq,J＝8.7,4.6Hz,1H).
实施例27、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000261
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000262
第一步、4-(2-溴乙氧基)-1-茚酮
取化合物4-羟基1-茚酮(3g，20.27mmol)、2-溴乙醇(3.3g，26.35mmol)和三苯基磷(6.84g，26.35mmol)溶解于四氢呋喃中，反应10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.06g，26.35mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物27a(4.16g，16.37mmol，黄色粘稠物，收率80.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(q,J＝7.7Hz,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.64(t,J＝6.3Hz,2H),3.11–3.00(m,2H),2.74–2.63(m,2H).
第二步、4-(2(3-碘苯基氧基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物27a(1.75g，6.75mmol)、间碘苯酚(1.8g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物27b(0.99g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.31(m,2H),7.28(dd,J＝12.9,4.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.08–2.99(m,2H),2.31(p,J＝6.0Hz,2H).
第三步、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成27b,其他条件不变。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),7.39–7.31(m,2H),7.28(dd,J＝12.9,4.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(m,1H),4.16(m,4H),3.71(s,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H).
实施例28、4-(2(3,5二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000271
合成路线如下：
第一步、5-(2-乙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.02g，6.75mmol)、1,2二溴乙烷(1.65g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物黄色油状物28a，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物28a、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应7小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物(1.4g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,2H),7.03(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.08–2.98(m,2H),2.72–2.62(m,2H),2.36–2.23(m,6H).
第三步、4-(2(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成28b，其他条件不变。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.87(s,2H),7.37–7.29(m,2H),7.03(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(m,1H),4.13(m,4H),3.71(s,1H),3.08–2.98(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.72–2.62(m,3H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.36–2.23(m,7H).
实施例29、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000281
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000282
第一步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例27，将原料间碘苯酚换成4-乙基苯酚，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–7.01(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.04–2.99(m,2H),2.69–2.65(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
第二步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成29a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–7.01(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(m,3H),3.85(dd,J＝37.7,16.7Hz,2H),3.74(d,J＝25.1Hz,1H),3.04–2.99(m,2H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(m,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例30、4-(2(4-异丙基苯基)氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000291
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000292
第一步、4-(2(4-异丙基苯基)氧基))乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
参照实施例27，将原料间碘苯酚换成4-异丙基基苯酚，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.07–2.97(m,2H),2.86(hept,J＝6.9Hz,1H),2.67(dd,J＝6.8,4.7Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).
第二步、4-(2(4-异丙基苯基)氧基)乙氧基)-N-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成30a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.77(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(m,3H),3.85(dd,J＝37.7,16.7Hz,2H),3.74(d,J＝25.1Hz,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.86(hept,J＝6.9Hz,1H),2.68(ddd,J＝59.7,28.3,24.0Hz,1H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例31、N-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000301
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000302
第一步、N-(3-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(0.85g，6.75mmol)、1,3二溴乙烷(1.84g，12.78mmol)加入乙腈中，850℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物，黄色油状物。
第二步、N-(3-(3-((1-酮-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
取化合物31a(1g，6.75mmol)、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)加入乙腈中，850℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物(1.22g，4.44mmol，白色固体，收率55.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.37(dt,J＝13.5,7.7Hz,3H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),7.13–7.03(m,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.44(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),4.32(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),2.99–2.88(m,2H),2.61(dd,J＝6.7,4.5Hz,2H),2.61(m,2H),2.03(s,3H).
第三步、N-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
将化合物31b(1.3g，4.4mmol)和醋酸(0.2mL)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25mL，4.6mmol)反应12h-35h。加入乙酸钠(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)，搅拌反应10h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(8mL)调pH＝2-3，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.87(s,2H),9.92(s,1H),7.37(dt,J＝13.5,7.7Hz,3H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),7.13–7.03(m,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.44(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),4.32(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.95–3.81(m,2H),3.71(s,1H),2.91(dd,J＝37.2,29.0Hz,1H),2.68(m,3H),2.38(td,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.19(s,1H),2.03(s,3H).
实施例32、4-苯乙硫基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
Figure BDA0001217358220000311
合成路线如下：
Figure BDA0001217358220000312
具体合成步骤为：
第一步、4-苯乙硫基-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、苯乙硫醇(0.87g，6.11mmol)、Pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配体(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，95℃-100℃反应10h-22h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分离提纯得到中间产物(503mg，1.87mmol，白色固体，收率39.65％)。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.32(dq,J＝15.3,7.6Hz,6H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(dd,J＝14.7,9.2Hz,2H),2.73–2.54(m,2H).
第二步、4-苯乙硫基-N-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺
参照实施例14，将化合物14a换成32a，其他条件不变。
1H NMR(600MHz,dmso)δ10.08(d,J＝50.4Hz,2H),7.34–7.24(m,5H),7.20(ddd,J＝9.9,8.3,4.9Hz,2H),6.96(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),4.74(dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.91–3.75(m,2H),3.74–3.65(m,1H),3.00(t,J＝6.6Hz,2H),2.98–2.90(m,1H),2.69(ddd,J＝13.8,8.6,4.5Hz,1H),2.41–2.27(m,1H),2.21(ddd,J＝18.2,8.5,4.4Hz,1H).
对上述实施例所得化合物对MAO-B的抑制活性按如下方法进行测定：
以苄胺为MAO-B的底物，将100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH 7.6)、MAO抑制药物和MAO75μL，于37℃孵育20min后，加入底物苄胺100μL，使总体积800μL的MAO和苄胺终浓度分别为0.15mg/mL和2mmol/L，反应60min，加入200μL 10％HClO4终止反应，然后再加3mL环己烷，旋涡2min，提取产物苯甲醛，离心5min，242nm波长下测定其A值。每个MAO抑制药物选取1.00×10-5mmol/L、3.33×10-6mmol/L、1.11×10-6mmol/L、3.70×10-7mmol/L、1.23×10- 7mmol/L、4.12×10-8mmol/L、1.37×10-8mmol/L、4.57×10-9mmol/L、1.52×10-9mmol/L、5.08×10-10mmol/L 10组梯度浓度进行测试。
空白对照在加入MAO后，立即加入10％HClO4 200μL灭活，其余操作相同。
各实施例样品及阳性对照物雷沙吉兰、司来吉兰和氯吉兰的测试见表1。可以看出本发明化合物测得的IC50值在10～2000nM之间，大部分处于30～400nM之间，部分化合物对MAO-B的抑制活性超越了阳性对照物雷沙吉兰、司来吉兰和氯吉兰，它们的MAO家族内部的选择性分别得到了大幅度的提高。
表1
Figure BDA0001217358220000321
**表示IC50测试值>100μM。

Claims (1)

1.一种用于作为MAO-B抑制剂的茚满类衍生物，其特征在于：所述茚满类衍生物为4-氯-N-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚满)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺，结构式如下所示：
Figure FDA0002171135280000011
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