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CN106999477A - 用于重复治疗肠易激综合征(ibs)的方法 - Google Patents

用于重复治疗肠易激综合征(ibs)的方法 Download PDF

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CN106999477A CN201580046415.5A CN201580046415A CN106999477A CN 106999477 A CN106999477 A CN 106999477A CN 201580046415 A CN201580046415 A CN 201580046415A CN 106999477 A CN106999477 A CN 106999477A
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Abstract

本发明提供用于重复治疗IBS的新方法和试剂盒。方法选择具有肠易激综合征(IBS)的受试者以利用利福昔明进行重复治疗，其中所述方法包括鉴定先前用利福昔明治疗且为应答者的受试者；并且其中所述受试者目前需要IBS治疗。

Description

用于重复治疗肠易激综合征(IBS)的方法
相关申请
本申请要求2014年6月30日提交的美国临时申请No.62/019,388和2014年8月11日提交的美国临时申请No.62/036,097的权益。本申请还与以下文件相关：2011年11月2日提交的名称为“用于治疗IBS的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATINGIBS)”的美国临时申请No.61/554,662；2011年11月14日提交的名称为“用于治疗IBS的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS)”的美国临时申请No.61/559,686；2011年11月15日提交的名称为“用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS))”的美国临时申请No.61/560,133；2011年11月15日提交的名称为“用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS))”的美国临时申请No.61/560,267；2011年11月16日提交的名称为“用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLEBOWEL SYNDROME(IBS))”的美国临时申请No.61/560,788；2011年11月15日提交的名称为“用于治疗艰难梭菌感染(CDI)的方法(METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI))”的美国临时申请No.61/560,128；2011年11月15日提交的名称为“用于治疗艰难梭菌感染(CDI)的方法(METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI))”的美国临时申请No.61/560,273；2011年11月28日提交的名称为“用于治疗艰难梭菌感染(CDI)的方法(METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI))”的美国临时申请No.61/564,270；2011年11月22日提交的名称为“减少肝性脑病中的常见感染的方法(METHODS OFREDUCING COMMONLY OCCURRING INFECTIONS IN HEPATIC ENCEPHALOPATHY)”的美国临时申请No.61/563,033；和2012年2月18日提交的名称为“用于治疗IBS-D的方法(METHODS FORTREATING IBS-D)”的美国临时申请No.61/600,635；以及2012年11月2日提交的名称为“用于治疗肠易激综合征(IBS)和感染的方法(METHODS FOR TREATING IRRITABLE BOWELSYNDROME(IBS)AND INFECTIONS)”的美国申请No.13/667,585。上文提及的申请的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
利福昔明(Rifaximin)(INN；参见《默克索引(The Merck Index)》，XIII版，8304)是一种属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道中针对引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病(Crohn′sdisease)和/或胰腺功能不全的局部胃肠道细菌发挥其广泛抗菌活性。已有报道，利福昔明的特征在于可忽略的全身吸收，原因在于其化学和物理特性(Descombe J.J.等，“Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthyvolunteers”，《国际临床药理学研究杂志(Int J Clin Pharmacol Res)》，14(2)，51-56，(1994))。
发明内容
本文提供选择患有肠易激综合征(IBS)的受试者以利用利福昔明进行重复治疗的方法，其中所述方法包括鉴定先前用利福昔明治疗且为应答者的受试者；并且其中所述受试者目前需要IBS治疗。
在一些实施方案中，所述受试者先前已经历IBS相关腹痛的治疗成功。在一些实施方案中，所述受试者先前经历便硬的治疗成功。
在一些实施方案中，治疗成功包括在四周治疗中显示至少两周的IBS症状(例如，腹痛或便硬或其组合)改善的受试者。
在一些实施方案中，先前已经历IBS相关腹痛的治疗成功或先前经历便硬的治疗成功的受试者被进一步施用利福昔明重复治疗。
在其它实施方案中，先前已经历IBS相关腹痛和便硬的治疗成功的受试者被进一步施用利福昔明重复治疗。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用利福昔明。在一个示例性实施方案中，所述受试者被施用550mg的利福昔明TID。
在一些实施方案中，向所述受试者施用利福昔明导致关于IBS相关疼痛和/或便硬的Rome III评分改善。
在一些实施方案中，所述治疗成功是在4周时期内持续至少3周。在一些实施方案中，所述受试者具有腹泻主导型IBS(d-IBS，也称为IBS-D)或非便秘型肠易激综合征(非CIBS)。
在一些实施方案中，被选择用利福昔明重复治疗的受试者被施用利福昔明持续两周，例如14天。
在一些实施方案中，被选择用利福昔明重复治疗的受试者被施用利福昔明550mgTID持续两周，例如14天。
在一些实施方案中，在四周随访期内监测接受利福昔明重复治疗的受试者。
在一些实施方案中，在四周无治疗随访期中监测接受利福昔明重复治疗的受试者。
在一些实施方案中，鉴定对于IBS相关症状利用利福昔明重复治疗有应答的受试者。
在一些实施方案中，在重复治疗后的随访期中鉴定对于IBS相关症状利用利福昔明重复治疗有应答的受试者。
在一些实施方案中，鉴定对于IBS相关症状腹痛和便硬利用利福昔明重复治疗有应答的受试者。
在一些实施方案中，鉴定对于IBS相关症状腹痛利用利福昔明重复治疗有应答的受试者。
在一些实施方案中，鉴定对于IBS相关症状便硬利用利福昔明重复治疗有应答的受试者。
在一些实施方案中，所述方法还包括对所述受试者测试IBS生物标志物。
实施方案还针对选择和治疗具有d-IBS的受试者以利用利福昔明重复治疗的方法，其中所述方法包括鉴定先前用利福昔明治疗且为应答者的受试者；其中所述受试者需要d-IBS治疗，并且向所述受试者施用利福昔明。
在一些实施方案中，向所述受试者施用550mg的利福昔明TID。在一些实施方案中，所述受试者先前经历IBS相关腹痛和/或便硬的治疗成功。在一些实施方案中，所述受试者在治疗后保持至少3周无复发。
实施方案还涉及治疗具有IBS的受试者的方法，其中所述受试者先前已针对IBS进行治疗，其包括向所述受试者施用有效量的利福昔明来治疗IBS。
在一些实施方案中，所述受试者先前已施用利福昔明来治疗IBS。在一些实施方案中，所述受试者先前经历IBS相关腹痛和/或便硬的治疗成功。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定所述受试者为应答者。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用550mg的利福昔明TID。在一些实施方案中，所述受试者被施用利福昔明持续14天。
在一些实施方案中，所述受试者具有d-IBS或非C IBS。
本文还提供对先前已经治疗肠易激综合征(IBS)的受试者进行重复治疗的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天，从而重复治疗肠易激综合征(IBS)。
在一些实施方案中，受试者将接受利福昔明550mg TID持续两周，例如14天，接着是四周无治疗随访。在一些实施方案中，将对那些受试者进行评估并且所选受试者将继续另一个无治疗随访期。在其它实施方案中，那些受试者将被评估并接受另一个疗程的利福昔明。
在一些实施方案中，受试者接受利福昔明550mg TID持续两周，接着是无治疗随访，例如1-52周。在一个实施方案中，随访是四周，或4周至16周，或两周第一次治疗结束至下次医师访视。
在一些实施方案中，在无治疗随访期间或之后对受试者进行评估并且所选受试者将继续另一个无治疗随访期。在其它实施方案中，在无治疗随访期间或之后评估受试者，并且如果IBS症状恢复或持续，则所选受试者接受另一个(例如，第二个、第三个、第四个、第五个、第六个或更多个)疗程的利福昔明。
在一些实施方案中，受试者先前已对利福昔明治疗有应答。在一些实施方案中，受试者的IBS-D复发。
在一些实施方案中，受试者被施用利福昔明持续约14天至约24个月。
在一些实施方案中，治疗IBS包括改善IBS相关腹痛和便硬。在一些实施方案中，治疗IBS包括改善IBS相关腹痛。在一些实施方案中，治疗IBS包括改善便硬。在一些实施方案中，治疗IBS包括改善IBS相关腹痛和便硬并且每周平均每日IBS症状改善至少1分。在一些实施方案中，治疗一种或多种IBS症状是相比于基线症状的减少。在一些实施方案中，所述基线症状是在治疗之前确立的。
本文还提供对受试者重复治疗IBS的方法，其中所述方法包括选择在初始14天利福昔明治疗后IBS复发的受试者；并且施用550mg利福昔明BID持续14天。
在一些实施方案中，如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹痛和较好的粪便硬度，则所述受试者被视为重复治疗应答者。在一些实施方案中，如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹痛，则所述受试者被视为重复治疗应答者。在一些实施方案中，如果受试者在施用利福昔明后具有较好的粪便硬度，则所述受试者被视为重复治疗应答者。在一些实施方案中，如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹胀，则所述受试者被视为重复治疗应答者。在一些实施方案中，应答者的应答包括每周平均每日IBS症状相比于基线改善至少1分。在一些实施方案中，应答者的应答包括腹胀相比于基线减少。在一些实施方案中，所述应答者包括在4周无治疗随访期内在两种IBS主要症状方面显示至少2周的改善的受试者。
在一些实施方案中，所述IBS主要症状包括腹痛和便硬。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历腹痛或便硬复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历腹痛复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历腹痛复发持续至少2周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历腹痛复发持续4周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历便硬复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历便硬复发持续至少2周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历便硬复发持续4周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，复发包括在连续四周中的至少三周内不存在腹痛的治疗成功或在连续四周中的至少三周内不存在粪便硬度损失。
在一些实施方案中，所述方法包括选择在第二次14天利福昔明治疗后第二次复发的受试者并且施用550mg利福昔明BID持续14天。
在一些实施方案中，所述IBS是IBS-D。
实施方案还针对对受试者重复治疗IBS的方法，其包括：鉴定已施用550mg利福昔明BID持续14天的受试者；选择在初始14天利福昔明治疗后复发并且作为利福昔明治疗应答者的受试者；鉴定已施用550mg利福昔明BID持续第二个14天时期并且作为利福昔明治疗应答者的受试者；选择在第二个14天治疗期后复发的受试者；并且向所述受试者施用550mg利福昔明持续14天；从而对受试者重复治疗IBS。
在一些实施方案中，所述IBS是IBS-D。
在一些实施方案中，如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹痛和较好的粪便硬度，则所述受试者被视为重复治疗应答者。
在一些实施方案中，所述应答者的应答包括每周平均每日IBS症状相比于基线改善至少1分。在一些实施方案中，所述应答者的应答包括腹胀相比于基线减少。在一些实施方案中，所述应答者包括在4周无治疗随访期内在两种IBS主要症状方面显示至少2周的改善的受试者。
在一些实施方案中，所述IBS主要症状包括腹痛和便硬。
在一些实施方案中，当所述受试者在4周随访期内经历腹痛或便硬复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
在一些实施方案中，复发包括以下中的一种或多种：在连续四周中的至少三周内不存在腹痛的治疗成功和在连续四周中的至少三周内不存在粪便硬度损失。
本文还提供治疗腹泻主导型IBS(IBS-D)的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利福昔明，选择在被治疗约1周至约12周后对治疗有应答的受试者，并且如果所述受试者经历IBS-D复发，则利用利福昔明治疗对利福昔明有应答的受试者持续另外约1周至12周。
在一些实施方案中，提供治疗IBS-D的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID，从而治疗IBS-D。在一些实施方案中，所述受试者被施用利福昔明持续两周时期。
在一些实施方案中，IBS-D症状包括总体IBS相关腹痛和便硬中的一种或多种。
在一些实施方案中，IBS-D症状的充分缓解包括总体IBS相关腹痛和便硬的改善。
在一些实施方案中，所述充分缓解包括总体IBS相关腹痛和便硬的改善，其中每周平均每日IBS症状相比于基线改善至少1分。
在一些实施方案中，所述充分缓解包括腹胀改善。
在一些实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。
在一些实施方案中，腹胀症状的充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答：“在过去24小时内，你的IBS-D症状腹胀是否有充分缓解？”在一些实施方案中，IBS-D症状的充分缓解包括如果询问他们在过去24小时内是否具有腹胀的充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如.是)。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛的充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答：“在过去24小时内，你的IBS相关腹痛是否有充分缓解？”在一个实施方案中，IBS-D症状的充分缓解包括如果询问他们在过去24小时内是否具有腹胀的充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如，是)。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛的充分缓解包括总体IBS相关腹痛和便硬的改善，其中每周平均每日IBS症状相比于基线改善至少1分。
在一些实施方案中，在一个实施方案中，腹胀症状包括以下症状中的一种或多种：腹部饱胀感、腹胀、气胀或膨胀。
实施方案还涉及治疗男性中的IBS-D的方法，其中所述方法包括向如本文所述的有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
实施方案还针对治疗女性中的IBS-D的方法，其中所述方法包括向如本文所述的有需要的女性施用治疗有效量的利福昔明。
在一些实施方案中，所述方法还包括基于临床数据确定受试者是否将对治疗有积极应答。在一些实施方案中，所述确定是基于受试者的年龄、受试者的BD持续时间、性别或IBS-D的基线严重程度中的一种或多种作出的。在一些实施方案中，所述临床数据呈现在药物产品上的标签中。
本文还提供鉴定或限定受试者为对于IBS的利福昔明治疗的应答者的方法，其中所述方法包括基于关于腹痛和便硬的每周应答的每日问题来鉴定在对于IBS的4周利福昔明治疗中的至少2周内有积极应答的受试者，从而鉴定或限定应答者。
在一些实施方案中，所述受试者具有每周平均腹痛评分的降低。在一些实施方案中，疼痛评分降低30％或更多。在一些实施方案中，所述受试者已经历每周根据Bristol粪便量表至少1次粪便硬度大于或等于6的天数减少。
某些方面和实施方案是针对治疗细菌生态失调的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的利福昔明以治疗细菌生态失调，从而治疗细菌生态失调。在一些实施方案中，所述受试者先前已施用利福昔明来治疗IBS。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用550mg的利福昔明TID。在一些实施方案中，所述受试者被施用利福昔明持续14天。
在一些实施方案中，已使用乳糖呼气试验或葡萄糖呼气试验鉴定具有IBS或细菌生态失调的受试者。
在一些实施方案中，利福昔明治疗导致肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)的症状复发的急性处理。
在一些实施方案中，本文提供通过施用利福昔明来治疗IBS的方法，其中所述利福昔明施用导致肠道菌群改变。
本文提供治疗具有d-IBS的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用550mg利福昔明TID持续14天，鉴定作为所施用利福昔明的应答者的受试者，鉴定所述应答者中的复发并且所述应答者需要d-IBS治疗；并且向所述受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天。
在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定第二次施用应答者。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定第二次施用应答者中的第二次复发并且向所述受试者施用550mg利福昔明TID持续14天。
在一些实施方案中，治疗应答率占被施用利福昔明的受试者的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％以上。在一些实施方案中，复发应答者的应答率占受试者的约30％至90％。
在一些方面和实施方案中，提供所述方法或其它方法还包括在以下时间点中的一个或多个表征受试者的粪便：在施用利福昔明之前，在施用利福昔明期间，在施用利福昔明之后，在已鉴定复发后施用利福昔明之前，在已鉴定复发后施用利福昔明期间，在已鉴定复发后施用利福昔明之后。
在一些实施方案中，粪便的表征包括表征粪便菌群。在一些实施方案中，所述粪便菌群的表征包括分析16sRNA。在一些实施方案中，所述粪便菌群的表征包括培养所述菌群。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用质子泵抑制剂(PPI)。
在一些实施方案中，已利用Rome II或Rome III标准中的一种或多种来鉴定受试者。
在一些实施方案中，所述方法还包括诊断具有d-IBS的受试者。
在一些实施方案中，所述诊断步骤包括以下中的一种或多种：测量HPA轴、免疫激活标志物或粪便生物标志物，培养空肠内容物和鉴定小肠细菌过度生长(SIBO)。在一些实施方案中，所述免疫激活标志物包括细胞因子、粘膜淋巴细胞、粘膜肥大细胞或蛋白酶中的一种或多种。在一些实施方案中，所述粪便生物标志物包括钙卫蛋白(calprotectin)、人类中的一种或多种。
在一些实施方案中，SIBO的测量包括吸气和空肠内容物的直接培养，和/或呼气试验。在一些实施方案中，所述呼气试验包括呼气试验，例如乳果糖氢呼气试验和葡萄糖呼气试验。
本文还提供治疗具有d-IBS的受试者的方法，其中所述方法包括向受试者施用约5-550mg的利福昔明的可溶性固体分散体持续14天；鉴定作为所施用利福昔明的应答者的受试者；鉴定所述应答者中的复发并且所述应答者需要d-IBS治疗；和向受试者施用约5-550mg的利福昔明的可溶性固体分散体持续14天。
在一些实施方案中，施用约80mg的利福昔明的可溶性固体分散体。
在一些实施方案中，施用约10mg的利福昔明的可溶性固体分散体。
在一些实施方案中，施用约40mg的利福昔明的可溶性固体分散体。
在一些实施方案中，作为应答者的受试者可能具有以下应答预测因子中的一种或多种：腹痛≥2.5；腹胀≥2.5；平均粪便硬度评分≥3.5；或令人烦恼的便急，其中令人烦恼的便急定义为具有便急≥3.5天。
在一些实施方案中，应答者中的复发包括以下中的一种或多种：粪便硬度变化、腹痛变化或者粪便硬度变化和腹痛变化。在一些实施方案中，腹痛变化包括疼痛增加。
本文提供治疗IBS的方法，其中所述方法包括通过施用抗生素来改变肠道微生物组，从而改变肠道微生物组并治疗受试者。在一些实施方案中，所述抗生素是利福昔明。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定具有IBS复发的受试者并通过第二次、第三次或后续次数施用利福昔明来改变微生物组。在一些实施方案中，所述受试者具有IBS-D。
在一些实施方案中，改变肠道微生物组包括施用利福昔明持续7、10或14天。
本文还提供治疗具有IBS-D的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明来治疗IBS-D，从而治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括确定受试者是否是一个月应答受试者。在一些实施方案中，约37％的受试者将是一个月应答者。
实施方案还涉及前述方法中的任一种，其中所述方法还包括对受试者测试艰难梭菌。在一些实施方案中，受试者被鉴定为具有艰难梭菌感染。在一些实施方案中，所述受试者基于具有艰难梭菌感染被选择用于治疗。在一些实施方案中，对所述受试者测试艰难梭菌毒素的存在或者艰难梭菌毒力或抗性突变的存在。
本文还提供对受试者治疗艰难梭菌感染的方法。在一些实施方案中，受试者被鉴定为具有艰难梭菌感染。在一些实施方案中，所述受试者基于具有艰难梭菌感染被选择用于治疗。在一些实施方案中，对所述受试者测试艰难梭菌毒素的存在或者艰难梭菌毒力或抗性突变的存在。
本文还提供治疗肠易激综合征(IBS)的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID，其中存在IBS相关腹痛的至少25％减少并且粪便硬度评分＜4，从而治疗IBS。在一些实施方案中，550mg利福昔明TID的施用导致平均每日IBS评分降低至少1分。在一些实施方案中，550mg利福昔明TID的施用导致IBS相关腹痛减少30％。在一些实施方案中，550mg利福昔明TID的施用导致IBS相关腹痛减少35％。
在一些实施方案中，所述IBS是腹泻主导型IBS。在一些实施方案中，所述IBS是交替主导型IBS。
在一些实施方案中，所述受试者被施用利福昔明持续约14天至约24个月。
在一些实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。
在一些实施方案中，被治疗的受试者是白种人。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在用利福昔明治疗后1个月的时间点。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在治疗后2个月的时间点。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在治疗后3个月的时间点。
在一些实施方案中，所述方法还包括确定受试者的性别并向女性受试者施用治疗有效量的利福昔明。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少25％的用利福昔明治疗的受试者的IBS相关疼痛减少至少30％，粪便硬度评分＜4和平均每日IBS评分降低至少1分。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少30％的用利福昔明治疗的受试者的IBS相关疼痛减少至少30％，粪便硬度评分＜4和平均每日IBS评分降低至少1分。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少35％的用利福昔明治疗的受试者的IBS相关疼痛减少至少30％，粪便硬度评分＜4和平均每日IBS评分降低至少1分。
实施方案还包括降低具有HE的受试者产生感染的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致产生感染的风险降低。
实施方案还涉及降低具有HE的受试者住院治疗的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致住院治疗的风险降低。在一些实施方案中，住院治疗是由于受试者中产生感染。
实施方案还涉及降低具有HE的受试者中由于感染而住院治疗的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致由于感染而住院治疗的风险降低。
在一些实施方案中，提供降低具有HE的群体中的感染的方法，所述方法包括向具有HE的受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致感染降低。
在一些实施方案中，提供降低具有HE的群体中的住院治疗发生率的方法，所述方法包括向具有HE的受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致住院治疗发生率降低。在一些实施方案中，住院治疗是由于受试者中产生感染。
在一些实施方案中，提供降低具有HE的群体中由于感染而住院治疗的发生率的方法，所述方法包括向具有HE的受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致住院治疗发生率降低。
在一些实施方案中，利福昔明的施用导致感染率降低。在一些实施方案中，利福昔明的施用导致产生感染的频率降低。
在一些实施方案中，所述感染包括选自以下的群组中的一种或多种：蜂窝织炎、艰难梭菌感染、腹膜炎、肺炎、败血症、败血性休克、泌尿道感染和肾脏感染。
在一些实施方案中，利福昔明的施用随时间保持不变或下降。
在一些实施方案中，施用利福昔明持续三至六个月、六个月、12个月、24个月、36个月或直至受试者死亡。在一些实施方案中，施用利福昔明持续至少三个月、六个月、一年、两年、三年或直至受试者死亡。
在一些实施方案中，利福昔明的施用包括长期施用。在一些实施方案中，长期利福昔明施用包括3个月至6个月、3个月至12个月、3个月至24个月或3个月直至受试者死亡的施用持续时间。
在一些实施方案中，利福昔明的长期施用导致肝硬化受试者中的常见感染的发生率下降或稳定性。
在一些实施方案中，长期利福昔明施用导致其它抗生素在受试者中的使用下降或稳定性。
在一些实施方案中，受试者使用的其它抗生素包括选自以下的群组中的一种或多种：氨基糖苷、酰胺醇、安沙霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺、大环内酯、多肽、四环素、2，4-二氨基嘧啶类抗生素、青霉素、新霉素、甲硝唑、万古霉素、巴龙霉素、替硝唑、克拉霉素、阿莫西林、柳氮磺吡啶；奥沙拉秦；美沙拉嗪；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；氨苄青霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、壮观霉素、氟喹诺酮抗生素和头孢菌素抗生素。所述氟喹诺酮抗生素可为选自以下的群组中的至少一种：巴洛沙星、环丙沙星、二氟沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那地沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、芦氟沙星、司帕沙星、特马沙星和托氟沙星。所述头孢菌素抗生素可为选自以下的群组中的至少一种：头孢乙腈、头孢氯嗪、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢洛仑、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢帕罗、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉宗、头孢卡奈、头孢卡品、头孢克定、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢派姆、头孢他美、头孢三唑、头孢维曲、头孢克肟、头孢瑞南、头孢马替林、头孢甲肟、头孢氯铵、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻利、头孢噻肟、头孢替坦、头孢维星、头孢噁唑、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢喹肟、头孢拉定、头孢罗替、头孢沙定、头孢舒米、头孢洛林、头孢他定、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢噻氧、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋汀、头孢呋肟、头孢唑南和氯碳头孢。在一些实施方案中，其它抗生素包括经口、经静脉内或经局部施用的一种或多种。
本文公开预防、改善和/或治疗艰难梭菌感染(CDI)的方法。一般而言，可能受益于利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗的受试者包括易患上CDI的那些。还提供降低CDI复发可能性的方法。
因此，本文提供治疗艰难梭菌感染(CDI)的方法，其包括向有需要的受试者施用利福昔明，从而治疗CDI。
在一些实施方案中，所述治疗包括治疗CDI相关腹泻。
在一些实施方案中，至少50％的患者有应答。
在一些实施方案中，治疗有效量包括约25mg至约6000mg。
在一些实施方案中，所述治疗有效量包括400mg TID。
在一些实施方案中，所述治疗有效量包括550mg TID。
在一些实施方案中，所述治疗有效量包括1200毫克/天。
在一些实施方案中，所述治疗有效量包括1650毫克/天。
在一些实施方案中，治疗有效量包括约100mg至约6000mg；600mg TID；或600mgBID。
在一些实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括式I化合物。
在一些实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
在一些实施方案中，受试者被治疗约7天至约21天。在一些实施方案中，受试者被治疗约7天至约两周。在一些实施方案中，受试者被治疗10天。
在一些实施方案中，所述方法包括鉴定受试者具有CDI。
在一些实施方案中，基于艰难梭菌粪便毒素测定法来鉴定受试者。
在一些实施方案中，基于具有至少一种肠道感染征象(例如，发热、恶心、食欲不振、呕吐和严重腹痛/不适)来鉴定受试者。
在一些实施方案中，治疗被定义为在治愈检验(Test of Cure，TOC)时不存在严重腹痛，或在TOC时不存在发热，或在TOC时不成形大便＜3。
在一些实施方案中，受试者在对利福霉素类抗生素有应答后被选择。
在一些实施方案中，通过艰难梭菌粪便毒素测定评分的改善来限定治疗。
在一些实施方案中，治疗包括减少腹痛或不适、腹泻或腹泻中的一种或多种。
本文还提供治疗CDI的方法，其包括：提供包含利福霉素类抗生素的容器，其中所述容器包含印刷标签，其描述治疗具有CDI的受试者；和向受试者施用来自所述容器的利福昔明。
实施方案还涉及治疗CDI的方法，其包括：提供包含利福昔明的容器，其中所述容器包含印刷标签，其描述施用说明；和向受试者施用来自所述容器的利福昔明以治疗CDI。
在一些实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
在一些实施方案中，所述标签描述利用利福霉素类抗生素的治疗时长为7-28天。在一个实施方案中，所述标签描述治疗时长为10天。
在前述实施方案中的任一个中，所述利福霉素类抗生素包括以下中的一种或多种：利福昔明或利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、λ型、μ型、ο型、π型、θ型、ξ型、甲磺酸盐形式或无定形形式和药学上可接受的载体。所述利福昔明可配制成药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含赋形剂。
在前述实施方案中的任一个中，利福昔明可包括以下中的一种或多种：利福昔明或利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、λ型、μ型、ο型、π型、θ型、ξ型、甲磺酸盐形式或无定形形式和药学上可接受的载体。所述利福昔明可配制成药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含赋形剂。
在一些实施方案中，所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述组合物被配制用于所选的包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊片(wafer sheets)、丸粒和密封包装中的散剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于局部使用。
实施方案是针对治疗具有肠病的受试者的方法，其中所述方法包括：鉴定具有肠病并被施用P-糖蛋白(PGP)抑制剂的受试者；和向所述受试者谨慎地施用包含利福昔明的组合物。
在一些实施方案中，所述方法还包括确定用于受试者的利福昔明的治疗剂量。在一些实施方案中，治疗剂量的确定是基于以下中的至少一种：利福昔明的血浆水平、利福昔明的终末或处置清除率、利福昔明的终末或处置半衰期，和达到血浆中最大利福昔明浓度的时间。
在一些实施方案中，如果相比于单独施用的利福昔明，与P-糖蛋白抑制剂组合施用的利福昔明的药理学参数的几何平均比率(GMR)大于全身生物利用度的生物等效性范围的125％，则对受试者谨慎地施用利福昔明。在一些实施方案中，所述药理学参数是选自以下的群组中的至少一种：最大观测血浆浓度(Cmax)；血浆浓度相对于从给药前到最后可定量血浆浓度时间点的时间曲线下的面积(AUC0-t)；和血浆浓度相对于从给药前到时间无穷大的时间曲线下的面积(AUC0-∞)。
在一些实施方案中，所述肠病选自以下的群组：炎症性肠病(IBD)、肝性脑病(HE)、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS)、非便秘主导型肠易激综合征(非C IBS)、旅行者腹泻(TD)、艰难梭菌感染(CDI)、憩室病、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。在一些实施方案中，所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述肠炎是由放射疗法或化学疗法引起的。
在一些实施方案中，在施用组合物之前向受试者施用胃肠(GI)清洁剂。
在一些实施方案中，在施用组合物之前施用所述胃肠清洁剂约1至约90天。在一些实施方案中，所述胃肠清洁剂的施用是在施用组合物之前约1至约60天内；约1至约30天内；约1至约24天内；约1至约14天内；约1至约10天内；约1至约7天内；约1至约5天内；约1至约4天内；约1至约3天内；或约1至约2天内。
在一些实施方案中，所述胃肠清洁剂包含PEG基组合物或磷酸钠基组合物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述胃肠清洁剂包含聚乙二醇(PEG)、硫酸钠、氯化钠、氯化钾和抗坏血酸。在一些实施方案中，所述胃肠清洁剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
实施方案还针对确定用于受试者的利福昔明的治疗有效量的方法，其中所述方法包括：选择需要用利福昔明治疗的受试者；确定所述受试者是否被施用包含P-糖蛋白抑制剂的组合物；和考虑到以下中的至少一项来确定治疗有效剂量：利福昔明的全身暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、利福昔明的终末或处置清除率(λz)降低、利福昔明的终末或处置半衰期(t1/2)增加，和达到最大利福昔明血浆浓度的时间(Tmax)增加。
实施方案还涉及增加利福昔明在受试者中的全身生物利用度的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含利福昔明和P-糖蛋白(PGP)抑制剂的组合物。
实施方案还涉及增加利福昔明在受试者中的血浆水平的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用利福昔明与PGP抑制剂。
在一些实施方案中，所述受试者罹患肠病或处于患上肠病的风险中，所述肠病选自以下的群组：炎症性肠病(IBD)、肝性脑病(HE)、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS)、非便秘主导型肠易激综合征(非C IBS)、旅行者腹泻(TD)、艰难梭菌感染(CDI)、憩室病、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。在一些实施方案中，所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述肠炎是由放射疗法或化学疗法引起的。
实施方案还涉及治疗受试者中的肠病的方法，其中所述方法包括：向罹患肠病的受试者施用利福昔明；和向所述受试者告知在服用P-糖蛋白抑制剂的受试者中相对于未服用P-糖蛋白抑制剂的受试者中的利福昔明全身暴露增加。
实施方案还涉及治疗受试者中的肠病的方法，其中所述方法包括：向所述受试者提供包含利福昔明的组合物；和向所述受试者或医疗护理工作者告知在服用P-糖蛋白抑制剂的受试者中相对于未服用P-糖蛋白抑制剂的受试者中的利福昔明全身暴露增加，并且向服用P-糖蛋白抑制剂的受试者施用利福昔明可能影响利福昔明的血浆浓度、安全性或功效。
实施方案还针对一种试剂盒，其含有包含利福昔明的药物组合物，和用于向被施用P-糖蛋白抑制剂的受试者谨慎地施用所述组合物的说明书。
在一些实施方案中，所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：免疫抑制剂、大环内酯抗生素、氟喹诺酮抗生素、钙通道阻滞剂、化学治疗剂、抗心律失常剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂和抗逆转录病毒剂。
在一些实施方案中，所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：环孢菌素、他克莫司、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氧氟沙星、维拉帕米(也称为地尔硫卓)、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、长春碱、长春新碱、奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、伊维菌素、甲氟喹、奎宁、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、吗啡、纳多洛尔、硝苯地平、普伐他汀、普罗帕酮、普萘洛尔、螺内酯、替利洛尔和噻吗洛尔。在一些实施方案中，所述PGP抑制剂是环孢菌素。
在一些实施方案中，利福昔明是以每天约50mg至约6000mg的剂量施用的。在一些实施方案中，利福昔明是以550mg、600mg或1650mg TID、QD或BID的剂量施用的。在一些实施方案中，利福昔明是以约100mg至约6000mg、约50mg至约2500mg BID、约50mg至约2000mgTID、200mg TID、200mg BID或200mg QD的剂量施用的。
在一些实施方案中，利福昔明被施用约1周至约24个月。在一些实施方案中，利福昔明被施用约2周至约24周。
下文公开其它实施方案。
附图说明
图1示出在非治疗随访期间IBS症状的持续充分缓解的图。
图2示出在非治疗随访期间腹胀症状的持续充分缓解的图。
图3示出用利福昔明治疗以显示应答持久性的提议研究设计。
图4示出IBS症状的充分缓解的图解结果。
图5示出腹胀症状的充分缓解的结果。
图6示出在用利福昔明治疗后腹胀症状相比于基线的变化的结果。
图7示出第3至6周的IBS分析。
图8示出第3至6周的IBS腹胀数据。
图9示出第3至6周的IBS硬度数据。
图10示出整个3个月研究的IBS数据。
图11示出前4周的IBS症状缓解。
图12示出前两个月的IBS症状缓解。
图13示出第1至12周的每日IBS症状。
图14示出IBS重复治疗的研究设计。
图15是示出利福昔明的全身暴露相对于通常用于治疗IBS和/或小肠肠道过度生长(SIBO)的其它抗生素的全身暴露显著较低的图。
图16示出达到d-IBS患者中的CDI的利福昔明治疗中的最后不成形大便分析的时间的图。
图17示出在利福昔明治疗的d-IBS患者中达到腹泻解决分析的时间的图。
图18是示出在d-IBS患者中CDI的利福昔明治疗的每天不成形大便的平均次数的图。
图19示出IBS重复治疗的研究设计。
具体实施方式
利福昔明(USAN、INN；参见《默克索引(The Merck Index)》，XIII版，8304，CASNo.80621-81-4)((2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R，25S，26S，27S，28E)-5，6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧基十五-(1，11，13)三烯亚氨基)苯并呋喃并(4，5-e)吡啶并(1，2-a)苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，25-乙酸酯)是从利福霉素O制备的半合成抗生素。利福昔明是一种属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的分子。利福昔明例如在胃肠道中针对引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺功能不全的局部胃肠道细菌发挥广泛抗菌活性。
利福昔明也在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中得以描述。EP专利0161534公开了使用利福霉素O作为原料制备利福昔明的方法(《默克索引(The Merck Index)》，XIII版，8301)。US 7,045,620 B1公开了利福昔明的多晶型形式，USSN 11/658,702；USSN61/031,329；USSN 12/119,622；USSN 12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/873,841；公开WO 2006/094662；和USSN 12/393012也是如此。本文提及的申请和专利出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
利福霉素类抗生素例如是具有式I的结构的化合物：
其中A可为结构A1：
或结构A2
其中，-x-是共价化学键或零；R是氢或乙酰基；
R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基和二(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟基甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成未被取代或被一个或两个甲基或乙基基团取代的苯环；R3是氢原子或零；其条件是，当A是A1时，-x-是零并且R3是氢原子；其进一步条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是零。
本文还描述了如上文所限定的化合物，其中A是如上所示的A1或A2，-x-是共价化学键或零，R是氢或乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、羟基-(C2-4)烷基、二(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环并且R3是氢原子或零；其条件是，当A是A1时，-x-是零并且R3是氢原子；其进一步条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是零。
本文还描述了如上文所限定的化合物，其中A是如上所示的A1或A2，-x-是共价化学键或零，R是乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环并且R3是氢原子或零；其条件是，当A是A1时，-x-是零并且R3是氢原子；其进一步条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是零。
本文还描述了如上文所限定的化合物，其为4-脱氧-4′-甲基-吡啶并[1′，2′-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。本文还描述了如上文所限定的化合物，其为4-脱氧-吡啶并[1′，2′:1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。
本文还描述了如上文所限定的化合物，其中A如上所述，-x-是共价化学键或零；R是氢或乙酰基；R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单(C1-3)烷基氨基(C1-4)烷基和二(C1-3)烷基氨基(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟基甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成未被取代或被一个或两个甲基或乙基基团取代的苯环；R3是氢原子或零；其条件是，当A是A1时，-x-是零并且R3是氢原子；其进一步条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是零。
利福昔明是具有式II的结构的化合物：
在某些实施方案中，所述抗生素包括以下中的一种或多种：利福霉素、氨基糖苷、酰胺醇、安沙霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头孢霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林肯酰胺、大环内酯、多肽、四环素或2，4-二氨基嘧啶类抗生素。这些种类的示例性抗生素为本领域技术人员所知。还包括在本申请提交后开发的抗生素和抗感染剂。
如本文所用的“利福昔明”包括分子的溶剂化物和多晶型形式，包括例如利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、θ型、μ型、ο型、π型、λ型、ξ型、甲磺酸盐形式或无定形形式。这些形式例如在以下文献中更详细地描述：2005年3月03日提交的EP 05 004635.2；美国专利No.7,045,620；美国专利No.7,612,199；美国专利No.7,709,634；美国专利No.7,915,275；美国专利No.8,067,429；美国专利No.8,193,196；美国专利No.8,227,482；G.C.Viscomi等，《晶体工程通讯(CrystEngComm)》，2008，10，1074-1081(2008年4月)；美国专利公开No.2010/0174064；美国专利公开No.2009/0028940；美国专利公开No.2005/0272754和美国专利公开No.2012/0108620。这些参考文献各自特此以全文引用的方式并入。
药物制剂可含有胃肠特异性抗生素以及下文讨论的常用赋形剂。
如本文所用的“多晶型物”或“多晶型形式”是指单一化合物在独特水合物状态(例如，一些化合物和络合物的性质)存在的不同结晶形式。因此，多晶型物是共有相同分子式的独特固体，但每种多晶型物可具有独特的物理性质。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同和独特的物理性质，例如溶解度概况、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、相容性和/或x射线衍射峰。每种多晶型物的溶解度可以改变，因此，鉴定药物多晶型物的存在对于提供具有可预测的溶解度概况的药物是必需的。希望研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型形式，并确定每种多晶型形式的稳定性、溶解和流动性质。可以在实验室中通过X射线衍射光谱和通过其它方法如红外光谱法来区分化合物的多晶型形式。对于多晶型物的一般综述和多晶型物的药物应用，参见G.M.Wall，《药物制造(Pharm Manuf.)》，3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，《药物科学杂志(JPharm.Sci.)》，58，911(1969)；以及J.K.Haleblian，《药物科学杂志(J Pharm.Sci.)》，64，1269(1975)，其全部以引用的方式并入本文中。如本文所用，术语多晶型物有时用作关于利福昔明的形式的一般术语，并且在上下文内包括本文公开的利福昔明的盐、水合物、多晶型物和无定形形式。这种用法取决于上下文并且对于本领域技术人员将是清楚的。可用于本文描述的方法和试剂盒中的利福昔明的示例性多晶型形式在上述已公开专利申请中得以阐述。
如本文所用的“GI特异性抗生素”和“GI抗生素”包括已知对GI疾病具有影响的抗生素。例如，利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)、新霉素、甲硝唑、替考拉宁、环丙沙星、多西环素、四环素、奥格门汀、头孢氨苄、青霉素、氨苄青霉素、卡那霉素、利福霉素、万古霉素和其组合是有用的GI特异性抗生素。甚至更优选的是具有低全身吸收的GI特异性抗生素，例如利福昔明。低全身吸收包括例如小于10％吸收、小于5％吸收、小于1％吸收和小于0.5％吸收。低全身吸收还包括例如约0.01-1％吸收、约0.05-1％吸收、约0.1-1％吸收、约1-10％吸收或约5-20％吸收。
“改善”、“改进”等是指例如在受试者中或在至少少数受试者中、例如在至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或这些值的大约任意两个值之间的范围的受试者中存在的可检测改进或与改进一致的可检测变化。相比于未用利福昔明治疗的受试者，在被治疗的受试者中可观测到这种改进或变化，其中所述未被治疗的受试者具有相同或类似的疾病、病状、症状等或患上相同或类似的疾病、病状、症状等。疾病、病状、症状或测定参数的改善可主观地或客观地确定，例如，通过受试者的自我评估、通过临床医生的评估或通过进行适当的测定或测量，包括例如生活质量评估，疾病或病状的进展减缓，疾病或病状的严重程度降低，或生物分子、细胞的水平或活性的合适测定法或通过检测受试者中的BD发作或感染。改善可以是短暂的、延长的或永久的，或者其可以在将GI特异性抗生素施用至受试者或用于本文所述或所引用参考文献的测定法或其它方法中期间或之后，例如在下文描述的时间框架内，或在施用或使用GI特异性抗生素之后约1小时至受试者已接受这种治疗约7天、2周、28天或1、3、6、9个月或更长时间后在相关时间下可变。
例如症状、分子的水平或生物活性等的“调节”是指例如所述症状或活性等可检测地增加或降低。这种增加或降低可在被治疗的受试者中相比于未用GI特异性抗生素治疗的受试者中观测到，其中所述未被治疗的受试者具有相同或类似的疾病、病状、症状等或患上相同或类似的疾病、病状、症状等。这种增加或降低可为至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更多或在这些值的任意两个之间的任何范围内。调节可主观地或客观地确定，例如，通过受试者的自我评估、通过临床医生的评估或通过进行适当的测定或测量，包括例如生活质量评估或受试者内的分子的水平或活性的合适测定法。调节可以是短暂的、延长的或永久的，或者其可以在将GI特异性抗生素施用至受试者或用于本文所述或所引用参考文献的测定法或其它方法中期间或之后，例如在下文描述的时间内，或在施用或使用GI特异性抗生素之后约1小时至受试者已接受GI特异性抗生素约2周、28天、3个月、6个月、9个月或更长时间后在相关时间下可变。
术语“调节”还可能是指响应于GI特异性抗生素暴露的细胞活性的增加或降低，例如动物中细胞的至少子群体的增殖抑制和/或分化诱导，以便达到所希望的最终结果，例如，用于治疗的GI特异性抗生素的治疗结果在特定疗程内可增加或降低。
术语“有效量”包括在达到所需结果、例如足以治疗或预防如本文所述的疾病、病症或感染所需的剂量和时期下有效的量。GI特异性抗生素的有效量可根据诸如以下因素而改变：受试者的疾病状态、年龄和体重，以及GI特异性抗生素在受试者中引起所需应答的能力。可调整给药方案以提供最佳治疗应答。有效量也是其中GI特异性抗生素的治疗有益作用超过其任何毒性或有害作用(例如，副作用)的量。
类似地，术语化合物的“预防有效量”是指式I、式II或本文以其它方式描述的化合物在单或多剂量施用至受试者后在预防或治疗如本文所述的疾病、病症或感染中有效的量。在一些实施方案中，所述疾病、病症或感染可能是例如肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS，也称为IBS-D)、非便秘主导型肠易激综合征(非C IBS)、肝性脑病或艰难梭菌感染。
如本文所用，“受试者”包括能够罹患可通过如本文所述的利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗的疾病、病症或感染或者可以其它方式获益于如本文所述的利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)施用的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类动物包括人类受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿动物(例如小鼠)，和非哺乳动物，例如非人灵长类动物(例如绵羊、狗、牛、鸡)、两栖动物、爬行动物等。易患上肠道病症意在包括处于患上肠道病症的风险中的受试者或者处于从BD缓解的人或者可能从BD复发的人，例如，患有免疫抑制的受试者，已经暴露于细菌感染的受试者，医师，护士，旅行到已知具有引起旅行者腹泻的细菌的偏远地区的受试者，BD家族史，老年人，具有肝脏损伤的人，IBS缓解中的受试者，过去曾发生过HE发作的受试者，具有轻度HE的人，具有失控性腹泻的受试者，具有d-IBS的受试者等。
术语“施用”包括将GI特异性抗生素引入受试者以执行其预期功能的途径。可使用的施用途径的实例包括注射、口服、吸入、经阴道、经直肠和透皮。药物制剂可通过适合每种施用途径的形式给予。例如，这些制剂是以片剂或胶囊形式施用；通过注射、吸入、眼用洗剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；和通过栓剂经直肠施用。口服施用是优选的。注射可能是推注或者可能是连续输注。取决于施用途径，GI特异性抗生素可以用所选材料包覆或布置在所选材料中以保护其免受可能不利地影响其执行其预期功能的能力的自然条件影响。GI特异性抗生素可以单独施用，或者结合如上文所述的另一种或其它药剂或者结合药学上可接受的载体或两者施用。GI特异性抗生素可以在施用其它药剂之前、与所述药剂同时或在施用所述药剂之后施用。此外，GI特异性抗生素也可以前体形式施用，所述前体形式在体内转化为其活性代谢物或活性更大的代谢物。
与一种或多种另外的治疗剂“组合”施用包括同时(并行)和以任何次序连续施用。与一种或多种其它治疗剂“组合”施用包括同时(并行)和以任何次序连续施用。例如，与P-糖蛋白抑制剂组合的利福昔明可以在施用P-糖蛋白抑制剂之前、与P-糖蛋白抑制剂同时或在施用P-糖蛋白抑制剂之后施用。
如本领域技术人员将显而易见的是，待施用的有用体内剂量和特定施用模式将根据年龄、体重和所治疗的哺乳动物物种、所使用的特定化合物和/或使用这些化合物的特定用途而改变。本领域技术人员可以使用常规药理学方法来实现作为实现所希望的结果所需的剂量水平的有效剂量水平的确定。通常，产品的人类临床应用开始于较低剂量水平，增加剂量水平直至达到所希望的效果。
如在“获得GI特异性抗生素”中的术语“获得”旨在包括购买、合成或以其它方式获得GI特异性抗生素。例如，获得利福昔明可以包括购买、合成或以其它方式获得利福昔明。
如本文所用的术语“药剂组合物”(或药剂或药物)是指当适当施用至患者时能够诱导所希望的治疗效果的化合物、组合物、药剂或药物。它未必需要多于一种类型的成分。
如本文所用，“应答持久性”包括例如在排除治疗后症状的充分缓解、在排除治疗后症状的持续充分缓解，或大于或优于安慰剂应答的应答。例如，如果受试者在排除治疗后对利福霉素类抗生素(例如利福昔明)有应答，则他们的应答可视为持久的。应答的持续时间可为例如2天、7天、两周、3周、4周、12周、约1周至约24周或更长时间。在一些实施方案中，应答持久性是在三个月时期中的至少两个月内观测到的治疗作用。应答可例如使用下文概述方法中的一种或多种来测量，包括例如受试者对其症状的主观评估或者健康护理提供者或看护人对受试者症状的评估。
如本文所用，“选择有应答的受试者”、“有应答的受试者的选择”等包括例如基于肠病(BD)或IBS症状的减少和/或遵循标签说明施用产品(例如，利福霉素类抗生素)达特定一段时间等来确定受试者已对治疗有应答。确定或选择可能是基于标签(例如，包装或包装插页)说明书，或基于受试者对其症状的主观评估或者健康护理提供者或看护人对受试者症状的评估。
如本文所用，“应答者”是被施用利福昔明以治疗如本文所述的疾病、病症或感染的受试者，其通过经历症状缓解、不适或疼痛的减轻、或相对于基线的一般健康状况改善而对治疗有应答。例如，应答者可以是被施用利福昔明来治疗IBS的受试者，其在4周中的至少2周内基于腹痛和粪便硬度的每周应答的每日问题有积极应答。在一个实施方案中，应答者具有每周平均腹痛评分的降低和每周中至少1次粪便具有如通过Rome III标准所限定的大于或等于6的硬度(按照Bristol粪便量表)的天数减少。
在一些实施方案中，应答者可以鉴定为具有以下中的一种或多种的IBS-D受试者：具有中度腹胀和腹痛、稀便和/或令人烦恼的便急的受试者。例如，可以使用以下标准中的任一种来鉴定可能对利福昔明治疗有应答的受试者：腹痛大于或等于例如2、2.5、3或3.5；腹胀大于例如2、2.5、3或3.5；平均粪便硬度评分大于或等于3、3.5、4、4.5的稀便；或令人烦恼的便急，例如便急大于或等于3.0、3.5、4.0或4.5天。可选地，可以使用上文鉴定的标准中的两种或更多种来鉴定可能对利福昔明治疗有应答的受试者。例如，腹痛和腹胀；腹痛和稀便；腹痛和令人烦恼的便急；腹痛、腹胀和稀便等。
应答者还可以定义为：1)腹痛改善≥30％，粪便硬度＜4，和每日IBS症状降低≥1分；2)腹痛改善≥30％，和给定一周内稀松/水样便次数相比于基线降低≥50％；3)使用给定一周内的最差3个每日条目，平均腹痛评分相比于基线降低≥30％；4)给定一周内的便急天数相比于基线减少≥30％；5)所选的最差基线症状改善≥30％；或6)在所选的最差基线症状中，给定一周内的至少50％的天数中每日应答者评分为0(完全不)或1(几乎不)；或者给定一周内的至少100％的天数中每日应答者评分为0(完全不)、1(几乎不)或2(有一些)。
在一个特定实施方案中，如果受试者已经被施用利福昔明并且在治疗后第2周被视为应答者，则所述受试者被定义为“一个月应答者”，其中治疗包括施用利福昔明持续14天。
如本文所用，当在4周时期内的至少3周中不存在应答标准时，受试者被视为“复发”。可选地，“复发”可以定义为便硬、腹痛或者便硬和腹痛中的一种或多种的恶化。
治疗方法
本文提供治疗、预防或减轻疾病、病症或感染的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的利福昔明。所述感染可能是例如由艰难梭菌引起的感染。所述疾病或病症可能是例如肠道相关病症。肠道相关病症(例如肠病)包括以下中的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、交替主导型IBS、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS、IBS-D)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病、与IBS相关的腹痛和/或结肠袋炎。在一些实施方案中，所述肠道相关病症是肝性脑病。在一些实施方案中，所述肠道相关病症是IBS。在一个实施方案中，通过本文所述的方法治疗的IBS是轻度、中度或重度的。在一个特定实施方案中，所述IBS是重度的。在另一个特定实施方案中，所述IBS是IBS-D。
艰难梭菌感染
艰难梭菌是革兰氏阳性厌氧细菌，并且被认为是造成范围从轻度腹泻到爆发性伪膜性结肠炎(PMC)的一系列疾病的重要人类病原体。所述细菌在医院中是地方性的，并且研究已表明，在急性护理医疗病房中约三分之一的接受抗生素治疗的患者在医院中时被艰难梭菌定殖(Kyne，L.等，2002，《临床传染病(Clin.Infect.Dis.)》，34(3)，第346-53页，PMID：11774082)。罹患CDI的患者对于万古霉素治疗应答良好。然而，万古霉素的使用是最后的手段之一，因为它造成若干问题。它不仅可能引起肾毒性、耳毒性、骨髓毒性和红人综合征，而且万古霉素治疗通常对于CDI治疗无效。另外，有证据表明，艰难梭菌变得对万古霉素至少部分耐药，这表明在CDI治疗中需要新的替代物。
因此，本文提供治疗、预防或减轻受试者中的艰难梭菌感染(CDI)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明。在一些实施方案中，所述受试者是对于利用除利福昔明之外的抗生素进行的其它疗法或治疗没有应答者。在一些实施方案中，所述受试者是对于万古霉素治疗没有应答者。
本文还提供治疗、预防或减轻抗生素耐药性艰难梭菌感染的方法，其包括向有需要的受试者施用利福昔明，其中利福昔明的施用在治疗抗生素耐药性CDI中有效。在本发明的实施方案中，提供预防CDI的方法，其中所述方法包括向需要针对病状进行抗生素治疗的受试者施用非全身抗生素。在一些实施方案中，所述病状是选自以下的群组中的一种：克罗恩病、旅行者腹泻、肝性脑病、轻微肝性脑病、肠易激综合征、不宁腿综合征、皮肤感染、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、憩室炎、肠炎和结肠炎、皮肤感染、粘膜病症、结肠袋炎、阴道感染、肛裂、耳部感染、肺部感染、牙周病状、红斑痤疮以及其它皮肤感染和/或其它相关病状。在一些实施方案中，所述非全身抗生素是利福昔明。
图16和表40-41表明利福昔明用于治疗CDI的功效。令人惊讶地显示，利福霉素类抗生素(例如利福昔明)对于治疗CDI(例如，与CDI相关的腹泻)特别有效。
此外，用所有抗生素治疗可使受试者易患上CDI。利福昔明施用保留结肠菌群并且不太可能引起CDI。在利福昔明使用期间CDI发展的情形下，发现CDI继续对利福昔明治疗有应答。
在一些实施方案中，提供通过使CDI相关腹痛和不适减少例如至少20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多来治疗CDI的方法。另外，所述方法提供通过改善粪便硬度来治疗受试者中的CDI的方法。
利福昔明可以各种治疗方案使用。这些方案可根据受试者和治疗类型而改变。例如，利福昔明可例如每天两次、每天三次或每天四次或按照需要更多次施用。利福昔明可以例如每天一次约25mg至约3000mg TID的剂量施用。例如，利福昔明可以约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg的日剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg、约2600mg、约2700mg、约2800mg、约2900mg或约3000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约25mg BID、约30mgBID、约35mg BID、约40mg BID、约45mg BID、约50mg BID、约55mg BID、约60mg BID、约65mgBID、约70mg BID、约75mg BID、约80mg BID、约85mg BID、约90mg BID、约95mg BID或约100mg BID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约125mg BID、约150mg BID、约175mg BID、约200mg BID、约225mg BID、约250mg BID、约275mg BID、约300mg BID、约325mgBID、约350mg BID、约375mg BID、约400mg BID、约425mg BID、约450mg BID、约475mg BID或约500mg BID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约550mg BID、约600mg BID、约650mg BID、约700mg BID、约750mg BID、约800mg BID、约850mg BID、约900mg BID、约950mgBID或约1000mg BID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100mg BID、约1200mg BID、约1300mg BID、约1400mg BID、约1500mg BID、约1600mg BID、约1700mg BID、约1800mg BID、约1900mg BID、约2000mg BID、约2100mg BID、约2200mg BID、约2300mgBID、约2400mg BID、约2500mg BID、约2600mg BID、约2700mg BID、约2800mg BID、约2900mgBID或约3000mg BID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约25mg TID、约30mgTID、约35mg TID、约40mg TID、约45mg TID、约50mg TID、约55mg TID、约60mg TID、约65mgTID、约70mg TID、约75mg TID、约80mg TID、约85mg TID、约90mg TID、约95mg TID或约100mg TID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约125mg TID、约150mg TID、约175mg TID、约200mg TID、约225mg TID、约250mg TID、约275mg TID、约300mg TID、约325mgTID、约350mg TID、约375mg TID、约400mg TID、约425mg TID、约450mg TID、约475mg TID或约500mg TID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约550mg TID、约600mg TID、约650mg TID、约700mg TID、约750mg TID、约800mg TID、约850mg TID、约900mg TID、约950mgTID或约1000mg TID的剂量施用。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100mg TID、约1200mg TID、约1300mg TID、约1400mg TID、约1500mg TID、约1600mg TID、约1700mg TID、约1800mg TID、约1900mg TID、约2000mg TID、约2100mg TID、约2200mg TID、约2300mgTID、约2400mg TID、约2500mg TID、约2600mg TID、约2700mg TID、约2800mg TID、约2900mgTID或约3000mg TID的剂量施用。利福昔明可例如以片剂形式、粉状形式、液体形式或胶囊形式施用。在一些实施方案中，利福昔明可以时间释放制剂形式施用。
在一些实施方案中，利福昔明以可溶性固体分散体形式施用。例如，利福昔明可以约5-550mg的利福昔明的可溶性固体分散体施用。
在一些实施方案中，在约1周至约6周的持续时间、约8周至约12周的持续时间、或约1天至约21天的持续时间，将利福昔明施用至受试者。在一个实施方案中，将利福昔明施用10天。利福昔明可施用约1天至约1年、或1周至约52周。利福昔明可在疗程期间间歇地或连续地施用。治疗时长可根据疾病的类型和时长而改变并且适当的治疗时长可由具有本公开权益的本领域技术人员容易地确定。
对于实施方案中的任一者，利福昔明可例如每日一次、每日两次、每日三次或每日四次(或对于特定受试者根据需要更多次)施用至受试者。在一些实施方案中，所述方法包括每日一次施用利福昔明至受试者，因为它可能例如降低副作用并增加患者依从性。在一些实施方案中，利福昔明是每日两次和/或三次施用的。
根据某些优选实施方案，剂量范围为每日施用约50至约6000mg的利福昔明。例如，可每日三次施用400mg的剂量至受试者，或每日两次施用550mg的剂量至受试者。用于如本文所公开方法的其它适当剂量可由健康护理专业人员或由受试者确定。每日施用的利福昔明量可根据受试者的体重、年龄、健康、性别或医学病状而增加或降低。本领域技术人员将能够基于本公开来确定受试者的适当剂量。
在一些实施方案中，利福昔明可与其它化合物组合施用，包括例如化学治疗剂、抗炎剂、解热剂、放射增敏剂、放射保护剂、泌尿系统药剂、止吐剂和/或抗腹泻剂。例如，顺铂、卡铂、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、对乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、丙氯拉嗪、三甲氧苯酰胺、阿瑞匹坦、地芬诺酯与阿托品、和/或洛哌丁胺。
肝性脑病
肝性脑病(HE)，也称为肝性昏迷或门体分流性脑病(PSE)，是一种与晚期肝病相关的严重、罕见、复杂、发作性、神经精神综合征。肝性脑病对患者、他/她的家庭和健康护理系统造成巨大负担；并且目前的护理标准不足。在具有肝硬化的患者中，明显的发作性HE是常见的。这种情况在整个一般人群中的个体中是罕见的。明显的HE发作是令人衰弱的，能够不加警告地呈现，使得患者不能自理，并且通常导致住院治疗。在2003年，由于HE而导致住院治疗的频率自1993年起增加至超过40,000名患者；并且在2004年，50,962名患者因主要诊断为HE而住院治疗。如本文所用的HE包含例如发作性、持续性和轻微HE。
HE表现为一连串的精神运动功能障碍、记忆受损、反应时间增加、感觉异常、注意力不足并且在严重形式中表现为昏迷。可观察到个性、意识、行为和神经肌肉功能的改变。神经学体征可包括反射亢进、僵直、肌阵挛和扑翼样震颤(近似“扑动”肌肉震颤)。认知任务(例如用线条连接数字)可能是异常的。可能存在肝病性口臭(甜味气息)。脑电图(EEG)示踪显示非特异性缓慢，三相波活动主要在额叶区域上。凝血酶原时间可能延长并且不能用维生素K校正。头部的计算机断层扫描可能是正常的或者显示一般性萎缩。最后，可能注意到肝病征象，例如黄疸和腹水。
发现利福昔明相对于以前使用的抗生素在HE治疗中是有利的；例如，可忽略的全身吸收(＜0.4％)，不管是否有食物摄入或存在GI疾病，并且在高或重复剂量下不展现血浆积聚。缺乏全身吸收使得利福昔明安全和良好耐受，因此改善患者依从性并减少与目前已知治疗相关的副作用。描述利福昔明相比于其它抗生素在治疗HE中的功效的结果例如在WO2010/040020和WO 2011/005388中得到描述，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。
因此，在一些实施方案中，本文提供治疗、预防或维持受试者从肝性脑病(HE)缓解的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的胃肠(GI)特异性抗生素。如本文所用的胃肠抗生素的实例包括利福霉素类抗生素，例如利福昔明。在一些实施方案中，利用GI特异性抗生素进行治疗维持受试者中的HE缓解。
在一些实施方案中，胃肠(GI)特异性抗生素的治疗有效量包含约1000毫克/天至约1200毫克/天。
在一些实施方案中，GI特异性抗生素的治疗有效量包含约1100毫克/天至约1200毫克/天。
在一些实施方案中，GI特异性抗生素的治疗有效量包含约1150毫克/天。在一些实施方案中，GI特异性抗生素的治疗有效量包含每天两次550mg。例如，治疗有效量可包括550mg利福昔明BID(每天两次)。
在一些实施方案中，治疗有效量是每天两次一个胶囊或片剂制剂的给药方案，其中每个片剂包含约550mg的GI特异性抗生素，例如利福昔明。
在一些实施方案中，治疗有效量是每天三次两个胶囊或片剂的给药方案，其中每个胶囊包含约200mg的GI特异性抗生素。
在一些实施方案中，治疗有效量是每天四次施用的275mg GI特异性抗生素的剂量。在另一个实施方案中，275mg的GI特异性抗生素以每天两次的两种剂型施用。
在一些实施方案中，将GI特异性抗生素每天施用至受试者持续至少约六个月、一年、两年、三年或直至受试者死亡。
在一些实施方案中，罹患肝性脑病(HE)、易患上肝性脑病(HE)或从肝性脑病(HE)缓解的受试者可以被施用利福霉素类抗生素持续约24周至24个月。在治疗HE时，可将利福霉素类抗生素施用至受试者持续12个月和更长时间，例如持续受试者的整个寿命。在一些实施方案中，每天施用抗生素直至受试者死亡。
在一些实施方案中，本文提供治疗或预防受试者中的HE的方法，其中所述方法包括每天向所述受试者施用1100mg的利福昔明持续28天以上。在一些实施方案中，本文提供维持受试者中的HE缓解的方法，其中所述方法包括每天两次(BID)向所述受试者施用550mg的利福昔明。
在一些实施方案中，将GI特异性抗生素与乳果糖一起，在利用乳果糖治疗之前或在利用乳果糖治疗之后施用至受试者。在一些实施方案中，受试者或健康护理工作人员被建议施用GI特异性抗生素与乳果糖。在一些实施方案中，受试者或健康护理工作人员被药物标签或插页建议施用GI特异性抗生素与乳果糖以维持HE缓解，或降低明显HE发作的风险。在一些实施方案中，受试者或健康护理工作人员被建议每天两次施用550mg利福昔明片剂与乳果糖。乳果糖用量可随时间滴定，以使得所述受试者维持每天2-3次软便排便。在一些实施方案中，乳果糖以15ml剂量施用，其中每个15ml剂量含有10mg乳果糖。在典型滴定中，受试者可以每天一个剂量或部分剂量起始，然后随时间以15ml剂量上升，直至它们达到每天2-3次软便排便的终点。
在一些实施方案中，所述方法包括在受试者中降低乳果糖用量。这种方法包括：每天向利用乳果糖治疗的受试者施用利福昔明，并且逐渐减少乳果糖消耗。例如，乳果糖消耗可相比于基线水平降低1、2、3、4、5、6或更多个单位剂量杯的乳果糖。在一些实施方案中，乳果糖用量可相比于基线水平降低5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65或70g乳果糖。在一些实施方案中，乳果糖的基线用量是不使用。
在一些实施方案中，GI特异性抗生素与以下中的一种或多种一起施用：Align、Alinia、乳果糖、戊沙星、考来烯胺、沙丁胺醇、万古霉素、乳糖、Amitiza、Flagyl、Zegerid、Prevacid或Miralax。
本文还提供降低具有HE的受试者中产生感染的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致产生感染的风险降低。利福昔明的施用可以导致感染率本身降低。
在一些实施方案中，提供降低具有HE的群体中的感染的方法，所述方法包括向具有HE的受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致感染减少。
实施方案还涉及在具有HE的受试者中降低住院治疗风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致住院治疗的风险降低。在一些实施方案中，住院治疗是由于受试者中产生感染或由受试者中产生感染引起的。
在一些实施方案中，提供降低具有HE的群体中的住院治疗发生率的方法，所述方法包括向具有HE的受试者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用导致住院治疗的发生率降低。在一些实施方案中，住院治疗是由于受试者中产生感染或由受试者中产生感染引起的。
在一些实施方案中，所述感染包括选自以下的群组中的一种或多种：蜂窝织炎、艰难梭菌感染、腹膜炎、肺炎、败血症、败血性休克、尿路感染和肾脏感染。
在一些实施方案中，利福昔明施用保持不变或随时间下降。
在一些实施方案中，利福昔明施用包括长期施用。长期利福昔明施用可以包括约3个月至约6个月、约6个月、约12个月、约24个月或约36个月的施用持续时间。在一些实施方案中，长期利福昔明施用可以包括约3个月直至受试者死亡的施用持续时间。在一些实施方案中，长期利福昔明施用可以包括至少约三个月、六个月、一年、两年、三年或直至受试者死亡的施用持续时间。利福昔明的长期施用可以导致肝硬化受试者中常见感染的发生率下降或稳定性。
在一些实施方案中，长期利福昔明施用导致受试者中其它抗生素的使用下降或稳定性。受试者使用的其它抗生素可以包括选自以下的一种或多种：氨基糖苷，氟喹诺酮抗生素，头孢菌素抗生素，氨基糖苷，酰胺醇，安沙霉素，β-内酰胺，碳青霉烯，头孢菌素，头孢霉素，单酰胺菌素，氧头孢烯，林肯酰胺，大环内酯多肽，四环素类如赛克林(spicycline)、氯四环素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖氨四环素、甲氯环素、甲烯环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、森诺西克林(senociclin)和四环素，硝基呋喃，喹诺酮，磺酰胺，砜，脂肽，酮内酯和混杂抗生素如氯福克酚、海克西定(hexedine)、爪蟾素、乌洛托品、脱水亚甲柠檬酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝基喹啉、角鲨胺、希波酚(xibomol)、环丝氨酸、莫匹罗星和马铃薯球蛋白(tuberin)。
抗生素可以包括新近开发的抗微生物和抗生素药剂。在一些实施方案中，其它抗生素包含经口、经静脉内或经局部施用的一种或多种。
肠易激综合征
本文提供治疗、预防或减轻肠易激综合征(IBS)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的利福昔明。在一个实施方案中，向受试者施用如实施例中所述的利福昔明。在另一个实施方案中，作为利福昔明治疗应答者的受试者被施用利福昔明以治疗IBS或其症状的复发。在一些实施方案中，IBS是腹泻主导型IBS(IBS-D)或非便秘主导型IBS(非CIBS)。
本文还提供治疗、预防或减轻IBS-D的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的利福昔明。在一个实施方案中，向受试者施用如实施例中所述的利福昔明。在另一个实施方案中，作为利福昔明治疗应答者的受试者被施用利福昔明以治疗IBS-D或其症状的复发。
本文提供的方法允许在具有IBS-D的受试者已经针对IBS-D治疗一次或多次后对所述受试者进行重复治疗，例如，其中所述受试者先前已利用利福昔明对IBS-D进行治疗。在一个实施方案中，如果受试者先前对利福昔明治疗有应答，则利用利福昔明重复治疗所述受试者。
下表1显示基于性别、年龄和IBS类型对于利福昔明治疗的差异应答。表2显示对治疗的应答与疾病持续时间相关。
表1
*p值＜0.05
表2
*p值＜0.05
令人惊讶地显示，利福霉素类抗生素(例如利福昔明)在男性中对于IBS治疗特别有效。
因此，本文提供通过将IBS相关腹痛和不适减少例如至少20％、25％、30％、35％或更多来治疗IBS的方法。另外，所述方法提供通过改善粪便硬度(例如粪便硬度评分＜4)和使平均每日IBS评分改善至少1分来治疗受试者中的IBS的方法。
在相关实施方案中，至少25％、30％、35％、40％或更多的被施用利福昔明以治疗IBS的受试者具有IBS相关腹部不适的至少30％减少，粪便硬度评分＜4，和平均每日IBS评分改善至少1分。
下文阐述IBS药物开发的新终点。对于IBS合并腹泻，新终点使用共同主要终点，其包括两种主要症状，腹痛和粪便硬度(表3)。这些终点被设计成相比于全局IBS构建体终点更具症状特异性并且将根据Rome III的IBS常见定义称为通过排便改善的腹痛或不适。
表3.IBS合并腹泻的终点
来源：《工业指南(Guidance for Industry)》.Irritable bowel syndrome：Clinical evaluation of products for treatment.FDA药物评价和研究中心(CDER)和生物制剂评价和研究中心(CBER)；2010年3月。
上述终点可用于确定治疗功效。
本文还提供治疗细菌生态失调的方法。细菌生态失调可以最好被视为定量或定性不平衡，其导致IBS症状，而不是感染本身。已经出现流行病学、生理学和临床证据，表明在IBS的发病机理中发生GI微生物群的生态失调并且其可以是治疗的靶标。IBS患者中的GI微生物群被证明相比于健康受试者具有较小的多样性和稳定性。
流行病学研究已将IBS发展与先前关于感染性GI事件(例如TD或胃肠炎)的经历密切关联；在高达30％的经历感染性腹泻的急性事件的患者中，由沙门氏菌、志贺氏菌或弯曲杆菌引起的感染性腹泻先于IBS发作。在这些情况下，初始病原体可导致滞留性生态失调和所产生的低度炎症反应。另外，IBS症状与小肠中存在数量大于健康对照中所观察到的细菌相关。这种细菌过度生长的消除或调节也已显示与IBS症状改善相关。
对小肠的微生物组的特异性，有证据指向IBS中对SIBO的作用。小肠中细菌计数的增加可导致发酵增加，气体产生和肠动力改变。已经显示SIBO的存在在大量IBS患者中是普遍的，并且IBS症状与SIBO症状类似，包括腹胀、腹部不适和腹泻。
有证据表明IBS可能与肠道微生物群中的微妙定性变化有关。这些变化可包括产生更多气体和短链脂肪酸的物种的增殖，并且在胆汁酸的解偶联中更具活性。胆汁酸的解偶联可通过改变肠道中的水和电解质运输而深刻影响结肠动力。
IBS患者中改变的肠道菌群和肠粘膜之间的相互作用也可能是重要的。有证据表明改变的肠道微生物群可导致免疫激活和结肠粘膜炎症，其可促进或加重IBS症状。
利福昔明的亚抑制浓度对肠道粘膜有益，并且因此利福昔明治疗可用于治疗具有IBS的受试者，其中由于改变的肠道微生物群而存在IBS症状的加重。
因此，本文还提供用于治疗肠道中具有改变的微生物群的受试者，从而治疗IBS的方法。
可基于指示IBS的一种或多种生物标志物的存在，选择受试者利用例如利福昔明对IBS进行治疗或重复治疗。例如，可基于应激反应生物标志物如HPA轴；免疫激活标志物如细胞因子、粘膜淋巴细胞、粘膜肥大细胞或蛋白酶；粪便生物标志物如钙卫蛋白，选择人类受试者利用例如利福昔明对IBS进行治疗或重复治疗。
另外，小肠细菌过度生长(SIBO)的鉴定可用作IBS标志物。鉴定SIBO的技术包括空肠内容物的吸入和直接培养，以及呼气试验，例如乳果糖氢呼气试验和葡萄糖呼气试验。
应答持久性
实施方案涉及如下发现：本文所述的利福昔明的给药方案导致有需要的受试者中的应答持久性和IBS症状的改善。一个实施方案是具有抗生素应答持久性的治疗肠病(BD)的方法，其通过向有需要的受试者施用治疗有效量的利福霉素类抗生素，选择在被治疗约1周至约24周后对治疗有应答的受试者，并且从治疗排除有应答受试者，其中在排除治疗后存在应答持久性。选择可由健康护理专业人员进行，通过自选进行或者通过在决定或辨别症状或诊断对抗生素的应答的状态中选择一个。排除治疗包括例如停止施用，停止推荐施用抗生素，和/或建议有应答受试者停止服用抗生素。
在一个实施方案中，在药物产品的标签上作出建议(例如选择)，其指示所述产品应该被施用14天(例如两周)。例如，对需要治疗的受试者施用利福昔明550mg TID持续两周并由标签指示。在一个实施方案中，在药物产品的标签上作出建议(例如选择)，其指示所述产品应该被施用两周。例如，如由标签所指示，对需要治疗的受试者施用利福昔明550mgTID持续两周。在一个实施方案中，选择是遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
本文还描述了用于维持受试者中的肠病缓解的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利福昔明持续至少25周。
另一个方面涉及利用利福昔明治疗有需要的受试者(例如，哺乳动物、人类、马、狗、猫)的方法。鉴定需要这种治疗的受试者可以是受试者或健康护理专业人员的判断，并且可以是主观的(例如主张)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。
利福昔明可以多种治疗方案使用。这些方案可根据受试者和治疗类型而改变。
利福昔明可以例如每天两次、每天三次、或每天四次或根据需要更多次施用。利福昔明可以例如约25mg BID至约3000mg TID的剂量施用。利福昔明可以每天一次、两次、三次或四次施用以达到所需治疗。在示例性实施方案中，每天一次、两次、三次或四次施用15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、500、550、600、650、700或750mg的利福昔明以达到所需治疗。另一个实例是施用约4.0克/天至约7.25克/天的利福昔明。利福昔明可例如以片剂形式、粉状形式、液体或胶囊形式施用。
如下文进一步公开，有需要的受试者包括具有BD或易患上BD的受试者，从BD缓解的受试者，具有长期疾病持续时间的男性和/或老年受试者。
如本文所用，治疗有效量是指当施用至人类或非人类受试者时可有效提供治疗益处如症状改善的量，例如可有效降低IBS症状或维持IBS缓解的量。
在某些实施方案中，将利福昔明以约1周至约6周的持续时间、约8周至约12周的持续时间、或1天至约7天的持续时间施用至受试者。利福昔明可被施用约1天至约1年、或1周至约24周。在特定实施方案中，将利福昔明施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天或更多天。在示例性实施方案中，将利福昔明施用7天、10天或14天。可将利福昔明施用例如持续受试者的余生。利福昔明可在疗程期间间歇地或连续地施用。治疗时长可根据疾病的类型和时长而改变并且适当的治疗时长可由具有本公开权益的本领域技术人员容易地确定。在一个实施方案中，对受试者施用利福昔明持续14天。
对于实施方案中的任一个，可例如每天一次、每天两次、每天三次或每天四次(或对于特定受试者根据需要更多次)施用利福昔明至受试者。在一些实施方案中，所述方法包括每天一次施用利福昔明至受试者，因为它可例如降低副作用并增加患者依从性。此外优选的是利福昔明的每天两次和三次施用。
根据某些优选实施方案，剂量范围为每天施用约50至约6000mg的利福昔明。例如，可每天两次施用550mg的剂量至受试者。对于本文所述方法的其它适当剂量可由健康护理专业人员或受试者确定。基于受试者的体重、年龄、健康、性别或医学病状，每天施用的利福昔明量可增加或降低。本领域技术人员应能够基于本公开确定受试者的适当剂量。
根据某些实施方案，利福昔明可与其它化合物组合施用，包括例如化学治疗剂、抗炎剂、解热剂、放射增敏剂、放射保护剂、泌尿系统药剂、止吐剂和/或抗腹泻剂。例如，顺铂、卡铂、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、对乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、丙氯拉嗪、三甲氧苯酰胺、阿瑞匹坦、地芬诺酯与阿托品、和/或洛哌丁胺。
在一个实施方案中，被施用利福昔明用于IBS治疗的受试者具有持续应答。具体来说，对于任何四周时期，受试者具有持续应答。例如，无复发的受试者被定义为具有小于4的粪便硬度评分，腹痛减少至少30％或两者。
在特定实施方案中，至少70％、75％、80％或85％的被施用利福昔明的受试者对于试验的任何滚动4周窗口已满足粪便硬度终点并且无复发。可选地，不到5％、4％、3％、2％或1％的受试者在4周时期内复发(例如，粪便硬度大于4)。在另一个实施方案中，至少65％的受试者具有持续的持久性应答。
在另一个特定实施方案中，至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的被施用利福昔明的受试者对于试验的任何滚动4周窗口已满足腹痛终点。可选地，不到5％、4％、3％、2％或1％的受试者在4周时期内复发(例如，腹痛没有减少或减少小于30％)。在另一个实施方案中，至少35％的受试者具有持续的持久性应答。
在另一个特定实施方案中，至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的被施用利福昔明的受试者对于试验的任何滚动4周窗口已满足腹痛和粪便硬度终点。在另一个实施方案中，至少30％的受试者具有持续的持久性应答。
在其它实施方案中，本文提供通过利用利福昔明治疗受试者来治疗小肠细菌过度生长(SIBO)的方法。在另一个实施方案中，本文提供通过改变肠道的微生物组来治疗SIBO的方法。
风险选择方法
本文所述的方法还可进一步包括BD的遗传风险的基因分析并选择治疗有风险的受试者。例如，有风险的受试者可通过遗传筛选、家族史、生活方式、旅行计划等而确定为处于肠病的风险中。遗传筛选可以是例如显示影响或预测肠病或肠病易感性的基因和表达谱或表观遗传修饰因子。可筛选的突变包括例如Nod2、CFTR或CARD15中的突变或多态性。Nod2(在对细菌感染的免疫系统初始应答中涉及的基因)显著增加克罗恩病的风险。CFTR蛋白存在于消化系统、肺和汗腺内衬细胞的表面。在正常细胞中，其充当将氯离子运输进入和离开细胞的离子通道。它还控制调节流体和碳酸氢盐通过细胞膜的其它运输途径的调节。单独的DNA序列变异(或突变)并不解释CFTR相关胃肠疾病模式；相反，表观遗传修饰因子或使基因的DNA序列保持完整的变化影响CFTR表达。
例如，受试者可针对rs6822844和/或rs2305767分型以指示乳糜泻风险。一项研究检查了778名具有乳糜泻的个体和1,422名健康对照。作者发现，rs6822844下的每个T使受试者的乳糜泻风险降低约1.6倍。参见Zhernakova A等，(2007)“Novel association inchromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases.”《美国人类遗传学杂志(Am J Hum Genet)》，81(6)：1284-8；和van Heel DA等，(2007)“A genome-wideassociation study for celiac disease identifies risk variants in the regionharboring IL2 and IL21.”《自然：遗传学(Nat Genet)》，39(7)：827-9。另一项研究检查了463名具有乳糜泻的个体和686名健康对照。作者发现，在两种拷贝下具有C的人相比于具有TT基因型的人对于乳糜泻的优势低2.3倍。参见Hunt KA等，(2006)“Lack of associationof MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort.”《消化道(Gut)》，55(7)：969-72； C等，(2006)“No evidence of association of theMYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population.”《组织抗原(Tissue Antigens)》，68(6)：489-92；Cirillo G等，(2007)“Do MYO9B genetic variantspredispose to coeliac disease？An association study in a cohort of SouthItalian children.”《消化疾病与肝病(Dig Liver Dis)》，39(3)：228-31；Cirillo G等，(2007)“Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease？An associationstudy in a cohort of South Italian children.”《消化疾病与肝病(Dig Liver Dis)》，39(3)：228-31；Cirillo G等，(2007)“Do MYO9B genetic variants predispose tocoeliac disease？An association study in a cohort of South Italian children.”《消化疾病与肝病(Dig Liver Dis)》，39(3)：228-31。
例如，受试者可针对8q24区域；标志物：rs6983267分型以确定结肠癌风险。这种SNP存在于被称为LOC727677的假设基因中。已经提出，这种SNP的更具风险的形式不仅与结肠直肠癌风险增加相关，而且与癌前腺瘤性息肉的形成相关。在一些研究中，这种SNP的更具风险的形式也与前列腺癌有关，但需要更多的研究来证实这种关联。参见Haiman等，(2007)“A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer.”《自然遗传学(Nat Genet)》，39(8)：954-6；和Tomlinson等，(2007)“A genome-wide associationscab of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancerat8q24.21.”《自然遗传学(Nat Genet)》，39(8)：984-988；和Zanke等，(2007)“Genome-wideassociation scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus onchromosome 8q24.”《自然遗传学(Nat Genet)》，39(8)：989-994。
例如，受试者可针对NOD2(1)SNP：rs2066844；NOD2(2)SNP：rs2066845；NOD2(3)SNP：rs2066847；IL23R(1)SNP：rs11209026；NKX2-3 SNP：rs11190140；5p13区域SNP：rs17234657；PTPN2 SNP：rs1893217；MST1 SNP：rs3197999；IRGM SNP：rs7714584；IL23R(2)SNP：rs11805303；和/或10q21区域SNP：rs10761659分型以确定克罗恩病的风险。参见Hugot等，(2001)“Association of NOD2 leucine-rich repeat variants withsusceptibility to Crohn′s disease.”《自然(Nature)》，411(6837)：599-603；Ogura等，(2001)“A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn′s disease.”《自然(Nature)》，411(6837)：603-6；Rioux等，(2007)“Genome-wideassociation study identifies new susceptibility loci for Crohn disease andimplicates autophagy in disease pathogenesis.”《自然：遗传学(Nat Genet)》，39(5)：596-604；Libioulle等，(2007)“Novel Crohn′s disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on5p13.1and modulates expression ofPTGER4.”《PLoS遗传学(PLoS Genet)》3(4)：e58；Hampe等，(2007)“A genome-wideassociation scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variantfor Crohn disease in ATG16L1.”《自然：遗传学(Nat Genet)》，39(2)：207-11；Duerr等，(2006)“A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatorybowel disease gene.”《科学(Science)》，314(5804)：1461-1463；van Limbergen等，(2007)“IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory boweldisease in Scotland.”《消化道(Gut)》，56(8)：1173-4；Wellcome Trust Case ControlConsortium(2007)“Genome-wide association study of 14,000cases of seven commondiseases and 3,000 shared controls.”《自然(Nature)》，447(7145)：661-78；Parkes等，(2007)“Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple otherreplicating loci contribute to Crohn′s disease susceptibility.”《自然：遗传学(Nat Genet)》，39(7)：830-2；Sheibanie等，(2007)“The proinflammatory effect ofprostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediatedthrough the IL-23--＞IL-17axis.”《免疫学杂志(J Immunol)》，178(12)：8138-47；Simoncic等，(2007)“The T cell protein tyrosine phosphatase is a negativeregulator of janus family kinases 1and 3.”《当今生物学(Curr Biol)》，12(6)：446-53；You-Ten等，(1997)“Impaired bone marrow microenvironment and immune functionin T cell protein tyrosine phosphatase-defcient mice.”《实验医学杂志(J ExpMed)》，22(16)：5662-8；Barrett等，(2008)“Genome-wide association defines morethan 30 distinct susceptibility loci for Crohn′s disease.”《自然：遗传学(NatGenet)》，40(8)：955-62；Goyette等，(2008)“Gene-centric association mapping ofchromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis”《粘膜免疫学(MucosalImmunology)》，1：131-138；Barrett等，(2008).“Genome-wide association defines morethan 30 distinct susceptibility loci for Crohn′s disease.”《自然：遗传学(NatGenet)》，40(8)：955-62；McCarroll等，(2008)“Deletion polymorphism upstream ofIRGM associated with altered IRGM expression and Crohn′s disease.”《自然：遗传学(Nat Genet)》，40(9)：1107-1112；和Singh等，(2006)“Human IRGM induces autophagyto eliminate intracellular mycobacteria.”《科学(Science)》，313(5792)：1438-41。
重复治疗
本发明人已经开发了一种重复治疗方法，该方法基于评估利福昔明在IBS患者中重复治疗的益处的研究，以及增加了利福昔明在这种适应症中的功效和安全性的现有证据。该研究是在使用Rome III诊断标准证实具有非C IBS的成人受试者中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。评估了在对初始利福昔明治疗有应答的受试者中利用利福昔明550mg TID进行重复治疗的功效。研究设计示于图14中。
因此，实施方案是针对治疗具有IBS的受试者的方法，其中所述受试者先前已针对IBS进行治疗，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的利福昔明以治疗IBS。
实施方案还针对选择和治疗具有IBS的受试者以利用利福昔明重复治疗的方法，其中所述方法包括鉴定先前已经用利福昔明有效治疗并且需要IBS治疗的受试者，并且向所述受试者施用利福昔明。在一些实施方案中，所述IBS是IBS-D(或d-IBS)。在一些实施方案中，所述受试者每天被施用1650mg利福昔明持续14天。在一些实施方案中，所述受试者被施用550mg利福昔明TID持续14天。
实施方案还涉及针对先前关于IBS治疗的受试者进行重复治疗的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用利福昔明，从而重复治疗IBS。在一些实施方案中，所述受试者每天被施用1650mg利福昔明持续14天。在一些实施方案中，所述受试者被施用550mg利福昔明TID持续14天。
实施方案还涉及对受试者重复治疗IBS的方法，其中所述方法包括选择在初始利福昔明治疗后IBS复发的受试者，并且向所述受试者施用利福昔明。在一些实施方案中，所述受试者每天被施用1650mg利福昔明持续14天。在一些实施方案中，所述受试者被施用550mg利福昔明TID持续14天。在一些实施方案中，初始利福昔明治疗包括550mg利福昔明TID持续14天。
功效指标是腹痛和便硬的治疗成功。应答被定义为在4周评估期间的4周中的至少2周内、在4周评估期间的至少3周内、在5周评估期间的至少3周内、在6周评估期间的至少2周内、在6周评估期间的至少3周内、在6周评估期间的至少4周内、在8周评估期间的至少3周内、在8周评估期间的至少4周内、在8周评估期间的至少5周内或在8周评估期间的至少6周内经历IBS相关腹痛和便硬的治疗成功的受试者。当在4周评估期间的至少2周内、在4周评估期间的至少3周内、在5周评估期间的至少3周内、在6周评估期间的至少2周内、在6周评估期间的至少3周内、在6周评估期间的至少4周内、在8周评估期间的至少3周内、在8周评估期间的至少4周内、在8周评估期间的至少5周内或在8周评估期间的至少6周内不存在腹痛和便硬的治疗成功时，受试者将被视为满足复发标准(复发定义的另一种可能性将是在任意连续2周、任意连续3周、任意连续4周或任何连续5周内不存在腹痛和便硬的治疗成功)。
取决于是否需要结肠镜检查，总研究持续时间可以是约20、24、28、30、32、36、40、44或48周。
研究由以下阶段组成：
●筛选阶段(至多30天)-潜在受试者经历筛选评估(必要时包括结肠镜检查)并完成至少7天的日记资格期(Diary Eligibility Period)。在日记资格期内，需要受试者对每日IBS症状相关问题作出应答。
●初始治疗阶段(4周)-合格的受试者接受2周疗程的利福昔明550mg TID，和2周的无治疗随访。在该初始治疗和随访阶段结束时，评估受试者的应答。作为应答者的受试者进入无治疗维持阶段(即，维持阶段1)，而非应答者从研究中退出。
●维持阶段1-取决于是否存在IBS症状的复发，该阶段对于受试者在持续时间上可变。对受试者持续评估持续应答以及在维持阶段1中2周后开始的IBS症状复发。满足复发标准的受试者进入双盲、随机(第一次重复)治疗阶段。使在维持阶段1结束时仍不满足复发标准的受试者继续另外的12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36或38周直至他们经历复发；或直至在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段中满足入选。
●双盲、随机(第一次重复)治疗阶段和中期分析-在该阶段，在维持阶段1期间经历复发的受试者以1∶1随机分配以接受利福昔明550mg TID或安慰剂TID持续2周，和2周无治疗随访。
●维持阶段2-双盲、随机(第一次重复)治疗阶段中的应答者有资格进入维持阶段2并继续进行长达8、10、12、14、16、18、20、22或24周的额外的无治疗随访期。经历复发的受试者立即转入第二次重复治疗阶段。在8、10、12、14、16、18或20周维持阶段2结束时不满足复发标准的受试者从研究中退出。
●第二次重复治疗阶段和研究结束-在维持阶段2中具有复发的受试者有资格进入第二次重复治疗阶段，并接受利福昔明550mg TID或安慰剂TID的第二次重复治疗持续2、3或4周，和2、3或4周无治疗随访。在该阶段中维持来自双盲、随机(第一次重复)治疗阶段的治疗分配。在这个阶段结束时，受试者经历研究评估结束。
选择纳入的患者符合IBS-D的Rome III诊断标准。Rome III标准是在临床环境中诊断IBS的公认当前标准并且符合FDA指导。表4概述了使用Rome III对IBS进行诊断和分型的标准。
另外，在日记资格期内：
-腹痛的平均评分≥3(量表：0-10，其中0表示无疼痛，10表示可想象到的最糟糕的疼痛)。
-腹胀的平均评分≥3(量表：0-6，评定在过去24小时内IBS相关腹胀有多么令人烦恼，0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多。)
-在7天中的至少2天内，使用Bristol粪便性状量表的粪便硬度评分为6或更大。
受试者在筛选期间在IVRS中记录IBS症状以确认合格性，并且在最近2年内将进行结肠镜检查以排除炎症性肠病或IBS症状的其它原因。合格的健康护理专业人员排除其它混杂的医学病状和药物。
表4.Rome III：IBS诊断和分型
参考文献：Ersryd等、Corazziari等和Thompson等。
a.Bristol粪便性状量表1-2[单独的硬块像坚果一样(难以排出)或香肠状但表面凹凸]。
b.Bristol粪便性状量表6-7(具有粗糙边缘的蓬松块，糊状便或水样，无固体块，完全是液体)。
示例性重复治疗研究
本研究的目的是在对初始利福昔明疗程有应答并且随后经历复发的非C IBS受试者中评估利用利福昔明550mg TID重复治疗2周的功效。
终点是在例如双盲、随机(第一次重复)治疗阶段期间的2周治疗期间；2周无治疗随访期间，在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者的受试者的比例。
主要终点的每周应答是基于IBS症状相关问题来限定，如下：
●IBS相关腹痛的每周治疗成功被定义为基于受试者对如下每日问题的应答，每周平均腹痛评分相比于基线有30％或更大改善，例如：
“关于你的具体IBS症状腹痛，在0-10的量表上，在过去24小时内，你的最糟糕的IBS相关腹痛是什么？‘零’是指你完全不疼痛；‘十’是指你能够想象到的最糟糕的可能的疼痛”。
●当基于受试者根据Bristol粪便性状量表对以下每日问题的应答，受试者在7天内≥6天的粪便评分数相比于基线具有50％降低时，达到便硬的每周治疗成功：
“在1-7量表上，过去24小时内你的排便总体性状是什么？1＝单独的硬块，像坚果一样(难以排出)；2＝香肠状但表面凹凸；3＝像香肠一样，但其表面有裂纹；4＝像香肠或蛇一样，光滑柔软；5＝具有明显切割边缘的软块(容易排出)；6＝具有粗糙边缘的蓬松块，糊状便；7＝水样便，无固体块；完全是液体”。
在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段，研究的次要终点如下：
●在2周治疗；2周无治疗随访期间对于以下作为应答者的受试者的比例：IBS相关腹痛；粪便硬度；IBS相关腹胀；和IBS症状(每日报道)。
●每周对于以下相比于基线的变化：腹痛(11分评分系统，参见上文)；粪便硬度(7分评分系统，Bristol粪便性状量表，参见上文)；腹胀(7分评分系统)；IBS症状(7分评分系统)；便急感(基于是/否日记问题)。
●在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段和直至随访8周维持阶段期间关于IBS相关腹痛和粪便硬度的研究相对于人次的复发事件数目。
使用与以下类似的问题来评估IBS相关腹胀的每周治疗成功：“关于你的具体IBS症状腹胀，在0-6的量表上，在过去24小时内，你的IBS相关腹胀有多么令人烦恼？0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多”。当受试者在给定一周中的至少50％天数内将他/她的每日IBS相关腹胀评定为0(完全不)或1(几乎不)；或在给定一周中的至少100％天数内将他/她的每日IBS相关腹胀评定为0(完全不)、1(几乎不)或2(有一些)时，达到腹胀的治疗成功。
使用以下问题来评估IBS症状(每日报道)的每周治疗成功：“关于你所有的IBS症状，在0-6的量表上，在过去24小时内，你的IBS症状有多么令人烦恼？0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多”。当受试者在给定一周中的至少50％天数内将他/她的每日IBS症状评定为0(完全不)或1(几乎不)；或在给定一周中的至少100％天数内将他/她的每日IBS症状评定为0(完全不)、1(几乎不)或2(有一些)时，达到IBS症状的治疗成功。
研究的计划探索终点包括以下：
●在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段后利福昔明应答者(是/否)比例相对于其在第二次重复治疗阶段中的应答概况(是/否)的描述性表征
●将在研究期间进行生物标志物评估。
PGP
因此，实施方案是针对治疗受试者中的肠道病症或肠病的方法，其包括鉴定被施用P-糖蛋白抑制剂的具有肠病的受试者，并且向所述受试者谨慎地施用包含利福昔明的组合物。
实施方案还涉及在受试者中使用利福昔明来治疗肠病的方法，其包括向所述受试者施用包含利福昔明的组合物，和向所述受试者或医疗护理工作人员告知：在被施用P-糖蛋白抑制剂与利福昔明的患者中相对于仅被施用利福昔明的患者中的利福昔明全身血浆暴露增加，并且对同时服用P-糖蛋白抑制剂的患者施用利福昔明可影响利福昔明的血浆浓度、安全性或功效。
实施方案还涉及治疗罹患可通过利福昔明治疗的适应症的受试者的方法，其包括鉴定需要利福昔明治疗的受试者，确定所述受试者是否也被施用P-糖蛋白抑制剂，并且向所述受试者谨慎地施用包含利福昔明的组合物。在一些实施方案中，谨慎地施用包括向受试者通知：在也被施用P-糖蛋白抑制剂的受试者中，相比于仅被施用利福昔明的受试者，利福昔明的全身血浆暴露增加。
实施方案还针对确定利福昔明对受试者的治疗有效剂量的方法，其包括选择需要利福昔明治疗的受试者，确定所述受试者是否正在被施用包含P-糖蛋白抑制剂的组合物，和考虑到以下中的至少一项来确定治疗有效剂量：利福昔明的全身暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、利福昔明的终末或处置清除率(λz)降低、利福昔明的终末或处置半衰期(t1/2)增加，和达到血浆中最大利福昔明浓度的时间(Tmax)增加。在一些实施方案中，所述方法包括考虑到药理参数(例如Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、λz、t1/2、Tmax)中的任一者的阈值几何平均比率(GMR)来确定治疗有效剂量。例如，可以考虑利福昔明加P-糖蛋白抑制剂相比于仅利福昔明的GMR大于80％至125％置信区间生物等效性范围的约125％。本领域技术人员可使用常规药理学方法来实现治疗有效剂量的确定。
“终末消除速率常数”是指描述利福昔明从受试者身体消除的一级速率常数。这是描述利福昔明通过包括排泄和代谢的所有消除过程除去的总消除速率常数。
“血浆浓度”是指利福昔明在受试者的血浆中的浓度。可例如使用反相高效液相色谱方法与串联四级杆质谱检测(LC/MS/MS)来确定利福昔明的血浆浓度。稳态下的最大血浆浓度在本文中被称为Cmax并且最小血浆浓度被称为Cmin。
“清除率”是指如在单位时间内测量的完全清除药物代谢物的生物流体的体积。消除作为肾脏、肝脏、唾液、汗液、肠、心脏、脑和其它位置中的代谢过程的结果而发生。
利福昔明的谨慎施用可包括向待治疗的受试者告知或通知：在也施用P-糖蛋白抑制剂的受试者中，相比于仅未施用利福昔明的受试者，利福昔明的全身血浆暴露增加。该信息提高了向受试者施用利福昔明的安全性水平。“告知”或“通知”包括公开或口头材料的转介或提供。例如，这可包括向使用者提供具有公开材料的活性剂；或例如通过在研讨会、会议或其它教育演示中呈现，通过药品销售代表与健康护理工作人员之间的对话，或通过健康护理工作人员与患者或受试者之间的对话，来口头呈现信息；或出于理解目的向使用者展示预期信息。健康护理工作人员的实例包括医师、护士和护师。
在一些实施方案中，告知或通知包括向主治医师和接受利福昔明治疗的患者提供可用于最小化利福昔明的安全性担忧的信息。例如，所提供的信息可以描述：在也被施用P-糖蛋白抑制剂的受试者中，相比于在不存在P-糖蛋白抑制剂的情况下被施用利福昔明的受试者，利福昔明的全身血浆暴露增加。在一些实施方案中，所述信息提供在标签上。在一些实施方案中，当填写利福昔明处方时，信息提供在给予患者的信息表上。
在一些实施方案中，告知或通知包括向药房(包括药剂师)分发可处方剂量的利福昔明和向药房(包括药剂师)分发教育材料。所述教育材料可包括关于患者需要知道什么和患者必须做什么的信息，以避免在服用处方剂量时利福昔明的不利作用。
在一些实施方案中，告知或通知包括向药剂师或药房提供患者关于患者需要知道什么和患者必须做什么的咨询的指导以安全地施用其一个或多个利福昔明剂量。这还可以包括如下步骤：要求确认从药剂师那里收到教育材料和指导和/或确认患者从药剂师那里收到教育材料。
P-糖蛋白抑制剂可为选自以下的群组中的至少一种：免疫抑制剂、大环内酯抗生素、氟喹诺酮抗生素、钙通道阻滞剂、化学治疗剂、抗心律失常剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂和抗逆转录病毒剂。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性免疫抑制剂包括(但不限于)环孢菌素、硝苯地平、奎尼丁和他克莫司。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性大环内酯抗生素包括(但不限于)阿奇霉素、克拉霉素和红霉素。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性氟喹诺酮抗生素包括(但不限于)氧氟沙星。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性钙通道阻滞剂包括(但不限于)维拉帕米(也称为地尔硫卓)。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性化学治疗剂包括(但不限于)多西他赛、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、长春碱和长春新碱。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性抗心律不齐剂包括(但不限于)奎尼丁。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性抗真菌剂包括(但不限于)伊曲康唑和酮康唑。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性抗寄生虫剂包括(但不限于)伊维菌素、甲氟喹和奎宁。作为P-糖蛋白抑制剂的示例性抗逆转录病毒剂包括(但不限于)茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。
所述P-糖蛋白抑制剂还可以是选自以下的至少一种：胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、吗啡、纳多洛尔、硝苯地平、普伐他汀、普罗帕酮、普萘洛尔、螺内酯、替利洛尔和噻吗洛尔。
利福昔明的实际剂量水平和施用时程可改变，以获得对于特定受试者、组合物和施用模式可有效达到所需治疗反应而对受试者无毒的活性成分量。示例性剂量范围可为每天约25mg至约9000mg、或每天约50mg至约6000mg、或每天约100mg至约3000mg。
在一些实施方案中，利福昔明的治疗有效剂量是受试者可以耐受而不产生严重副作用的最大值。例如，利福昔明可以每千克体重约1mg至约200mg、每千克体重约10mg至约100mg、或每千克体重约40mg至约80mg的浓度施用。上述值的中间范围也包括在实施方案中。
在示例性实施方案中，每天1次、2次、3次或4次向受试者施用利福昔明。示例性剂量包括约100、200、300、400、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1650、1700、1800、1900或2000mg利福昔明的剂量。上述值的中间范围也包括在实施方案中。利福昔明可以例如约25mg BID至约3000mg TID的剂量施用。在一些实施方案中，被施用至受试者的利福昔明的剂量为约50mg至约6000mg；约50mg至约3000mg BID；约50mg至约2000mg TID；约550mg TID；约550mg BID；约600mg TID；约600mg BID；约1650mgQD；约200mg TID、约200mg BID或约200mg QD。另一个实例是施用约4.0克/天至约7.25克/天的利福昔明。
在一些实施方案中，向受试者施用每天约600mg的利福昔明。在一些实施方案中，向受试者施用每天三次200mg利福昔明片剂。
在一些实施方案中，向受试者施用每天约1100mg的利福昔明。在一些实施方案中，向受试者施用550mg的利福昔明BID。
在一些实施方案中，向受试者施用每天约1650mg的利福昔明。在一些实施方案中，向受试者施用550mg的利福昔明TID。
在组合疗法治疗中，通过常规方法向受试者(例如哺乳动物、人类、男性或女性)施用利福昔明和另一种治疗剂或药剂(例如P-糖蛋白抑制剂)。药剂可以单一剂型或分开的剂型施用。其它治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围完全在本领域技术人员的能力范围内。在向动物施用另一种治疗剂的一些实施方案中，利福昔明的有效量小于其在未施用其它治疗剂时的有效量。在一些实施方案中，治疗剂的有效量小于其在未施用利福昔明时的有效量。以这种方式，与高剂量的任一种药剂相关的不希望的副作用可降到最小。其它潜在优点(包括(但不限于)改进的给药方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员将是显而易见的。
在一些实施方案中，利福昔明和其它疗法(或多种疗法)的施用间隔不到5分钟、间隔不到30分钟、间隔1小时、间隔约1小时、间隔约1至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时、或间隔96小时至120小时。在一些实施方案中，在同一受试者的访视内施用利福昔明与至少一种其它治疗剂。
在一些实施方案中，循环施用利福昔明和一种或多种其它疗法(例如，P-糖蛋白抑制剂)。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)持续一段时间，接着施用第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)持续一段时间，任选地接着施用第三疗法(例如，预防或治疗剂)持续一段时间等，并且重复这种依序施用(即循环)以降低对疗法之一的抗性的产生，以避免或减少疗法之一的副作用，和/或改善疗法的功效。
在一些实施方案中，可重复同一化合物的施用并且施用可间隔至少约1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2个月、75天、3个月或至少6个月。在一些实施方案中，可重复同一疗法(例如，预防或治疗剂)而非利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的施用并且施用可间隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。
在一些实施方案中，在施用含有治疗有效量的利福昔明的组合物之前向受试者施用胃肠(GI)清洁剂。在一些实施方案中，组合物的施用开始于GI清洁剂并且此后持续一段时间。
在一些实施方案中，在施用含有治疗有效量的利福昔明的组合物之后向受试者施用胃肠(GI)清洁剂。在一些实施方案中，在施用GI清洁剂之前和期间提供组合物。
在一些实施方案中，在施用胃肠清洁剂之后对受试者进行结肠镜检查。结肠镜检查允许对结肠进行目测检查，并且在一些情况下允许潜在症状的诊断或诊断确认。不希望受任何特定科学理论束缚，结肠镜检查可能通过造成结肠肌肉收缩而有益于治疗。
药物制剂
实施方案还涉及药物组合物，其包含有效量的本文所述的利福霉素类抗生素(例如，利福昔明或利福昔明多晶型物)和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，有效量可有效治疗细菌感染，例如，小肠细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相关性结肠炎和/或憩室病。
对于使用利福昔明和其制剂来治疗旅行者腹泻的实例，参见Infante RM，Ericsson CD，Zhi-Dong J，Ke S，Steffen R，Riopel L，Sack DA，DuPont，HL.Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers：Response toRifaximin Therapy.《临床胃肠病学和肝病学(Clinical Gastroenterology andHepatology)》.2004；2：135-138；和Steffen R，M.D.，Sack DA，M.D.，Riopel L，Ph.D.，Zhi-Dong J，Ph.D.，Sturchler M，M.D.，Ericsson CD，M.D.，Lowe B，M.Phil.，Waiyaki P，Ph.D.，White M，Ph.D.，DuPont HL，M.D.Therapy of Travelers′Diarrhea WithRifaximin on Various Continents.《美国胃肠病学杂志(The American Journal ofGastroenterology)》.2003年5月，第98卷，第5期，所述文献都以全文引用的方式并入本文中。
一种实施方案涉及包含利福昔明或其任何多晶型形式和药学上可接受的载体的药物组合物。也就是说，制剂可含有仅一种多晶型物或可含有一种以上多晶型物的混合物。在本文中的多晶型物是指利福昔明的任何物理形式、水合物、酸、盐等。可例如基于所需全身吸附量、溶出曲线、待治疗的消化道中的所需位置等来选择混合物。所述药物组合物还包含赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂中的一种或多种。可将组合物配制成所选包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、口含锭、糯米纸囊片、丸剂和密封包装中的散剂。例如，组合物可配制供口服使用，例如，软膏剂、发膏剂(pomades)、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。
在一个实施方案中，使用药学上可接受的制剂，例如在向受试者施用药学上可接受的制剂后向所述受试者提供利福霉素类抗生素(例如利福昔明)的持续递送达至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周的所述药学上可接受的制剂，向受试者施用利福霉素类抗生素(例如利福昔明)。
在某些实施方案中，这些药物组合物适合于向受试者局部或口服施用。在如下文详细描述的其它实施方案中，本文所述的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：(1)口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过例如以无菌溶液或悬浮液形式皮下、肌内或静脉内注射；(3)局部施用，例如，以乳膏剂、软膏剂或喷雾剂形式施用至皮肤；(4)例如以阴道栓、乳膏剂或泡沫剂形式经阴道内或经直肠内施用；或(5)气雾剂，例如呈含有所述化合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒形式。
短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的本文所述的那些利福霉素类抗生素(例如利福昔明)、含有这些化合物的组合物和/或剂型。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将主题化学物质从身体的一个器官或部分运载或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
含有利福霉素类抗生素(例如利福昔明)的组合物包括适合口服、经鼻、经局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道、气雾剂和/或肠胃外施用的那些。所述组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体施用模式而改变。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。通常，在一百份中，该量将在约1％至约99％、优选地约5％至约70％、最优选地约10％至约30％的活性成分的范围内。
用于利福霉素类抗生素(例如利福昔明)的口服或直肠施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除了活性利福霉素类抗生素(例如利福昔明)之外，悬浮液还可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄著胶，和其混合物。
用于直肠或阴道施用的药物组合物可以栓剂形式呈现，其可通过将一种或多种利福霉素类抗生素(例如利福昔明)与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放活性剂。适合阴道施用的组合物可以包括含有如本领域中已知为适当的这类载体的阴道栓、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用利福霉素类抗生素(例如利福昔明)的剂型可以包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性利福霉素类抗生素(例如利福昔明)可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了利福霉素类抗生素(例如利福昔明)之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了利福霉素类抗生素(例如利福昔明)之外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
利福霉素类抗生素(例如利福昔明)可以可选地通过气雾剂施用。这例如通过制备含有所述化合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可使用非水性(例如，氟碳化合物推进剂)悬浮液。声波喷雾器是优选的，因为它们使药剂对剪切的暴露最小化，这可导致化合物降解。
可用于药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例可包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物；植物油，例如橄榄油；和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，通过在分散体的情况下维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，来确保防止微生物作用。还可能需要在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来产生可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，需要改变药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶性、盐或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率可取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。可选地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现药物形式的延迟吸收。
当利福霉素类抗生素(例如利福昔明)作为药物施用至人类和动物时，它们可以本身或以含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物形式给予。
无论所选的施用途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将可以合适的水合形式使用的利福霉素类抗生素(例如利福昔明)和/或药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和施用时程可改变，以获得对于特定患者、组合物和施用模式可有效达到所需治疗反应而对患者无毒的活性成分量。示例性剂量范围为每天25至3000mg。
在组合疗法治疗中，通过常规方法向哺乳动物(例如，人类、男性或女性)施用所述化合物和其他药剂。所述药剂可以单一剂型或分开的剂型施用。其它治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围完全在本领域技术人员的能力范围内。在向动物施用另一种治疗剂的一个实施方案中，所述化合物的有效量小于其在未施用其它治疗剂时的有效量。在另一个实施方案中，常规药剂的有效量小于其在未施用所述化合物时的有效量。以这种方式，与高剂量的任一种药剂相关的不希望的副作用可降到最小。其它潜在优点(包括(但不限于)改进的给药方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员将是显而易见的。
在多个实施方案中，所述疗法(例如，预防或治疗剂)的施用间隔不到5分钟，间隔不到30分钟，间隔1小时、约1小时、约1至约2小时、约2小时至约3小时、约3小时至约4小时、约4小时至约5小时、约5小时至约6小时、约6小时至约7小时、约7小时至约8小时、约8小时至约9小时、约9小时至约10小时、约10小时至约11小时、约11小时至约12小时、约12小时至18小时，间隔18小时至24小时，间隔24小时至36小时，间隔36小时至48小时，间隔48小时至52小时，间隔52小时至60小时，间隔60小时至72小时，间隔72小时至84小时，间隔84小时至96小时，或间隔96小时至120小时。在优选实施方案中，两种或更多种疗法是在同一患者的访视期间施用的。
在某些实施方案中，一种或多种利福霉素类抗生素(例如利福昔明)和一种或多种其它疗法(例如，预防或治疗剂)是循环施用的。循环疗法包括施用第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)持续一段时间，接着施用第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)持续一段时间，任选地接着施用第三疗法(例如，预防或治疗剂)持续一段时间等，并且重复这种顺序施用，即循环以降低对疗法之一的抗性的产生，避免或减少疗法之一的副作用，和/或改善疗法的功效。
在某些实施方案中，可重复同一化合物的施用并且所述施用可间隔至少约1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它实施方案中，可重复除利福霉素类抗生素(例如利福昔明)之外的相同疗法(例如，预防或治疗剂)的施用并且所述施用可间隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在一个实施方案中，利福霉素类抗生素上的标签可指示例如重复频率不大于每6周。在另一个实施方案中，福霉素类抗生素上的标签可指示例如重复频率不大于每3周。在另一个实施方案中，福霉素类抗生素上的标签可指示例如重复频率不大于每3-12周。本文关于剂量或施用给出的范围内包括所述范围内的任何值。
在某些实施方案中，重复治疗与本文公开的方法组合是有效的。参见例如Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatmentof Bacterial Overgrowth in IBS，Janet Yang，Hyo-Rang Lee，Kimberly Low，SoumyaChatterjee和Mark Pimentel，《消化道疾病与科学(Dig Dis Sci)》，(2008)53：169-174。例如，如本文所述的方法还可包括确定受试者中的症状缓解，并且如果症状仍为解决，则施用第二疗程的利福昔明。方法还可进一步包括例如确定受试者的性别并向男性受试者施用治疗有效量。
某些适应症可能需要较长的治疗时间。例如，旅行者腹泻治疗可能仅持续约12小时至约72小时，而克罗恩病治疗可为约1天至约3个月并且肝性脑病治疗可为1天至12个月。例如，HE可能需要长期治疗，持续受试者的余生。克罗恩病受试者也可能需要长期治疗。
试剂盒
本文还提供试剂盒，例如，在具有抗生素应答持久性的治疗肠病(BD)的受试者中用于治疗肠道病症的试剂盒；在女性中治疗肠病(BD)的方法；在男性中治疗肠病(BD)的方法；在男性中治疗由于BD引起的腹胀的方法；治疗由于BD引起的腹胀的方法；治疗具有BD的非白种人受试者的方法；和/或在老年受试者中治疗BD的方法；在具有长期疾病持续时间的老年受试者中治疗BD的方法；和/或预测针对BD的利福昔明治疗的应答的方法。所述试剂盒可含有例如多晶型或无定形形式的利福昔明和使用说明书。所述使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
本文还提供试剂盒，例如，在受试者中治疗IBS-D的试剂盒；在女性中治疗IBS-D的方法；在男性中治疗IBS-D的方法；在男性中治疗由于IBS-D引起的腹胀的方法；治疗由于IBS-D引起的腹胀的方法。所述试剂盒可含有例如多晶型或无定形形式的利福昔明和使用说明书。所述使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
此外，本文提供在先前罹患IBS的受试者中重复治疗IBS的试剂盒。在一些实施方案中，受试者对通过施用利福昔明对先前罹患的IBS进行治疗的应答良好。所述试剂盒可含有例如多晶型或无定形形式的利福昔明和使用说明书。所述使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
本文还提供用于降低具有HE的受试者中的常见感染的发生率的试剂盒。所述试剂盒可含有例如多晶型或无定形形式的利福昔明和使用说明书。所述使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
本文还提供在受试者中用于治疗艰难梭菌感染或用于治疗CDI相关症状的试剂盒。所述试剂盒可含有例如多晶型或无定形形式的利福昔明和使用说明书。所述使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
在一个实施方案中，标签描述了包含以下中的一种或多种的不利事件：感染和侵染、胃肠道病症、神经系统病症，以及肌肉骨骼和结缔组织病症。
在一个实施方案中，标签描述了利福霉素类抗生素的治疗时长，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具利福霉素类抗生素处方，则根据对治疗的应答来选择受试者。
在一个实施方案中，标签描述了利福霉素类抗生素的治疗时长，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具利福霉素类抗生素处方，则从治疗中排除受试者。
标签说明可以包括例如为治疗IBS而服用利福霉素类抗生素持续14天的说明书。所述说明书还可理解为，例如对于肠易激综合征(IBS)的急性治疗，服用1650毫克/天的利福昔明持续14天。
标签说明还可包括如下说明书：更高百分比的非白种人受试者、女性受试者和65岁或更高年龄的受试者具有IBS症状的充分缓解和/或IBS症状腹胀的充分缓解。
还提供包装组合物，并且其可包含治疗有效量的利福昔明的无定形形式、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、μ型、ο型、ξ型、κ型、ι型、λ型或η型多晶型物中的一种或多种以及药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组合物被配制用于治疗罹患或易患上肠道病症的受试者，并且与说明书一起包装以治疗罹患或易患上肠道病症的受试者。
在一些实施方案中，利福昔明以可溶性固体分散体形式施用。例如，利福昔明可以约5-550mg的利福昔明可溶性固体分散体施用。
实施例
应当了解，实施方案不应被理解为受到现在描述的实施例的限制；相反，实施方案应被理解为包括本文提供的任何和所有的应用以及在本领域普通技术人员的技能范围内的所有等效变化。
实施例1
本实施例涉及利福昔明在具有d-IBS的受试者中的研究。受试者每天接受安慰剂、利福昔明275mg、550mg或1100mg的BID剂量之一，持续14天。第五组受试者接受利福昔明550mg BID，持续28天的时期。存在所评估功效的两种指标。对受试者询问总体IBS症状和腹胀的缓解。评估IBS相关症状(SGA)和IBS相关腹胀(IBS-B)的充分缓解，并且持续2周的550mg BID剂量显示统计学显著缓解。分析将成功定义为关于充分缓解的问题的“是”应答。
应答分析的预测因子表明，在一些亚组之间的应答相似，但存在差异。对应答预测因子的分析表明，年龄(老年受试者和具有较长IBS持续时间的那些受试者)；性别(男性)和基线严重程度(轻度至中度症状)是应答的预测因子。研究中的所有亚群体都对疗法有应答。在筛选腹痛/不适和腹胀以及排便次数、类型(正常、硬、稀松)和便急期间使用7点Lickert量表确定基线严重程度。
在随访期内评估效果持续时间。对于在4周治疗期内有应答的受试者再追踪3个月。安慰剂组中的受试者相比于550mg BID 2周组具有更大的应答下降速率，这表明用利福昔明治疗的受试者相比于其安慰剂治疗对应者具有更好的维持症状缓解的可能性。
具有IBS和腹胀症状的充分缓解的受试者的百分比
治疗对在治疗阶段(第1至4周)期间最后三周中的至少两周内报道IBS和腹胀症状的充分缓解的受试者的百分比的影响示于下表5-7和图4-6中。
在治疗阶段内，52.4％的RFX 550mg BID受试者满足IBS症状应答者标准，相比之下安慰剂受试者为44.2％(优势比为1.6并且p值为0.0314)。类似地，550mg BID组中有46.1％的受试者满足腹胀症状应答者标准，相比之下安慰剂组为39.6％(优势比为1.6并且p值为0.0402)。
表5：具有IBS和腹胀症状的充分缓解的受试者的百分比-ITT群体
表6：具有IBS症状的充分缓解的周数的受试者的百分比-ITT群体
表7：具有腹胀症状的充分缓解的周数的受试者的百分比-ITT群体
每日症状评分
受试者在整个研究持续时间内记录关于每日d-IBS症状的以下信息：
●正常大便次数/天；
●硬块状大便次数/天；
●稀松或水样便次数/天；
●具有便急症状的稀松或水样便次数/天；
●腹痛和不适有多么令人烦恼？[7点应答量表：0(完全不)至6(非常多)]；
●腹胀有多么令人烦恼？[7点应答量表：0(完全不)至6(非常多)]。
对于每个每周总结评分计算相比于基线变量的变化。
充分缓解的长期随访
该研究评估12周随访对长期充分缓解的影响。在治疗后阶段追踪直到第4周时仍具有充分缓解并在第5周保持无症状的受试者并示于图1和图2中。在12周治疗后随访期内保持相比于安慰剂的优越性。IBS症状的结果是RFX 550mg BID 62.3％相比于安慰剂49.2％，而对于直至第16周的腹胀症状为RFX 550mg BID 59.3％相比于安慰剂50.9％。在评估随访数据时，对于RFX 550mg BID相比于安慰剂，腹胀和IBS症状存在统计学显著性(p＜0.05)。
表8.
表9.
表10.所有治疗组的基线疾病特征
每日症状 中值 最小值，最大值
排便总次数/天 3.0 1,15
稀松/水样排便次数/天 2.0 0,10
有便急的稀松/水样排便次数 1.6 0,10
腹痛/不适* 3.4 0,6
腹胀* 3.4 0,6
*询问“有多么令人烦恼”的7点量表[0＝完全不至6＝非常多]
独立地评估功效的两种指标。第一种是对于如下每周SGA问题提供‘是’应答的受试者比例：“在过去7天内，你的IBS症状中否有充分缓解？(是/否)”。第二个终点是对于如下每周个体症状问题提供‘是’应答的受试者比例：“在过去7天内，你的腹胀症状是否有充分缓解？(是/否)”。持久性是基于在整个治疗阶段具有充分缓解的受试者的比例。
表11.满足腹胀不适缓解和IBS症状缓解的受试者之间的相关性的总结
[1]对于问题“今天你的腹胀有多么令人烦恼？”的应答包括：0＝完全不，1＝几乎不，2＝有一些，3＝中度，4＝许多，5＝很多，6＝非常多；缓解为0或1的评分。
[2]应答者被定义为IBS症状缓解。
表12.功效分析：在治疗阶段结束时IBS症状和腹胀的充分缓解
__________
[1]如果受试者在最后3周治疗中的2周内报道通过IVR系统引起对关于IBS症状的任何一个问题的应答为‘是’(即充分缓解或控制)，则他们达到成功。
[2]如果受试者在最后3周治疗中的2周内报道通过IVR系统引起对关于腹胀症状的任何一个问题的应答为‘是’(即充分缓解或控制)，则他们达到成功。
当考虑较轻的疾病严重程度(例如，腹胀、腹痛/不适和排便)时，治疗效果更明显。
实施例2
研究(图3)被设计来评价14天疗程的口服550mg TID利福昔明在四周内提供腹泻相关IBS(d-IBS)症状的充分缓解中的功效。功效的指标是基于受试者在与其IBS症状有关的4周研究持续时间内对于每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。功效的另一种指标是基于受试者在与其IBS症状腹胀有关的4周研究持续时间内关于每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。功效的其它指标包括在研究中从基线到4周中的每周的d-IBS症状变化(例如，腹痛和不适、腹胀、每天大便次数、便硬、具有稀松或水样便的便急)。
实施例3
生活质量的改善
研究表明，在腹泻主导型IBS(d-IBS或IBS-D)患者中，每天两次利福昔明550mg(BID)相比于安慰剂显著改善IBS症状。来自该研究的分析评价了利福昔明在dIBS患者中对于改善生活质量(QOL)指标的功效。
诊断患有d-IBS(Rome II标准)的成人接受利福昔明550mg BID或安慰剂持续14天。在初始2周治疗后，两组都再接受安慰剂14天。在基线和起始治疗后第4周利用34项IBS-QOL问卷评估生活质量。每一项在5点量表上评分(1＝完全不；2＝轻微；3＝中度；4＝相当多；和5＝极多或非常多)。将组成和子量表评分的结果转换成范围从0至100的量表，评分越高表示QOL越好。
治疗总共388名患者；在2周初始治疗时期内，191名患者接受利福昔明并且197名患者接受安慰剂。相比于安慰剂，利用利福昔明在第4周时的总QOL评分相比于基线的平均改善显著更大(表11)。相比于安慰剂，利福昔明组中的患者在关于烦躁不安、身体形象、健康担忧、社会反应和关系子量表的QOL评分中报道了相比于基线的显著更大平均改善(表11)。利福昔明耐受良好，与安慰剂相比，不利事件发生率相似。
在IBS-D患者中，相比于安慰剂，利福昔明1100mg/d持续14天显著改善QOL指标。这些发现表明利福昔明550mg BID对于改善IBS-D患者中的症状和QOL的潜在治疗作用并且总结于表13中。
表13.在第4周时IBS-QOL评分相比于基线的平均变化
相比于安慰剂，2周疗程的利福昔明(1100毫克/天)显著改善生活质量(QOL)指标。
在研究中，191名通过Rome II标准诊断具有腹泻主导型IBS(d-IBS)的成人患者被随机分配以接受每天两次利福昔明550mg(BID)并且197名患者被随机分配以安慰剂。在2周初始治疗期后，两组患者都再接受安慰剂达14天。在基线和起始治疗后第4周经由34项IBS-QOL问卷来评估生活质量。每一项在5点量表上评分(1＝完全不；2＝轻微；3＝中度；4＝相当多；和5＝极多或非常多)；将组成和子量表评分的结果转换成范围从0至100的量表，评分越高表示QOL越好。
在第4周，相比于安慰剂，利用利福昔明在总QOL评分中相比于基线的平均改善显著更大(分别为20.4比15.8；p＝0.020)。相比于安慰剂，利福昔明组中的患者也在关于以下的QOL子量表评分中报道相比于基线的显著更大平均改善：烦躁不安(坐立不安或焦躁，24.8比19.8；p＝0.027)、身体形象(20.1比14.6；p＝0.012)、健康担忧(16.0比12.2；p＝0.047)、社会反应(17.3比13.2；p＝0.047)和关系(14.9比10.7；p＝0.030)。利福昔明在研究中耐受良好，相比于安慰剂，不利事件的发生率相似。
实施例4
作为临床应答预测因子的基线症状的严重程度
本文中报道，腹痛和腹胀的基线症状的严重程度影响对利福昔明治疗的应答。这项分析中的共主要终点评估对关于全面IBS症状和IBS相关腹胀的充分缓解的问题的每周是/否应答。基线IBS症状的严重程度被评价为临床应答的潜在混杂因素，并且基于腹胀和腹痛的平均评分为≤4比＞4(在7点量表上)被分类为轻度/中度或重度。
相比于安慰剂治疗的患者，显著较大百分比的用利福昔明治疗的患者报道全面IBS症状(52％比44％(关于安慰剂)；p＝0.03)和腹胀(46％比40％；p＝0.04)的充分缓解。在具有轻度/中度腹痛的患者中，相比于安慰剂，利福昔明在全面IBS症状(分别为50％比39％；p＝0.04)和腹胀(44％比35％；p＝0.09)中产生更大程度的改善。类似地，在具有轻度/中度腹胀的患者中，相比于安慰剂，利福昔明治疗在全面IBS症状(分别为56％比41％；p＝0.006)和腹胀(47％比36％；p＝0.03)中产生更大改善。这表明具有轻度/中度IBS症状的患者相比于具有重度疾病的患者更可能利用利福昔明达到症状缓解。
这些结果表明，利福昔明改善与IBS相关的胃肠(GI)症状。在利福昔明相比于安慰剂的该研究中，研究了腹泻主导型IBS(IBS-D)患者，补充分析研究了基线IBS症状严重程度与利福昔明临床应答之间的关联。
比较涉及2组成人IBS-D患者(Rome II)，其接受每天两次利福昔明550mg或安慰剂持续14天，接着在两组中再接受14天安慰剂。评估了对关于全面IBS症状和IBS相关腹胀的充分缓解的问题的每周是/否应答。临床应答定义为最后3个治疗周(第2、3或4周)中的2周充分缓解。基线IBS症状的严重程度评价为临床应答的潜在混杂因素，并且基于腹胀和腹痛的平均评分为≤4比＞4(在7点量表上(0＝不令人烦恼；6＝非常令人烦恼))而分类为轻度/中度或重度。
显著较大百分比的接受利福昔明相比于安慰剂的患者报道了全面IBS症状(分别为52％比44％；P＝0.03)和腹胀(分别为46％比40％；P＝0.04)的充分缓解。在具有轻度/中度腹痛的患者中，利福昔明相比于安慰剂在IBS症状(分别为50％比39％；P＝0.04)和腹胀(分别为44％比35％；P＝0.09)中产生更大程度的改善。在具有轻度/中度腹胀的患者中，利福昔明相比于安慰剂也在全面IBS症状(分别为56％比41％；P＝0.006)和腹胀(分别为47％比36％；P＝0.03)中达到更大改善。腹痛和腹胀的基线症状的严重程度影响对利福昔明1100mg/d持续14天的应答。具有轻度/中度IBS症状的患者相比于具有重度IBS症状的个体具有更大的利用利福昔明治疗达到全面IBS相关症状缓解的可能性。
实施例5
在进行以评价14天疗程的口服550mg TID利福昔明的功效的研究中，证明所施用的剂量在四周内提供腹泻主导型IBS(d-IBS)症状的充分缓解。功效的指标是基于受试者在4周研究持续时间内对与其IBS症状有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。功效的另一种指标是基于受试者在4周研究持续时间内对于与其IBS症状腹胀有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。功效的其它指标包括在研究中从基线到4周中的每周的d-IBS症状变化(例如，腹痛和不适、腹胀、每天大便次数、便硬、具有稀松或水样便的便急)。
随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验被设计来评价利福昔明550mg TID在治疗非便秘型肠易激综合征(非C IBS)患者中的功效和安全性。在试验中，利福昔明相比于安慰剂治疗的患者显示如在完成14天疗程(第1周和第2周)后的一个月(第3、4、5和6周)内所评估的IBS症状充分缓解的主要终点的统计学显著改善。与每次试验中的主要终点一致，IBS相关腹胀缓解的关键次要终点也证明了在每次试验中利福昔明相比于安慰剂的统计学显著性。
利福昔明(1650毫克/天)相比于安慰剂在由诊断患有非便秘型IBS(例如腹泻主导型IBS或交替型IBS)的18岁和年龄更大的男性和女性构成的广泛群体中的550mg TID给药方案的临床功效和安全性的评估。所述研究的主要功效终点是在10周随访阶段的前4周中的至少2周内达到IBS症状的充分缓解的受试者的比例。
对于12周的研究持续时间，受试者每天三次(TID)接受550mg的利福昔明持续14天，然后随访10周。评估功效的两种指标。
对受试者询问总体IBS症状和腹胀的缓解。评估了IBS相关症状(SGA)和IBS相关腹胀(IBS-B)的充分缓解，并且550mg TID 15持续2周的剂量显示统计学显著缓解。分析将成功定义为对关于充分缓解的问题应答为“是”。
功效的指标是基于受试者在4周研究持续时间内对与其IBS症状有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的20IBS症状是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。功效的另一种指标是基于受试者在4周研究持续时间内对于与其IBS症状腹胀有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。所述SGA问题每周询问如下：“在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治疗组中的受试者相比于未服用口服利福昔明的受试者更多地应答为“是”。
研究中的所有子群体都对疗法有应答。在筛选腹痛/不适和腹胀以及排便次数、类型(正常、硬、稀松)和便急期间确定基线严重程度。在十周随访期内评估效果的持续时间。
治疗组群体的人口统计学显示于表16、17和18中。
观察到在具有IBS的受试者中的利福昔明暴露与健康受试者中的暴露水平相似，比利福平暴露低520倍以上，并且比新霉素暴露低66倍以上。如申请人先前所公开，健康受试者中的利福昔明暴露相比于具有肝性脑病的受试者中的暴露水平显著更低。
具有IBS和腹胀症状的充分缓解的受试者的百分比
在该研究中评价的主要和次要终点是治疗对报道IBS充分缓解和IBS症状腹胀充分缓解的受试者的百分比的影响。这些结果示于表17、18、19和20中。数据表明更多的服用利福昔明的受试者具有IBS症状和腹胀的充分缓解。
为了进一步评价研究结果，评价利福昔明治疗对研究参与者的子群体的功效。
独立地评价了男性和女性群体的主要和次要终点。这项分析指示，更高百分比的服用利福昔明的女性受试者具有IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解。参见表23。
基于年龄对研究参与者的子群体评价主要和次要终点。小于65岁的受试者和65岁及更高年龄的受试者的分析表明，更高百分比的被施用利福昔明的65岁或更高年龄的受试者具有IBS症状腹胀的充分缓解。参见表24。
白种人和非白种人研究参与者的利福昔明治疗功效表明，更高百分比的被施用利福昔明的非白种人参与者具有IBS症状的充分缓解。参见表25。
此外评价了利福昔明治疗对于具有腹泻主导型IBS和交替主导型IBS的受试者的功效。数据表明，相比于腹泻主导型受试者，更高百分比的具有交替主导型IBS的受试者具有IBS症状的充分缓解和IBS症状腹胀的充分缓解。参见表26。
该研究也评价了利福昔明施用对每个受试者的每天大便平均次数相比于基线值的影响。数据表明，对于研究中的受试者，利福昔明使大便频率每周均值有效降低至少1。特别是，当与施用安慰剂的受试者相比时，研究的最后四周显示被施用利福昔明的受试者的大便频率显著降低。参见表14。
表14.大便频率(SF)
周数 安慰剂，SF降低％ 利福昔明(550mg TID)，SF降低％ P值
1 16.9 14.4 .3853
2 21.6 20.6 .7562
3 23.1 22.2 .7677
4 24.1 21.6 .4464
5 21.3 25.7 .1901
6 23.4 22.9 .8402
7 23.8 23.8 .9945
8 20.9 24.4 .3029
9 24.7 25.4 .8581
10 21.6 26.7 .1360
11 24.1 25.4 .6994
12 25.3 27.0 .6390
有趣的是，被施用550mg利福昔明TID的受试者显示相比于安慰剂组的皮肤和皮下组织病症的减少。3.8％的安慰剂组具有皮肤或皮下组织病症，相比之下利福昔明治疗组为1.3％。
表15.治疗组群体的受试者部署：随机化受试者
注释：百分比计算是基于随机化受试者的数目。
[1]意向治疗群体包括摄入至少一个剂量的研究药物的所有随机化受试者。
表16.治疗组的人口统计学概述：群体：ITT
表17.治疗组群体ITT的人口统计学概述
注释：百分比是基于每个治疗组中的ITT群体中的受试者数目。[1]如果检查一个以上的种族，则受试者仅包括在‘其他’类别中。
表18.治疗组群体ITT的人口统计学概述
表19.根据治疗组的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
注释：使用末次观测值结转法(Last observation carried forward，LOCF)来处理缺失的应答。基线应答不结转。
[1]p值获自具有固定效果治疗组和分析中心的逻辑回归模型。
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表20.根据治疗组的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
群体：PP
注释：从该表格中排除不满足纳入标准3、4、5或排除标准1或8的受试者。
注释：使用末次观测值结转法(LOCF)来处理缺失的应答。基线应答不结转。
[1]p值获自具有固定效果治疗组和分析中心的逻辑回归模型。
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表21.治疗组群体ITT的基于每日指标的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
注释：
[1]p值获自具有固定效果治疗组和分析中心的逻辑回归模型。
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表22.治疗组群体PP的基于每日指标的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
注释：
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
每项试验的结果表明，IBS相关症状腹胀和腹痛的每日指标中的每一个显示在初步评价期(第3-6周)中的显著缓解以及在所有时间段内的一致结果。这个发现为利福昔明对IBS的持久作用所知增加了一些关键的观察结果。也就是说，降低据推测是主要和关键次要终点的一部分的回忆偏差的每日问题证明了显著且有力的发现。其次，这些发现与主要和关键次要的结果显著相关，产生非常强烈的类间相关性，其指示构建体有效性(例如，每日指标显示IBS疾病活动与每周SGA的强烈关系和验证指标)。第三，每日指标都彼此高度相关(相关系数为至少80％)。总的来说，症状腹胀和腹痛的主要、关键次要、每日指标的结果强烈支持用作研究中的终点的这些结果的可靠性、有效性、应答性和效用，表明这些问卷中的每一个都验证了来自另一个的结果。
此外，使用在试验的整个3个月内评估效果的主要终点，在每个试验中，相比于安慰剂治疗患者，在利福昔明治疗患者中的全面IBS症状的充分缓解分别都是优越的。该终点先前经过测试并且被评审部门所接受，特别是用Lotronex，也就是说，在整个研究持续时间内具有IBS症状充分缓解的月数(典型的应答包括0个月、1个月、2个月或3个月充分缓解)。该方法使用所述时期(12周/3个月)内的所有数据并且证明2周的治疗提供3个月的缓解。
两项研究独立地证明，在初步评价期(第15-42天)内，利福昔明550mg TID持续14天提供IBS症状的统计学显著缓解，如在以下中所测量：
每周IBS全面症状(主要终点)；
每周IBS症状腹胀(关键次要终点)；
IBS每日症状评估；
每日IBS全面症状；
每日IBS症状腹胀；和
每日IBS症状腹痛。
此外，两项研究独立地证明，在全部3个月内，利福昔明550mg TID持续14天提供IBS症状的统计学显著缓解，如由以下所证明：
每周全面IBS症状；和
每日全面IBS症状。
表23.亚群分析：根据根据治疗组和性别的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
注释：使用末次观测值结转法(LOCF)来处理缺失的应答。基线应答不结转。
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表24.亚群分析：根据治疗组和年龄组的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表25.亚群分析：根据治疗组和种族的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
表26.亚群分析：根据治疗组和IBS亚型的IBS症状和IBS症状腹胀的充分缓解IBS亚型：腹泻主导型
[2]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
[3]如果受试者在随访期间的前4周(即第3至6周)中的至少2周内，对于每周SGA问题‘在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解’的回答为‘是’，则他们达到成功。
实施例6.
3个月后的两项研究的分析
研究被设计来评价口服550mg TID利福昔明在三个月内提供腹泻主导型IBS(dIBS)症状的充分缓解的功效。功效的指标是基于受试者在研究持续时间内对于与其IBS症状有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。
两项研究独立地证明利福昔明550mg TID持续14天在初步评价期间和施用期结束后的10周监测期间提供统计学显著的IBS症状缓解。结果呈现于下表27中。
表27.终点
表28：腹痛终点(相比于基线的变化)
表29.定义
所述研究的研究终点是在研究期间的全面IBS症状和腹痛AUC。
所测量的其它终点是：
腹痛均值相比于基线降低1分；
腹痛均值相比于基线降低2分；
腹痛均值相比于基线降低3分；
每日腹痛均值相比于基线＜2；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝25％；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝50％；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝75％；
腹痛均值相比于基线降低1分；
腹痛均值相比于基线降低2分；
腹痛均值相比于基线降低3分；
每日腹痛均值相比于基线＜2；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝25％；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝50％；
中值每周腹痛均值相比于基线总体降低＞＝75％；
IBS症状腹胀；
在三个月研究期间的持久应答
全面IBS症状(每周)；
IBS症状腹胀(每周)；
腹痛(每日)。
具有充分缓解的受试者的比例阐述于表27-29中。
两项研究证明，利福昔明550mg TID持续14天在三个月时期内提供统计学显著的IBS症状缓解，如通过评价主要和次要终点所证明。
在该研究中评价的主要和次要终点是治疗对报道全面IBS症状充分缓解、腹痛减少和IBS症状腹胀充分缓解的受试者的百分比的影响。这些结果示于附录中。数据表明，更多的服用利福昔明的受试者具有全面IBS症状、腹痛和腹胀的充分缓解。
实施例7.
腹痛缓解和IBS症状每日平均评分的降低
研究被设计来评价口服550mg TID利福昔明在三个月内在提供IBS症状充分缓解的功效。功效的指标是基于受试者在研究持续时间内对于与其IBS症状有关的每周受试者全面评估(SGA)问题的回答。
进行分析来确定具有IBS相关腹痛和不适减少的患者随时间变化的函数。此外，鉴定具有粪便硬度评分＜4并且平均每日IBS评分降低至少1分的受试者。
结果呈现于表30-33中并且描绘受试者具有粪便硬度评分＜4，腹痛减少至少30％并且IBS症状评分降低至少1。
因此，本文提供治疗肠易激综合征(IBS)的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID，其中IBS相关腹痛减少至少25％并且粪便硬度评分＜4，从而治疗IBS。在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致平均每日IBS评分降低至少1分。在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致IBS相关腹痛减少30％。在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致IBS相关腹痛减少35％。
在一些实施方案中，所述IBS是腹泻主导型IBS。在一些实施方案中，所述IBS是交替主导型IBS。
在一些实施方案中，所述受试者被施用利福昔明持续约14天至约24个月。
在一些实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。
在一些实施方案中，被治疗的受试者是白种人。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在用利福昔明治疗后1个月的时间点。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在治疗后2个月的时间点。
在一些实施方案中，IBS相关腹痛减少至少25％和粪便硬度评分＜4是在治疗后3个月的时间点。
在一些实施方案中，所述方法还包括确定受试者的性别并向女性受试者施用治疗有效量的利福昔明。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用550mg利福昔明TID持续14天。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少25％的用利福昔明治疗的受试者具有IBS相关疼痛的至少30％减少，粪便硬度评分＜4并且平均每日IBS评分降低至少1分。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少30％的用利福昔明治疗的受试者具有IBS相关疼痛的至少30％减少，粪便硬度评分＜4并且平均每日IBS评分降低至少1分。
在一些实施方案中，施用550mg利福昔明TID导致至少35％的用利福昔明治疗的受试者具有IBS相关疼痛的至少30％减少，粪便硬度评分＜4并且平均每日IBS评分降低至少1分。
表30
表31
表32
表33
实施例8.
利用利福昔明在患者中重复治疗IBS-D
本发明人开发了一种重复治疗方法。当开发本文所述的新颖和创造性重复治疗方法时，本发明人考虑到了表34(下文)中的数据。该研究是在使用Rome III诊断标准确认患有非C IBS的成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。主要研究目的是评价在对初始利福昔明治疗有应答的受试者中利用利福昔明550mg TID重复治疗的功效。示例性研究设计示于图14中。
表34.在IBS中重复使用利福昔明的现有数据
缩写：IBS＝肠易激综合征；非C IBS＝非便秘型IBS；IBS-D＝腹泻主导型IBS；RFX＝利福昔明；和TID＝每天3次。
该研究由几个治疗阶段组成，并且在筛选/治疗1期用安慰剂导入治疗起始。所述安慰剂导入包括在设计中，如果受试者在筛选/治疗1期结束时不再满足IBS症状相关入选标准(例如，自发改善)，则取消他们的入选资格。满足入选标准的患者被纳入开放标签治疗2期，其中所有受试者都将接受利福昔明550mg TID持续2周，并且将通过4周无治疗随访期追踪。在四周随访期中的至少两周内在IBS相关腹痛和便硬方面达到治疗成功的受试者被分类为应答者并进入无治疗维持阶段1。非应答者中从研究中退出，以提供对利福昔明治疗有应答的受试者的富集群体。无治疗维持阶段1在时间上可变(总共长达18周)并且取决于复发(例如，在IBS相关腹痛或便硬方面不存在治疗成功)。
受试者仍对治疗1期间接受的安慰剂不知情。复发的受试者进入DBR治疗3期。将受试者以1∶1随机分配以接受利福昔明550mg TID或安慰剂TID持续2周，和4周无治疗随访，然后进入第二个无治疗阶段持续长达6周(维持阶段2)。
来自维持阶段2的所有受试者都进入SRT治疗4期，其中他们接受与先前分配相同的治疗(利福昔明550mg TID或安慰剂TID持续2周，和4周无治疗随访)。
图14阐述了具体的重复治疗研究。
治疗的“应答者”被定义为在4周无治疗随访期中在IBS的两种主要症状(例如，腹痛和便硬)方面显示至少2周的改善的受试者。
当受试者在4周随访期间的至少3周内经历腹痛或便硬复发时，他们被视为已满足复发标准或已“复发”。对于先前研究，对于“复发”的以下两种定义，在PEP期间满足应答者定义的受试者中注意到类似的“复发”率：例如，当复发被定义为在连续四周中的至少三周内不存在腹痛治疗成功；或定义为在连续四周中的至少三周内不存在粪便硬度损失。因此，不需要两种症状的复发来定义“复发”。
治疗1期：筛选阶段-在治疗1期间，受试者接受单盲安慰剂TID持续至多13天并且需要对每日IBS症状相关问题作出应答持续至少7天。必要时，潜在受试者也可进行结肠镜检查。这种安慰剂导入包括在试验中以便取消经历自发改善的受试者并减少在IBS试验中通常可见的高安慰剂应答。在每次诊所就诊期间进行定期安全性监测。
治疗2期：初始治疗阶段-合格受试者接受两周疗程的利福昔明550mg TID，和四周的无治疗随访。在这种初始治疗和随访阶段结束时，评估受试者的应答。作为应答者的受试者进入无治疗维持阶段(即维持阶段1)，而非应答者从研究中退出。
维持阶段1-取决于是否存在IBS症状的复发，这个阶段对于受试者在持续时间上可变。持续评估受试者的持续应答以及在维持阶段1中2周后开始的IBS症状复发。满足复发标准的受试者进入双盲、随机(第一次重复)治疗阶段。使直到维持阶段1结束时仍不满足复发标准的受试者再继续12周，直到他们经历复发；或直到在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段中满足入选。
治疗3期：双盲、随机(第一次重复)治疗阶段和中期分析-在这个阶段中，在维持阶段1中经历复发的受试者以1∶1随机分配以接受利福昔明550mg TID或安慰剂TID持续2周，和四周无治疗随访。在治疗3(DBR治疗)阶段结束时进行主要功效分析。
维持阶段2-双盲、随机(第一次重复)治疗阶段中的应答者有资格进行维持阶段2并且继续进行长达8周的额外无治疗随访期。经历复发的受试者立即转入第二次重复治疗阶段。直到8周维持阶段2结束时仍不满足复发标准的受试者从研究中退出。
治疗4期：第二次重复治疗阶段和研究结束-在维持阶段2中复发的受试者有资格进入第二次重复治疗阶段，并接受利福昔明550mg TID或安慰剂TID持续2周的第二次重复治疗，和四周无治疗随访。在这个阶段维持双盲、随机(第一次重复)治疗阶段的治疗分配(即进入治疗4期的受试者将继续接受与治疗3中相同的治疗)。在这个阶段结束时，受试者经历研究评估结束。
选择纳入的患者满足IBS-D的Rome III诊断标准。所述Rome III标准是用于在临床环境中诊断IBS的公认当前标准并且符合FDA指导。表4概述了使用Rome III对IBS进行诊断和分型的标准。
此外，在日记资格期间，在进入所提出的研究设计中的所有类别中都需要以下平均每日IBS症状评分：
-腹痛平均评分≥3(量表：0-10，其中0表示无疼痛，而10表示可想象到的最糟糕的疼痛)。
-腹胀平均评分≥3(量表：0-6，评定在过去24小时内IBS相关腹胀有多么令人烦恼，0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多)。
-在7天中的至少2天内使用Bristol粪便性状量表的粪便硬度评分为6或更大(注释：如果受试者在资格期间经历硬或块状便[Bristol量表类型1或2，与便秘一致]，则他们将没有资格进入研究)。
排除标准包括以下：与便秘主导型IBS一致的患者病史；炎症性肠病(IBD)、糖尿病、不稳定甲状腺疾病、以前的腹部手术、HIV、肾脏或肝脏疾病的患者病史；和/或目前使用以下药物/药剂中的至少一种：阿洛司琼、替加色罗、鲁比前列酮、抗精神病药、抗痉挛药、抗抑郁剂(稳定剂量TCA或SSRI除外)、华法林、抗腹泻剂、益生菌、麻醉剂、之前14天内用过抗生素，和/或在之前60天内用过利福昔明。
受试者在筛选期间在IVRS中记录IBS症状以确认资格并且在过去2年内具有结肠镜检查以排除炎症性肠病或IBS症状的其它原因。合格的健康护理专业人员排除其它混杂的医疗条件和药物。
终点
该研究的目的是：(1)评价在对初始利福昔明550mg TID治疗有应答的具有IBS-D的受试者中利用利福昔明550mg TID重复治疗的功效，和(2)评价利福昔明550TID在具有IBS-D的受试者中的安全性。
主要终点是在双盲重复(DBR)治疗阶段中的4周无治疗随访期(或初步评价期[PEP])内在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者的受试者的比例。
次要终点包括：
●在DBR治疗阶段中在PEP期间，在IBS相关腹痛和/或便硬方面作为重复治疗应答者的受试者的比例，其中每周平均每日IBS症状相比于基线改善至少1分；
●在DBR治疗阶段中在PEP期间，在腹胀方面作为重复治疗应答者的受试者的比例；
●在DBR治疗阶段中在PEP期间基于以下作为应答者的受试者的比例：
-IBS相关腹痛
-便硬
-IBS症状
-便急
●在治疗2期内对于以下达到复发并直至随访维持阶段1的时间：
-IBS相关腹痛或便硬
-IBS相关腹痛
-便硬
●在DBR治疗阶段期间对于以下达到复发并直至随访维持阶段2的时间：
-IBS相关腹痛或便硬
-IBS相关腹痛
-便硬
●在所有研究阶段每周对于以下相比于基线的变化：
-腹痛
-便硬
-腹胀
-IBS症状
-便急
●基于IBS生活质量(IBS-QOL)问卷在生活质量方面相比于基线的变化
●在DBR治疗阶段后在PEP期间的利福昔明应答者比例相比于其在第二次重复治疗(SRT)阶段中在4周无治疗随访期间的应答概况(是/否)
●在SRT阶段中在4周无治疗随访期间基于以下作为应答者的受试者的比例：
-IBS相关腹痛
-便硬
-IBS症状
-便急
●基于以下每周BSS(Bristol粪便性状量表)粪便的总数：类型1＝单独的硬块，像坚果一样(难以排出)或类型2＝香肠形但表面凹凸的粪便
功效终点定义
治疗成功
基于IBS症状相关问题定义主要终点的每周应答，如下：
●IBS相关腹痛的每周治疗成功被定义为每周平均腹痛评分相比于基线有30％或更大的改善，基于受试者对于以下每日问题的应答：
“关于你的具体IBS症状腹痛，在0-10的量表上，在过去24小时内，你的最糟糕的IBS相关腹痛是什么？‘0’意味着你完全没有疼痛；‘10’意味着你能够想象到的最糟糕的可能的疼痛”。
●根据受试者基于Bristol粪便性状量表对以下每日问题的应答，当受试者在7天内评分≥6的大便次数相比于基线降低50％时，达到便硬的每周治疗成功：
“在1-7的量表上，在过去24小时内，你的总体排便形式是什么？1＝单独的硬块，像坚果一样(难以排出)；2＝香肠状但表面凹凸；3＝像香肠一样但其表面有裂纹；4＝像香肠或蛇一样，光滑柔软；5＝具有明显切割边缘的软块(容易排出)；6＝具有粗糙边缘的蓬松块，糊状便；7＝水样便，无固体块；完全是液体”。
应答者是在施用利福昔明后经历以下的患者：(1)“在过去24小时内的最糟糕的疼痛”的每周平均评分相比于基线水平降低≥30％，和(2)每周至少一次大便根据Bristol粪便性状量表的硬度≥类型6的天数相比于基线减少≥50％。
使用以下问题评估IBS相关腹胀的每周治疗成功：“关于你的具体IBS症状腹胀，在0-6的量表上，在过去24小时内，你的IBS相关腹胀有多么令人烦恼？0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多”。当受试者在给定一周内的至少50％的天数将他/她的每日IBS相关腹胀评定为0(完全不)或1(几乎不)或者在给定一周内的100％的天数评定为0(完全不)、1(几乎不)或2(有一些)时，达到腹胀的治疗成功。
使用以下问题评估IBS症状(每日报道)的每周治疗成功：“关于你所有的IBS症状，在0-6的量表上，在过去24小时内，你的IBS症状有多么令人烦恼？0＝完全不；1＝几乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝许多；5＝很多；6＝非常多”。当受试者在给定一周内的至少50％的天数将其每日IBS症状评定为0(完全不)或1(几乎不)或者在给定一周内的100％的天数评定为0(完全不)、1(几乎不)或2(有一些)时，达到IBS症状的治疗成功。
便急的每周治疗成功被定义为基于受试者对于以下每日问题：“你今天的任何排便是否感到或经历便急感？(是/否)”的应答，便急天数的百分比相比于基线具有30％或更大的改善。
如果患者在4周中的≥2周内有积极应答，则他们是给定月中的应答者。当在4周评估期中的至少三周内不存在腹痛或便硬的治疗成功时，患者将被视为满足复发标准。
研究的计划探索终点包括以下：
●在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段后利福昔明应答者的比例相比于其在第二次重复治疗阶段中的应答概况(是/否)的描述性表征。
●生物标志物评估
安全性终点将包括AE的监测和评估、临床实验室参数、生命体征和身体检查。
分析群体和功效终点
三个分析群体计划用于功效评估：
●ITT群体将包括摄入至少一个剂量的研究药物的所有随机化受试者。
●双盲、随机(第一次重复)治疗群体将包括对初始治疗有应答并且在第一次重复治疗阶段中随机分配并接受至少一个剂量的研究药物的受试者。这将充当主要分析群体。
●第二次重复治疗群体将包括对初始重复治疗有应答并且在第二次重复治疗阶段中接受至少一个剂量的研究药物的受试者。
将对双盲、随机(第一次重复)治疗群体进行主要功效分析并且将在双盲、随机(第一次重复)治疗阶段结束时进行。该分析将利用针对分析中心进行调整的Cochran-Mantel-Haenszel法(SAS/STAT中的PROC FREQ)。当受试者完成＜4日记天数时，每周应答将被设定为非应答。
受试者的治疗
配制和供应
研究药物以含有利福昔明或匹配安慰剂的片剂形式供应。每个利福昔明片剂含有550mg利福昔明，和以下非活性成分：胶体二氧化硅、依地酸二钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、丙二醇、氧化铁红、羟基乙酸淀粉钠、滑石和二氧化钛。提供匹配安慰剂。
给药和给药方案
向每个受试者不知情地提供研究药物。所有受试者接受：
●在治疗1期间安慰剂TID持续13天，和
●利福昔明550mg TID持续2周和4周随访。
继续DBR治疗阶段的受试者以1∶1随机分配到下列组：
●利福昔明550mg TID持续2周和4周随访，或
●安慰剂TID持续2周和4周随访。
在DBR治疗/治疗3期和SRT/治疗4期内，在DBR治疗第1天和SRT第1天向每个受试者提供研究药物。进入SRT阶段的受试者继续接受与先前在DBR治疗阶段所分配相同的治疗。
治疗2第1天/基线
满足所有资格标准以参与研究的受试者应该完成以下：
●评估对平均每日IBS症状问题的应答。
进入研究需要IBS症状具有以下平均每日评分：(1)腹痛的平均评分大于或等于3，(2)腹胀的平均评分大于或等于3，和(3)使用BSS，最近一周内有至少2天的粪便硬度为类型6(具有粗糙边缘的蓬松块，糊状便)或类型7(水样便，无固体块；完全是液体)。
●也可进行粪便样品收集以鉴定肠道感染(例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、虫卵和寄生虫和/或艰难梭菌)的存在以及施用IBS-QOL。
维持阶段I
维持阶段1由对非应答者评估的电话呼叫组成。将进行对平均每日IBS症状问题的应答的评估。如果受试者复发，则所述受试者应该被安排进行治疗3。
治疗3期
应该完成以下：
●评估对平均每日IBS症状问题的应答；收集粪便样品；进行症状导向的身体检查；和施用IBS-QOL。
治疗3期结束
完成以下评估：(1)收集粪便样品，和(2)评估对每日IBS症状问题的应答。
维持阶段2
维持阶段2包括随访和复发评估和IBS-QOL施用。
治疗4期
完成以下：(1)评估依从性和对平均每日IBS症状问题的应答，和(2)施用IBS-QOL。
治疗4期结束
完成以下评估：(1)进行症状导向的身体检查，和(2)评估对每日IBS症状问题的应答。
研究随访阶段结束
EOS访视由以下组成：进行身体检查；施用IBS-QOL和收集粪便样品。
功效评估
收集每日IBS症状并分析功效评估。
IBS每日问题包括：
●在过去24小时内你有多少次排便？
●在1-7的量表上，在过去24小时内你的最不成形排便的评分是什么？
-1＝单独的硬块，像坚果一样(难以排出)
-2＝香肠状但表面凹凸；
-3＝像香肠一样但其表面有裂纹；
-4＝像香肠或蛇一样，光滑柔软；
-5＝具有明显切割边缘的软块(容易排出)；
-6＝具有粗糙边缘的蓬松块，糊状便；
-7＝水样便，无固体块；完全是液体。
●在过去24小时内你在任何排便时是否感到或经历便急感？是/否
●关于你的具体IBS症状腹痛，在0-10的量表上，在过去24小时内你的最糟糕的IBS相关腹痛是什么？‘0’意味着你完全没有疼痛；‘10’意味着你能够想象到的最糟糕的可能的疼痛。关于你的具体IBS症状腹胀，在0-6的量表上，在过去24小时内你的IBS相关腹胀有多么令人烦恼？
-0＝完全不，4＝许多
-1＝几乎不，5＝很多
-2＝有一些，6＝非常多
-3＝中度
●关于你的所有IBS症状，在0-6的量表上，在过去24小时内你的IBS症状有多么令人烦恼？
-0＝完全不，4＝许多
-1＝几乎不，5＝很多
-2＝有一些，6＝非常多
-3＝中度
因此，本文描述了在整个美国约250个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。主要终点是在双盲重复(或DBR)治疗阶段中在4周无治疗随访(初步评价期或PEP)期间在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者的受试者的比例。关键次要终点是：1)在DBR治疗阶段中在PEP期间在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者且每周平均每日IBS症状相比于基线具改善至少1分的受试者的比例，和2)在DBR治疗阶段中在PEP期间在腹胀方面作为重复治疗应答者的受试者的比例。
实施例9
在初步评价期后从第7周至第12周症状复发的持续应答的治疗效果
在实施例5-7中描述的研究中在初步评价期后进行入选受试者的评价。被施用利福昔明用于治疗IBS的受试者具有持续应答。具体来说，对于任何四周试验窗口，受试者具有持续应答。无复发的受试者被定义为粪便硬度评分小于4，腹痛减少至少30％或两者。结果示于表35和表36中。
表35
表36.第一次和第二次研究的结果
实施例10.
接受长期利福昔明治疗的肝硬化患者中的常见感染率的稳定性或下降
肝硬化患者可能具有增加的感染和后续住院治疗的风险，导致死亡率增加。在随机、双盲、安慰剂对照试验(RCT)后的开放标签维持试验(OLM)中，在肝硬化患者中观察到利用利福昔明550mg BID(RFX)的长期治疗显示针对肝性脑病(HE)的持续保护，并且提供降低的住院治疗风险。OLM和RCT的描述可见于WO2011/005388，″METHODS OF TREATING HEPATICENCEPHALOPHTHY″中，其以全文引用的方式并入本文中。在下文分析中，研究了长期RFX治疗对感染率和抗生素使用的影响。
具有肝硬化并且在12个月内有≥2次明显HE发作的患者入选RCT(RFX＝140；安慰剂[PBO]＝159)；除了从RCT返回的70名RFX和82名PBO患者之外，170名新患者入选OLM。在两项研究中，“所有RFX组”(n＝392)都由RFX治疗患者组成。比较RCT和所有RFX组之间的每人每年暴露(PEY)的感染率，并且研究了抗生素使用随时间的变化。
在6个月RCT中，RFX暴露为50PEY比46PEY(PBO组)。长期RFX暴露中值＝427(2-1427)天，或510PEY。相比于PBO和RFX RCT两组，发现在使用长期RFX的患者中的总感染率较低。观察到肝硬化患者中的常见感染率下降或长期保持稳定(表37)。总而言之，抗生素(口服和静脉内)的使用保持不变或随时间下降。
表37：静脉氨浓度的曲线下面积和时间加权均值(ITT群体)
*比率以受试者数目/PEY计。
结果说明在具有HE的肝硬化患者中利用利福昔明550mg BID进行长期治疗没有不利地影响感染率或增加抗生素使用。
实施例11.
艰难梭菌感染的治疗
进行了利福昔明400mg TID比万古霉素125mg QID的双盲、随机、10天治疗，这是用于治疗艰难梭菌的非劣效性试验。
入选标准
进入试验的标准是：
●年龄＞＝18岁；
●在筛选时具有定义为在过去24小时内＞＝3次不成形大便的急性腹泻和至少一种肠道感染征象(发热、恶心、食欲不振、呕吐、严重腹痛/不适)；和
●阳性艰难梭菌粪便毒素测定
终点：
研究的主要功效终点被定义为达到临床成功的受试者的比例。具体来说，临床成功被定义为在治愈检验(TOC)时不存在严重腹痛，在TOC时不存在发热(＜38℃)和在TOC时连续两天的不成形大便＜3次。
主要终点的非劣效性界值定义为95％CI的下限为Δ高于-15％。
该研究招收238名受试者，其中一半被施用利福昔明(400mg TID)并且其中一半被施用万古霉素(125mg QID)。表38阐述了入选受试者的人口统计学。
表38
入选群体的基线特征示于表39中。
表39
如表38和表39中所示，各组之间的人口统计学和基线特征类似；大多数受试者(92.7％)具有轻度CDI。
利用利福昔明治疗CDI的临床成功示于表40中。临床成功被定义为：在TOC时不存在严重腹痛，在TOC时不存在发热(＜38℃)和在TOC时连续两天的不成形大便＜3次。治愈检验定义为14天+/-1天。
表40
表41示出在TOC时的肠道症状概述。
表41
表42和表43示出在TOC时腹泻的亚群分析。
表42
表43
表44列出确定具有CDI复发的受试者的百分比的分析结果。复发被定义为在初始临床成功后出现的腹泻和阳性艰难梭菌粪便毒素测定。
表44
具有腹泻的全面治愈的受试者示于表45中。腹泻的全面治愈被定义为在TOC时腹泻治愈而在随访时无复发的受试者。
表45
表46示出每人每年的CDI复发率。
表46
具有持续疾病的受试者示于表47中：
表47
表48示出针对伴随药物使用而调整的功效。
表48
表49示出在治疗期间的不成形大便次数。
表49.
[1]ANOVA模型包括治疗和中心作为主要作用。
[2]混合作用模型包括治疗、中心和研究日作为固定作用。
达到最后不成形大便分析的时间
图16示出在开始双盲治疗与达到临床成功之前的最后不成形大便之间的天数。在第14天审查完成研究而未达到临床成功的受试者。
达到腹泻解决分析的时间
开始双盲治疗与定义为在第10天之前持续至少48小时无不成形大便的腹泻解决之间的天数示于图17中。
图18列出研究每天的不成形大便的平均次数。
该研究的结果证明利福昔明可有效治疗CDI和CDI复发。此外，结果证明利福昔明对于治疗CDI与万古霉素类似。在进行以测定施用利福昔明来治疗罹患肝性脑病(HE)的患者的安全性和功效的研究中也观察到支持这种作用的证据。在HE研究中，观察到在用利福昔明治疗的患者中，相对于用乳果糖治疗的患者，艰难梭菌感染发生率显著更低(p＜0.007)。
实施例12
利用利福昔明进行重复治疗的功效和安全性的分析
本文描述了在具有肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)的受试者中利用利福昔明550mg TID进行重复治疗的功效和安全性的分析。该研究是在具有非C IBS的成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。研究持续时间长达51周，约600名患者。这包括328名接受利福昔明的受试者的意向治疗群体(ITT)和308名接受安慰剂的受试者。第二次重复治疗阶段包括295名接受利福昔明的受试者和283名接受安慰剂的受试者。
示例性研究设计示于图19中。
本文描述了该研究的成功结果的示范，其确定了在对利福昔明550mg TID持续14天的初始疗程有应答的具有肠易激综合征合并腹泻或IBS-D的受试者中，利用利福昔明550mg TID(每天三次)持续14天重复治疗的功效和安全性。在该研究中，如通过在双盲重复治疗阶段中的4周无治疗随访期(初步评价期或PEP)内的IBS相关腹痛和粪便硬度的终点所评估，统计学显著的更大比例的利福昔明治疗受试者(与安慰剂相比)对重复治疗有应答。
治疗1或筛选阶段是在研究第1天之前的7-13天。在一项研究中，治疗的“应答者”被定义为在4周无治疗随访期中在两种IBS主要症状(例如，腹痛和便硬)方面显示至少2周改善的受试者。
在另一项研究中，治疗的“应答者”被定义为在4周无治疗随访期中在任一种IBS主要症状(例如，腹痛和便硬)方面显示至少2周改善的受试者。
在治疗阶段2中的应答者入选维持阶段1并评估安全性、功效和复发持续18周。非应答者退出并进入研究结束(EOS)随访阶段。
研究目的是评价在对初始利福昔明治疗有应答的受试者中利用利福昔明550mgTID重复治疗的安全性和功效。在治疗3期的DBR(双盲重复)中的4周无治疗随访(初步评价期，PEP)期间评价在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者的受试者的比例。
此外，在治疗3期的DBR(双盲重复)中的4周无治疗随访(初步评价期，PEP)期间评价对IBS相关腹痛和便硬显示有应答的受试者的比例。
此外，评价了在DBR治疗3期中的PEP期间在IBS相关腹痛和便硬方面显示积极应答并且无复发直至维持阶段2结束并且持续应答而无复发直至DBR治疗4期的第6周结束的受试者的比例。这项分析表明预防IBS相关腹痛和便硬的功效。在这种分析中，当在滚动连续4周评估期中的至少3周内腹痛或便硬组成部分不存在每周应答时；受试者被视为复发。
此外，评估了在DBR治疗3期中的PEP期间在IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者并且无复发直至维持阶段2结束的受试者的比例。发现这些受试者具有持续的IBS症状缓解。
此外，评估在DBR治疗3期中的PEP期间对于IBS相关腹胀作为重复治疗应答者的受试者的比例。
通过研究不利事件(AE)的发生率、强度和类型，例如，实验室参数(血液学、临床化学、尿分析)相比于基线的变化、生命体征测量相比于基线的变化和身体检查相比于基线的变化，来评估安全性。
安全性群体包括参与研究并在治疗2期摄入至少一个剂量的研究药物的受试者。
意向治疗(ITT)群体包括在治疗3/DBR治疗阶段随机分配并接受至少一个剂量的研究药物的受试者。这些受试者充当主要分析群体。对ITT群体进行功效分析。
安全性评价是基于AE的发生率、强度和类型，以及生命体征的临床显著变化和临床实验室结果。
下表50-53显示利福昔明在第一次重复治疗阶段中以及在进入第二次重复治疗阶段的受试者中可有效治疗IBS相关腹痛和便硬症状。
表50-53也显示利福昔明在第一次重复治疗阶段中以及在进入第二次重复治疗阶段的受试者中可有效治疗IBS相关腹痛症状。
表51显示利福昔明在第一次重复治疗阶段中以及在进入第二次重复治疗阶段的受试者中可有效治疗IBS相关便硬症状。
表50.功效分析：在双盲第一次重复治疗阶段中的初步评价期(第3至6周)内通过治疗对IBS相关腹痛和便硬的应答者(％)-群体：ITT
表51.在双盲第一次重复治疗阶段中的初步评价期(第3至6周)内根据治疗对IBS相关腹痛和便硬的应答者(％)(LOCF分析)-群体：ITT
表52.在第二次重复治疗阶段中的第3至6周内根据治疗和终点的IBS症状应答者(％)(最差情况分析)
群体：进入第二次重复治疗阶段的受试者
表53.在第二次重复治疗阶段中的第3至6周内根据治疗和终点的IBS症状应答者(％)(LOCF分析)
群体：进入第二次重复治疗阶段的受试者
在该研究中，通过通常低于安慰剂的不利事件率证明了利福昔明重复治疗的安全性。在一些情况下，不利事件率低于安慰剂水平。
实施例13
通过体外p-糖蛋白抑制剂来抑制利福昔明外排转运
利福昔明是体外P-糖蛋白在Caco-2细胞(一种人类上皮结肠直肠腺癌细胞系)中和膜囊中的底物。其底物状态可能有助于其在口服施用后的最小全身暴露。在研究利福昔明是否是人外排转运体P-糖蛋白在Caco-2细胞中的底物和/或抑制剂的研究中，利福昔明在所研究的所有3种浓度(0.5、5和50μM或0.4、4、40μg/mL)下显示顶端至基底外侧(吸收)渗透性远远低于基底外侧至顶端(外排)渗透性，这表明在利福昔明通过Caco-2单层的外排转运中涉及一种或多种转运体。在吸收方向上的净渗透性是最小的，约1×10-6厘米/秒，这提供证据证明了利福昔明在口服施用后在人类中的低全身暴露主要由其通过肠壁的有限转移来驱动。
因此，也在两种有效的P糖蛋白抑制剂GF120918和维拉帕米的存在下研究了利福昔明的双向渗透性。表54示出单独利福昔明以及与GF12918和维拉帕米组合的利福昔明在体外在Caco-2细胞中的平均外排比率(ER)。ER是外排渗透性(基底外侧至顶端，B-A)与吸收渗透性(顶端至基底外侧，A-B)的比率，并且值＞1表示外排大于吸收。通过在第一次实验(第1回合)中的平均外排比率(ER)为135和在第二次实验(第2回合)中的平均ER为79证明了利福昔明(5μM)在Caco-2细胞中的高程度的外排渗透性。在P-糖蛋白抑制剂GF120918(Elacridar，0.5μM)和维拉帕米(60μM)存在下，利福昔明(5μM)在第1回合中使利福昔明ER降低8至12倍并且在第2回合中降低3至6倍。
表54.P-糖蛋白特异性抑制剂对利福昔明在Caco-2细胞中转运的抑制
注释：外排比率(ER)是外排渗透性(基底外侧至顶端，B-A)与吸收渗透性(顶端至基底外侧，A-B)的比率。
缩写：
1.ER利福昔明＝在与利福昔明一起温育期间的外排比率
2.ER利福昔明+维拉帕米＝在维拉帕米(P-糖蛋白抑制剂)存在下与利福昔明一起温育期间的外排比率
3.ER利福昔明+GF120918＝在GF120918(P-糖蛋白抑制剂)存在下与利福昔明一起温育期间的外排比率
4.Pgp＝P-糖蛋白
5.SD＝标准偏差。
在两种抑制剂存在下，以基底外侧至顶端(B-A)渗透性除以顶端至基底外侧(A-B)渗透性计算出的利福昔明外排比率降低，这表明通过P-糖蛋白抑制作用将改变利福昔明渗透性，但仅观测到部分抑制作用。在维拉帕米60μM和30μM存在下以及在GF120918 0.5μM存在下，达到最大观测外排比率(B-A/A-B)为12。在P-糖蛋白(其将预期为在这些浓度下的任一种抑制剂)的完全抑制作用存在下，所述比率将会降至约1。此外，在所述抑制剂存在下，外排渗透性(B-A)不会改变或仅轻微降低。
由于维拉帕米的P-糖蛋白抑制作用引起的利福昔明外排渗透性的最大抑制在Caco-2细胞中是12倍；因此，如果这种体外作用预测P-糖蛋白抑制作用对利福昔明体内药代动力学的影响，则在禁食健康受试者中单次550mg剂量后的预计Cmax将增加至49.2ng/mL，或低于在利福昔明药代动力学的临床研究中所观测到的最大暴露。由于利福昔明在体外的高外排渗透性的发现，提出了一项研究来评价外排转运抑制对利福昔明体内血浆浓度的影响。
实施例14
施用P-糖蛋白抑制剂对口服施用的利福昔明的药代动力学的影响
进行研究来评价在健康志愿者中口服施用的环孢菌素对口服施用的利福昔明的药代动力学的影响。该研究的目的是确定口服环孢菌素600mg是否改变单次剂量的口服施用的利福昔明550mg在健康男性和女性受试者中的药代动力学。由于伴随的环孢菌素施用导致的利福昔明药代动力学改变指示由于P-糖蛋白抑制作用引起的部署改变。
在体外研究(实施例1)中，在P-糖蛋白抑制作用存在下观察到的外排比率改变的范围为约3至12倍。如果体外外排比率的最大12倍改变预示P-糖蛋白抑制作用对利福昔明体内药代动力学的影响，则在禁食健康受试者中单次550mg剂量后的预计Cmax将从4.1ng/mL增加至49.2ng/mL，或低于在利福昔明药代动力学临床研究中观测到的最大暴露。因此，在健康受试者中单次550mg利福昔明剂量预计在P-糖蛋白抑制作用存在下是安全的。
这是关于在健康受试者中口服环孢菌素600mg对单次口服剂量的利福昔明550mg的药代动力学的影响的单阶段、单中心、开放标签、随机、双向、2期交叉药代动力学药物相互作用研究。合格的受试者是18至45岁的健康男性和女性。受试者仅接受单剂量的口服利福昔明550mg片剂或接受单剂量的口服利福昔明550mg片剂与单次口服剂量的环孢菌素600mg(以100mg胶囊形式提供)。然后将受试者以1∶1随机分配到第1组(第1天：仅利福昔明；第8天：利福昔明+环孢菌素)或第2组(第1天：利福昔明+环孢菌素；第8天：仅利福昔明)。2个给药时期间隔7天。在给药前(给药前不久)以及在第1天和第8天给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、6、8、12、16、20、24、32、48小时采集用于利福昔明血浆浓度的药代动力学分析的血样，窗口为±0.05小时直至给药后6小时，从6小时时间点至24小时时间点为±0.25小时，并且对于32至48小时时间点为±2小时，以确定利福昔明和环孢菌素血浆浓度。受试者在给药前以及给药后4小时进行监督禁食过夜(≥8小时)，但允许随意饮水。受试者从第0天至第3天早晨以及从第7天至第10天留在临床研究单位。在出院后3(+1)天进行随访电话联系，结束他们在研究中的参与。研究持续时间长达35天，包括21天筛选窗口，第1天给药，7天清除期，第8天给药，第10天从诊所出院，和出院后3(+1)天随访期。研究设计的示意图提供于图1中。
该研究计划测定利福昔明的以下药代动力学参数：
●AUC0-t：从时间0(给药前)到最后可定量浓度-时间点的血浆浓度对时间的曲线下面积。
●AUC0-∞：从时间0(给药前)到时间无穷大的血浆浓度对时间的曲线下面积。
●Cmax：最大观测血浆浓度。
●CL/F：表观口服清除率，以剂量/AUC0-∞计算。
●λz：终末或处置率常数。
●Tmax：达到Cmax的时间
●t1/2：终末或处置半衰期
安全性终点如下：
●根据身体系统、与研究药物的关系和严重程度分组的治疗紧急不利事件(AE)和严重AE(SAE)的发生率。
●在第10天临床实验室评估(血液学、临床化学、尿分析)相比于基线的变化，或退出。
●直到第10天生命体征相比于基线的变化，或退出。
●身体检查结果。
30名受试者接受至少1个剂量的研究药物，其中27名受试者完成研究并且包括在药代动力学可评价群体中。表55总结了在仅利福昔明550mg后和利福昔明550mg+环孢菌素600mg后的单剂量利福昔明药代动力学参数。相比于仅利福昔明，在利福昔明与环孢菌素共同施用后，利福昔明Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的算术平均值明显更高。例如，在单剂量的利福昔明加环孢菌素后，平均Cmax为40.0ng/mL并且平均AUC0-∞为314ng*hr/mL。相比之下，在仅单剂量利福昔明后，平均Cmax为0.48ng/mL并且平均AUC0-∞为2.53ng*hr/mL。
因为t1/2等于ln2/λz，所以各治疗之间的利福昔明的λz差异反映利福昔明t1/2的差异。利福昔明+环孢菌素与仅利福昔明之间的λz差异具统计学显著性。因此，相比于仅利福昔明(t1/2＝2.86小时)，在利福昔明+环孢菌素(t1/2＝6.61小时)后的利福昔明t1/2显著更长。也发现在利用利福昔明+环孢菌素(Tmax＝2小时)相比于仅利福昔明(Tmax＝1小时)治疗后，利福昔明中值Tmax显著更长。
表55[[]].在单次口服剂量的利福昔明550mg或利福昔明550mg+环孢菌素600mg后的利福昔明药代动力学参数
a以中值和范围表示。
b以基于jackknife方差的调和平均值和伪标准偏差表示。
c600mg口服环孢菌素与利福昔明共同施用。
缩写：
1.AUC0-t＝从时间0(给药前)到最后可定量浓度-时间点的血浆浓度对时间的曲线下面积
2.AUC0-∞＝从时间0(给药前)到时间无穷大的AUC
3.CL/F＝表观口服清除率
4.Cmax＝最大观测血浆浓度
5.λz＝终末或处置率常数
6.NA＝不可用
7.Rsq＝根据λz的线性回归计算确定系数
8.t1/2＝终末或处置半衰期
9.Tmax＝达到Cmax的时间。
作为比较方法，向禁食和进食的健康受试者施用单次550mg口服剂量导致从时间0(给药前)到时间无穷大的血浆浓度对时间的曲线下面积(AUC)均值(AUC0-∞)分别为11.1ng.h/mL和22.5ng.h/mL。在健康受试者中的多剂量每天两次(BID)或每天3次(TID)方案导致平均AUC值分别为12.3ng.h/mL(AUCτ，稳态)和9.3ng.h/mL(AUCτ，稳态)。具有非c型IBS的受试者在单剂量和多次TID剂量后分别具有9.69ng.h/mL和16.0ng.h/mL的平均AUCτ值，这反映了累积比(Rc；多剂量AUCτ/单剂量AUCτ)为1.77。在具有肝脏损伤的受试者中，全身暴露高于在健康受试者或具有非便秘型肠易激综合征的受试者中所观察到的，但仍然较低。在肝脏损伤受试者中以550mg BID方案重复给药后，在Child-Pugh A、Child Pugh B和Child-Pugh C受试者中观测到平均稳态AUCτ值分别为118ng.h/mL、161ng.h/mL和246ng.h/mL。
表56呈现测试相比于参考治疗(即利福昔明加环孢菌素[测试]相比于仅利福昔明[参考])的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何平均比率(GMR)以及GMR的90％CI；以及在单剂量的仅利福昔明相比于利福昔明+环孢菌素后的利福昔明参数差异的统计检验结果。相比于仅利福昔明，在利福昔明+环孢菌素共同施用后，利福昔明的全身暴露显著增加。利福昔明+环孢菌素(测试)相比于仅利福昔明(参考)的几何平均比率表明，环孢菌素共同施用使利福昔明Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加88倍、239倍和149倍。
此外，如表5中所示，在利福昔明加环孢菌素(测试)相比于仅利福昔明(参考)后，利福昔明Cmax、AUC0-t和AUC0-∞GMR(测试/参考比率)的90％置信区间(CI)的上限都大于80％至125％CI生物等效性范围的上限的125％。因此，根据80％-125％生物等效性规则，环孢菌素600mg增加利福昔明的全身暴露；结果与环孢菌素介导的P-糖蛋白介导的利福昔明从胃肠上皮细胞外排转运的抑制作用一致(实施例2)。
表56.几何平均比率(GMR，利福昔明+环孢菌素[测试]相比于仅利福昔明[参考])和GMR的90％置信区间
a几何最小二乘均值。
b利福昔明+环孢菌素(测试)与仅利福昔明(参考)的几何平均比率；以百分比表示。
c使用2个单侧t检验程序和对具有固定治疗效果的方差模型的分析用于检验利福昔明+环孢菌素(测试)与仅利福昔明(参考)之间的自然对数转换参数差异的P值。
d以百分比表示。
缩写：
1.Cmax＝最大观测血浆浓度
2.AUC0-∞＝从时间0(给药前)到时间无穷大的血浆浓度对时间的曲线下面积
3.AUC0-t＝从时间0(给药前)到最后可定量血浆浓度-时间点的AUC。
总之，在该研究中在利福昔明与环孢菌素共同施用后，利福昔明的全身暴露(如通过血浆Cmax和AUC0-∞所量测)增加。
总共27名受试者(90％)在研究期间经历TEAE。大多数受试者在利福昔明+环孢菌素治疗期内具有TEAE(29名受试者中的27名；93％)。相比之下，仅7名受试者(25％)在利福昔明治疗期内经历TEAE。最常见的TEAE(＞10％的受试者)感到热(53％)、恶心(47％)、头痛(33％)、喉咙刺激(27％)、血管穿刺部位疼痛(17％)、呕吐(17％)、腹部不适(13％)、头晕(13％)和感觉异常(13％)。大部分TEAE出现在利福昔明+环孢菌素治疗期内。在这个治疗期内观察到的AE的模式与在先前利用环孢菌素的临床试验中观察到的AE的模式一致。研究人员评估研究中的大多数TEAE为药物相关的，并且与所有TEAE一样，在利福昔明+环孢菌素治疗期内更频繁地出现药物相关的TEAE。总体而言，在该研究中没有严重的TEAE、SAE或死亡，并且大多数事件的强度为轻度。在研究期间对于受试者仅观测到实验室测试结果的微小变化并且在任一个治疗期中不存在临床上显著的趋势。研究人员认为没有实验室测试结果是TEAE。
体外数据表明，在临床环境中P-糖蛋白抑制作用的影响可能很小。此外，由于在口服施用后利福昔明的全身暴露较低，因此P-糖蛋白抑制作用的任何影响将预期局限于肠内腔处的相互作用，而不是全身作用。然而，来自单次口服600mg环孢菌素剂量的体内P-糖蛋白抑制作用导致利福昔明全身暴露显著增加。总的来说，这项研究的结果表明，单次600mg口服剂量的环孢菌素显著增加利福昔明在单次550mg剂量后的全身暴露(Cmax和AUC)以及终末半衰期。在健康受试者中，利福昔明具有最小的全身暴露；在环孢菌素存在下，平均Cmax和AUCt-∞值分别为40ng/mL和314ng*h/mL。这些暴露与在具有肝损伤的受试者中观察到的那些类似(平均稳态Cmax和AUCτ值分别为39.7ng/mL和257ng*h/mL，在接受利福昔明550mg BID的Child-Pugh C受试者中)。此外，在环孢菌素存在下利福昔明在血浆中的半衰期(6.61小时)高于在健康受试者中所观测到的半衰期并且与在Child-Pugh C受试者中的6.35小时平均半衰期类似。这些比较表明，体内P-糖蛋白抑制的最大作用与在肝损伤中所观测到的作用类似。
由于利福昔明的作用位点在胃肠腔内，因此P-糖蛋白抑制作用预期不会对功效产生影响。此外，所产生的暴露增加预期不会对利福昔明的安全性概况产生不利影响；然而，可对同时服用作为已知P-糖蛋白抑制剂的物质的受试者建议谨慎施用利福昔明。在当前研究中在P-糖蛋白抑制作用存在下观测到的不良作用与探针抑制剂环孢菌素的标记和临床观测作用一致。
另外，多项研究已表明P-糖蛋白和CYP3A4对底物处置的协调作用(Benet等，2004.《国际制药学杂志(Int J Pharm)》，277(1-2)：3-9)。因为已报道环孢菌素抑制CYP3A4介导的代谢以及P-糖蛋白转运，所以其对利福昔明暴露的影响大小可能通过这种途径的抑制以及P-糖蛋白抑制来介导(Amundsen等，2012.《药物代谢和处置(Drug Metabolism andDisposition)》，40(4)：655-661)。
实施例15
利福昔明与P-糖蛋白抑制剂的同时使用
利福昔明与作为P-糖蛋白抑制剂的药物的同时施用可以实质上增加利福昔明的全身暴露。当需要同时使用利福昔明和P-糖蛋白抑制剂(例如环孢菌素)时，应谨慎行事。在具有肝损伤的患者中，代谢减少和伴随的P-糖蛋白抑制剂的潜在加和作用可进一步增加利福昔明的全身暴露。
如下所述，体外研究证明利福昔明是P-糖蛋白的底物。此外，环孢菌素(一种有效的P-糖蛋白抑制剂)与利福昔明的共同施用导致健康受试者中的利福昔明平均Cmax和AUC增加83倍和124倍。
体外研究也表明，利福昔明在2至200ng/mL范围内的浓度下不会抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和CYP3A4。利福昔明在体外不会抑制这些酶。
体内研究表明，利福昔明诱导CYP3A4，然而在肝功能正常的患者中，利福昔明预期不会诱导CYP3A4。然而，在具有升高的利福昔明浓度的肝功能降低受试者中，在与CYP34A底物同时施用利福昔明时应该考虑到这个问题。
为了减少耐药细菌的发展并维持利福昔明和其它抗菌药物的有效性，利福昔明应该仅用于治疗或预防被证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。
如本文所述，利福昔明应用于治疗12岁和更高年龄的患者。此外，利福昔明不应施用于对利福昔明、利福霉素抗微生物剂或任何利福昔明组分具有过敏史的受试者。
在其它实施方案中，在具有严重肝损伤的患者中的全身暴露增加，因此，当对具有严重肝损伤的患者(Child Pugh C)施用利福昔明时应谨慎行事。
在导致体重增加减少的剂量水平下向怀孕的大鼠和兔子施用利福昔明导致大鼠和兔子胎儿的眼睛畸形。在胎兔中观察到另外的畸形，包括腭裂、腰椎脊柱侧凸、短颌、室间隔缺损和大心房。
在施用高剂量的怀孕大鼠的研究中观察到胎大鼠畸形，所述剂量导致腹泻患者的治疗剂量为16倍或肝性脑病患者的治疗剂量为1倍(基于血浆AUC比较)。从施用中剂量和高剂量的怀孕兔子观察到胎兔畸形，基于血浆AUC比较，所述剂量导致腹泻患者的治疗剂量为1或2倍或者肝性脑病患者中的剂量小于0.1倍。在从妊娠至产后第20天的时期内，在来自以最高剂量给药的怀孕/哺乳期雌性大鼠的大鼠幼崽中未观察到产后发育作用，所述剂量导致旅行者腹泻的人类治疗剂量为约16倍(基于AUC)或肝性脑病患者的治疗剂量产生的AUC为约1倍。
在用于肝性脑病的利福昔明550mg的对照试验中，19.4％为65岁及以上，而2.3％为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，并且其他报道的临床经验尚未鉴定老年患者与年轻患者之间的应答差异，但不能排除一些老年个体的更大的敏感性。
实施例16：
这些终点评价了在第一次重复治疗阶段中的初步评价期(PEP)内的症状缓解和在以下期间的后续症状复发(在具有症状缓解的受试者中)的避免：
研究的双盲阶段(应答类型-持久和维持)：在第一次重复双盲安慰剂对照治疗阶段中的PEP期间对在IBS相关腹痛和便硬方面缓解的复合FDA终点有应答并且在第二次重复双盲安慰剂对照治疗后直至第6周结束持续应答而无复发的比例。结果表明，与安慰剂治疗的受试者相比，显著更大比例的利福昔明治疗的受试者满足这个终点(p＝0.0068)。
双盲重复治疗和随访(应答类型-持久)：与任何额外治疗无关，在第一次重复双盲安慰剂对照治疗阶段中的PEP期间对在IBS相关腹痛和便硬方面缓解的复合FDA终点有应答并且直至第12周结束仍持续应答而无复发的比例。结果表明，与安慰剂治疗的受试者相比，显著更大比例的利福昔明治疗的受试者满足这个终点(p值＝0.0419)。
总体而言，数据表明，在具有IBS-D的受试者中利用利福昔明重复治疗长达3个治疗周期后，功效得以维持，没有证据表明对病原体出现、病原体易感性或粪便或皮肤拭子样品中的一般微生物群体的显著影响。
实施例17：
利福昔明规定用于治疗≥18岁的患者中的肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)。IBS-D中最常见的不良反应(≥2％)：恶心和腹痛。利福昔明可用于重复治疗。550mg利福昔明片剂可在进食或禁食的情况下每天三次口服，持续14天。复发发作：用于治疗复发性IBS-D发作的利福昔明550mg的推荐剂量是每天三次口服一个片剂，持续14天。应该在IBS相关腹痛的征象或症状复发或者一周内每日稀松或水样便次数增加50％后起始治疗。
肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)
在952名患者中评价每天三次服用利福昔明550mg用于治疗IBS合并腹泻的安全性，其中96％的患者在三次安慰剂对照研究中接受至少14天的利福昔明治疗。在两项研究中，624名患者仅接受一次14天治疗。第三项研究评价了在328名患者中在其至少一种IBS-D症状复发、腹痛恶化或一周内具有稀松或水样硬度的大便次数增加50％后，在初始利福昔明治疗后进行重复治疗的安全性。所研究的群体具有46.6(范围：18-88)岁的平均年龄，其中约11％的患者≥65岁，72％为女性并且88％为白种人，9％为黑人并且12％为西班牙人。
在三项3期安慰剂对照试验中在治疗期间利用利福昔明550mg或安慰剂出现的频率≥2％的不良反应提供于表57中。(这些包括可能归因于潜在疾病的不良反应。)
表57.在三项3期安慰剂对照研究中至少2％的接受利福昔明的患者在高于或等于安慰剂的发生率下经历的不良反应
在利福昔明或安慰剂重复治疗期间的最常见不良反应(≥2％)是：ALT增加(利福昔明2％、安慰剂1％)，和恶心(利福昔明2％、安慰剂1％)。
此外在三项安慰剂对照临床试验中在≥0.5％[或者5名或更多名]服用利福昔明的患者中已报道了通过身体系统呈现的以下不良反应，其中对于IBS合并腹泻，每天三次服用550mg片剂。以下包括不考虑与药物暴露的因果关系的不良反应。
胃肠病症：腹部胀气、腹部压痛、便秘、腹泻、消化不良、肠胃气胀、呕吐
感染和侵染：流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染
研究：丙氨酸转氨酶增加、天冬氨酸转氨酶增加
肌肉骨骼和结缔组织病症：关节痛
神经系统病症：头晕、头痛
血管病症：高血压
伴随的OATP抑制剂
体外研究已显示，利福昔明是OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3的底物和弱抑制剂，但不是OATP2B1的底物或抑制剂。利福昔明预计不具有临床上显著的体内OATP抑制作用。
在利用利福昔明550mg用于肝性脑病的对照试验中，19.4％为65岁及以上，而2.3％为75岁及以上。在利用利福昔明550mg用于肠易激综合征合并腹泻的对照试验中，11％的患者为65岁及以上，而2％为75岁及以上。对于任一种适应症，在这些受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，并且其它报道的临床经验没有鉴定老年患者与年轻患者之间的应答差异，但不能排除一些老年个体的更大的敏感性。
没有关于利福昔明的过量治疗的具体信息。在剂量高于推荐剂量(对于旅行者腹泻为＞600毫克/天，对于肝性脑病为＞1100毫克/天或对于IBS-D为＞1650毫克/天)的临床研究中，在接受剂量高于推荐剂量和安慰剂的受试者中的不良反应类似。在过量的情况下，停用利福昔明，对症治疗，并根据需要采取支持措施。
肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)
在每天三次施用利福昔明550mg后评价利福昔明在具有活动性肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)的患者中的PK。在单次剂量和多次剂量(14天)后测量药代动力学参数。在该研究中通过AUC和Cmax测量的利福昔明全身暴露较低，并且相比较的IBS-D受试者与健康受试者之间的药代动力学参数一般相当(表58)。
表58.利福昔明550mg TID的平均(±SD)药代动力学参数IBS-D患者和健康受试者
a中值(范围)
b数据以调和平均值(伪SD)呈现
在39名健康女性受试者中的开放标签口服避孕药研究评价了每天三次口服施用利福昔明550mg持续7天对单剂量的含有0.025mg乙炔基雌二醇[EE]和0.25mg诺孕酯[NG]的口服避孕药的药代动力学影响。结果显示每个OC组分的Cmax值略低并且NG的Cmax和AUC值略低，这表明利福昔明是CYP3A4的弱诱导剂。在利福昔明存在下最小Cmax(EE、NG)和AUC(NG)降低的临床相关性是未知的。
在利用每天三次口服施用利福昔明550mg持续至少14天治疗的IBS-D患者中研究了利福昔明对胃肠微生物群的影响。
当患者不间断地接受利福昔明时，在开放标签延期治疗中长达42个月可见明显HE复发和住院治疗的风险持续降低。
肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)
在成人患者中在3项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验中确定每天三次经口服用利福昔明550mg持续14天用于治疗IBS-D的功效。在相同设计的前两项试验(TARGET 1和2)中，总共1,258名满足Rome II标准的IBS患者完成≥7天的资格期并接受利福昔明550mg(n＝624)或安慰剂(n＝634)持续14天，然后追踪10周。TARGET 3评价了在满足Rome III标准的具有IBS-D的成人(18岁和更高年龄)中的重复治疗。总共2579名受试者接受开放标签利福昔明持续14天，在初始治疗后的症状复发后，将患者随机分配以接受利福昔明或安慰剂，持续两次重复治疗，间隔10周。所研究的IBS群体的平均年龄为46.6(范围：18-88)岁，其中约11％的患者≥65岁，72％是女性并且88％是白种人。
在TARGET 1和2中，主要终点是在14天治疗后的一个月4周中的至少2周内达到IBS症状充分缓解的患者的比例。充分缓解被定义为对于以下每周受试者全面评估(SGA)问题的应答为“是”：“关于你的IBS症状，与你开始研究药物治疗之前的感觉方式相比，在过去7天内，你的IBS症状是否有充分缓解？[是/否]”。
在2周治疗后的一个月内，相比于接受安慰剂的患者，显著更多的接受利福昔明的患者经历IBS症状的充分缓解(SGA-IBS每周结果：41％比31％，p＝0.0125[TARGET 1]；41％比32％，p＝0.0263[TARGET 2])(参见表59)。
关键次要终点是在2周治疗后的一个月4周中的至少2周内达到IBS相关腹胀的充分缓解的患者的比例。IBS相关腹胀的充分缓解被定义为对以下每周(每7天)SGA问题的应答为“是”：“关于你的IBS症状腹胀，与你开始研究药物治疗之前的感觉方式相比，在过去7天内，你的IBS症状腹胀是否有充分缓解？[是/否]”。
在2周治疗后的一个月内，相比于接受安慰剂的患者，显著更多的接受利福昔明的患者经历IBS相关腹胀的充分缓解(40％比29％，p＝0.0045[TARGET 1]；41％比32％，p＝0.0167[TARGET 2])(参见表59)。
表59.在两周治疗后的一个月内IBS症状和IBS相关腹胀的充分缓解
所述试验研究了通过IBS相关腹痛和粪便硬度指标限定应答者的复合终点。如果患者在2周治疗后的一个月内经历≥2周的腹痛相比于基线减少≥30％，则他们是应答者。如果患者在初步评价期内有≥2周的每周粪便硬度评分均值＜4(稀便)，则他们是便硬应答者。如果患者每个月有≥2周满足腹痛和粪便硬度标准，则他们是每月应答者。在TARGET 1(47％比39％，p＝0.0401)中以及在TARGET 2(47％比36％，p＝0.0077)中，显著更多的每天三次接受利福昔明550mg的患者是腹痛和便硬的每月应答者(参见表60)。
表60.在两周治疗后的一个月内TARGET 1和TARGET 2 IBS相关腹痛/不适严重程度和便硬应答者
在TARGET 3中，2579名患者最初用开放标签利福昔明550mg TID治疗14天，接着是4周的无治疗随访。在第6周结束时，评估患者对治疗的应答。基于每日问题：“关于你的具体IBS症状腹痛，在0-10的量表上，在过去24小时内，你的最糟糕的IBS相关腹痛是什么？‘0’意味着你完全没有疼痛；‘10’意味着你能够想象到的最糟糕的可能的疼痛”，如果患者的每周平均腹痛评分相比于基线达到≥30％改善，和/或一周内每日粪便硬度为Bristol粪便量表类型6或7的天数相比于基线减少至少50％，则他们被视为应答者。然后对应答者追踪其IBS相关症状的复发，长达18周。存在1074名(41.6％)对初始治疗有应答的患者，具有腹痛和/或便硬的改善。
表61：利用开放标签利福昔明的IBS症状应答者
总体而言，利福昔明和安慰剂治疗组在随机分配时具有类似的基线IBS症状评分，但在每个组中这些评分在随机分配基线时不如在试验的开放标签阶段中在初始治疗之前的基线严重。下面是试验的双盲阶段的平均基线IBS症状评分的概述，以及在试验的每个阶段之前的症状评分的比较(开放标签基线相比于双盲基线)。呈现每种症状的平均评分，具有相关的95％置信区间。与来自研究的筛选阶段的OL基线相比，对于进入DB重复治疗阶段的患者，在复发时的IBS症状评分一直较不严重。如下文所示，每个平均症状评分的95％置信区间对于OL和DB基线时间点不重叠，其中例外为每日排便平均次数。对于用于研究的经历复发标准的受试者，这些症状严重程度的降低表明，在治疗2期中利用开放标签利福昔明的初始治疗对IBS症状具有有益的残留效应。虽然这些受试者在维持阶段1中经历IBS症状的恶化，但由于初始利福昔明治疗，他们从未达到症状严重程度的开放标签基线水平。在636名随机患者中，利福昔明或安慰剂组中仅54名患者的腹痛和便硬症状评分恢复至在初始治疗之前所取的基线。
下面是双盲基线IBS症状评分相比于开放标签基线IBS症状评分的概述(进入DB阶段的受试者)。
表62
缩写：OL＝开放标签，和DB＝双盲。
通过中值复发周数将达到复发的时间分成2类。当在滚动4周连续评估期中的至少3周内不存在腹痛或便硬的每周应答时，患者满足复发标准。当腹痛和便硬都没有每周应答时，患者完全复发。不考虑实际应答日期，从引入抗生素或限制药物的日期起，需要起始抗生素或服用2个剂量以上的限制药物的受试者被视为非应答者。使用最差情况分析方法来处理缺失数据，其中在给定一周内报道不到4天的日记数据的受试者被视为该周的非应答者。当患者对其IBS-D症状中的至少一种没有应答，也就是说，滚动4周时期中的至少3周内腹痛或便硬没有每周应答时，他们被随机分配到安慰剂对照的重复治疗阶段。在有应答的受试者中，382名在初始治疗后的22周内没有IBS相关症状腹痛或便硬的复发。在初始14天治疗后达到IBS相关症状复发的中值时间是8周。总共636名被随机分配(328名利福昔明；308名安慰剂)到研究的重复治疗阶段。
试验的双盲、安慰剂对照部分中的主要终点是在利用利福昔明的第一次重复治疗后的4周内在如上文所定义的IBS相关腹痛和便硬方面作为重复治疗应答者的患者的比例。在TARGET 3中，显著更多的接受每天三次利福昔明550mg的患者是腹痛和便硬的每月应答者(33％比25％，p＝0.0232)(参见表63)。
表63.在重复治疗之后两周后的一个月内的TARGET 3 IBS相关腹痛/不适严重程度和便硬应答者*
*使用最差情况分析
此外通过两种关键次要终点评价利福昔明重复治疗：预防第一次重复治疗后的IBS复发和重复治疗的持续应答。如果患者满足主要终点并且在4周无治疗随访期后的6周维持期(10周)再加上第二次14天利福昔明治疗和另外4周无治疗(总共20周)持续无症状复发，则他们被视为IBS相关腹痛和便硬预防应答者。相比于分析中的安慰剂治疗患者，显著更多的利福昔明治疗患者达到腹痛复发的预防和便硬改善(13％比7％，p＝0.0068)(参见表64)。如果患者对第一次重复治疗有应答并且直至维持期(在重复治疗之后10周)都不具有IBS相关症状的复发，则他们被分类为持续应答者。总体而言，显著更多的被随机分配到利福昔明重复治疗的患者相比于安慰剂治疗患者显示对腹痛和便硬的持续应答(17％比12％，p＝0.0419)(参见表65)。
表64：复发的预防：直至第二次重复治疗阶段结束时无复发的腹痛和便硬重复治疗应答者(群体：所有进入第二次重复治疗阶段的受试者)
缩写：DB＝双盲重复和TID＝每天三次
表65：在治疗后持续10周无复发的腹痛和便硬重复治疗应答者(ITT群体)
缩写：ITT＝意向治疗和TID＝每天三次
以引用的方式并入
在整个本申请中引用的所有参考文献、专利、未决专利申请和公开专利的内容特此以引用的方式明确地并入。
等同物
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述发明的具体实施方案的许多等同物。这些等同物旨在被以下权利要求所涵盖。

Claims (101)

1.一种治疗受试者中的d-IBS相关腹痛和便硬症状的方法，其包括：
鉴定先前用利福昔明治疗的受试者作为利福昔明治疗应答者；其中所述受试者需要进行d-IBS重复治疗，
和向所述受试者施用利福昔明。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被施用550mg的利福昔明TID。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前经历d-IBS相关腹痛的治疗成功。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前经历便硬的治疗成功。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在治疗后保持无复发持续至少3周。
6.一种治疗具有IBS的受试者的方法，其中所述受试者先前已进行IBS治疗，其包括：向所述受试者施用有效量的利福昔明来治疗IBS。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者先前已被施用利福昔明来治疗IBS。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者先前经历IBS相关腹痛的治疗成功。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者先前经历便硬的治疗成功。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者被施用550mg的利福昔明TID。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者被施用利福昔明持续14天。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者具有腹泻主导型IBS(d-IBS)或非便秘主导型IBS(非C IBS)。
13.一种选择具有IBS相关腹痛和便硬症状的受试者的方法，其包括：
鉴定先前用利福昔明治疗的受试者作为应答者；并且
其中所述受试者目前需要进行IBS治疗。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者先前经历IBS相关腹痛的治疗成功。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者先前经历便硬的治疗成功。
16.根据权利要求13所述的方法，其还包括向所述受试者施用利福昔明。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者被施用550mg的利福昔明TID。
18.根据权利要求13所述的方法，其中向所述受试者施用利福昔明导致IBS相关疼痛和/或便硬的Rome III评分改善。
19.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述治疗成功在4周时期内持续至少3周的持续时间。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者具有腹泻主导型IBS(d-IBS)或非便秘主导型IBS(非C IBS)。
21.根据权利要求13所述的方法，其还包括对所述受试者测试IBS生物标志物。
22.根据权利要求1、6或16中的任一项所述的方法，其中利福昔明的施用导致肠道菌群改变。
23.根据权利要求13所述的方法，其中鉴定或限定所述受试者作为应答者包括：
基于关于腹痛和便硬的每周应答的每日问题，鉴定所述受试者在针对IBS的4周利福昔明治疗中的至少2周内有积极应答，
从而鉴定或限定所述受试者为应答者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者具有每周平均腹痛评分的降低。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疼痛评分降低为30％或更大。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者已经历每周至少1次大便根据Bristol粪便量表的硬度大于或等于6的天数减少。
27.根据权利要求1或13中的任一项所述的方法，其中所述具有IBS的受试者已使用乳糖呼气试验或葡萄糖呼气试验进行鉴定。
28.根据权利要求1或13中的任一项所述的方法，其中利福昔明治疗导致肠易激综合征合并腹泻(IBS-D)的症状复发的急性治疗。
29.一种治疗具有IBS症状的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天；
鉴定受试者为所施用利福昔明的应答者；
鉴定所述应答者中的复发并且其需要进行d-IBS治疗；和
向所述受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包括鉴定第二次施用应答者。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其还包括鉴定第二次施用应答者中的第二次复发并且向所述受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天。
32.一种治疗具有IBS的受试者的方法，其包括：
向受试者施用约5-550mg的利福昔明的可溶性固体分散体持续14天；
鉴定受试者为所施用利福昔明的应答者；
鉴定所述应答者中的复发并且所述应答者需要进行d-IBS治疗；和
向受试者施用约5-550mg的利福昔明的可溶性固体分散体持续14天。
33.根据权利要求32所述的方法，其中施用80mg的利福昔明的可溶性固体分散体或其中施用10mg的利福昔明的可溶性固体分散体。
34.一种对先前已进行肠易激综合征(IBS)治疗的受试者进行重复治疗的方法，其包括：
向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID持续14天，
从而重复治疗肠易激综合征(IBS)。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者先前已对利福昔明治疗有应答。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者具有IBS-D复发。
37.根据权利要求34所述的方法，其中受试者被施用利福昔明持续约14天至约24个月。
38.根据权利要求34所述的方法，其中治疗IBS包括改善IBS相关腹痛。
39.根据权利要求34所述的方法，其中治疗IBS包括改善便硬。
40.根据权利要求34所述的方法，其中治疗IBS包括改善IBS相关腹痛和便硬并具有每周平均每日IBS症状的至少1分的改善。
41.一种对受试者重复治疗IBS的方法，其包括：
选择在初始14天利福昔明治疗后具有IBS复发的受试者；
施用550mg利福昔明BID持续14天。
42.根据权利要求41所述的方法，其中如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹痛和/或较好的粪便硬度，则所述受试者被视为重复治疗应答者。
43.根据权利要求41所述的方法，其中如果受试者具有较少的IBS相关腹胀，则所述受试者被视为重复治疗应答者。
44.根据权利要求41所述的方法，其中当受试者在4周随访期内经历腹痛或便硬的复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
45.根据权利要求41所述的方法，其中复发包括在连续四周中的至少三周内不存在腹痛的治疗成功或在连续四周中的至少三周内不存在粪便硬度损失。
46.根据权利要求41所述的方法，其中复发要求不存在以下中的一种或多种：在连续四周中的至少三周内腹痛治疗成功和在连续四周中的至少三周内粪便硬度损失。
47.根据权利要求41所述的方法，其还包括选择在第二次14天利福昔明治疗后第二次复发的受试者和施用550mg利福昔明BID持续14天。
48.根据权利要求41所述的方法，其中所述IBS是IBS-D。
49.一种对受试者重复治疗IBS的方法，其包括：
鉴定已被施用550mg利福昔明BID持续14天的受试者；
选择在初始14天利福昔明治疗后已复发并且是利福昔明治疗应答者的受试者；
鉴定已被施用550mg利福昔明BID持续第二个14天时期并且是利福昔明治疗应答者的受试者；
选择在第二个14天治疗期后复发的受试者；和
向所述受试者施用550mg利福昔明持续14天；
从而对受试者重复治疗IBS。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述IBS是IBS-D。
51.根据权利要求49所述的方法，其中如果受试者在施用利福昔明后具有较少的IBS相关腹痛和较好的粪便硬度，则所述受试者被视为重复治疗应答者。
52.根据权利要求49所述的方法，其中应答者包括在4周无治疗随访期内在两种IBS主要症状方面显示至少2周改善的受试者。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述IBS主要症状包括腹痛和便硬。
54.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历腹痛或便硬复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
55.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历腹痛复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
56.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历腹痛复发持续至少2周时，他们满足复发标准。
57.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历腹痛复发持续4周时，他们满足复发标准。
58.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历便硬复发持续至少3周时，他们满足复发标准。
59.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历便硬复发持续至少2周时，他们满足复发标准。
60.根据权利要求49所述的方法，其中当受试者在4周随访期间经历便硬复发持续4周时，他们满足复发标准。
61.根据权利要求49所述的方法，其中复发包括在连续4周中的至少3周内不存在腹痛的治疗成功或在连续4周中的至少3周内不存在粪便硬度损失。
62.根据权利要求49所述的方法，其中复发要求不存在以下中的一种或多种：在连续四周中的至少三周内腹痛治疗成功和在连续四周中的至少三周内粪便硬度损失。
63.根据权利要求49所述的方法，其中复发包括便硬恶化。
64.根据权利要求49所述的方法，其中复发包括腹胀症状增加。
65.根据权利要求64所述的方法，其中在0-6的令人烦恼的量表上测量腹胀。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述腹胀症状增加是所述量表上的一分或更大。
67.根据权利要求49所述的方法，其中复发包括如通过IBS每日问题所测定的7点评分。
68.一种治疗受试者中的IBS相关腹痛的方法，其包括：
鉴定先前用利福昔明治疗的受试者作为应答者；其中所述受试者需要进行IBS重复治疗，
和向所述受试者施用利福昔明重复治疗，其中所述腹痛在所述重复治疗后减轻。
69.一种治疗受试者中的IBS相关便硬症状的方法，其包括：
鉴定先前用利福昔明治疗的受试者作为应答者；其中所述受试者需要进行IBS重复治疗，
和向所述受试者施用利福昔明重复治疗，其中所述便硬症状在所述重复治疗后减轻。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述受试者的腹痛在先前治疗后减轻但在无治疗随访期间复发。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述受试者的便硬症状在先前治疗后减轻但在无治疗随访期间复发。
72.一种治疗具有肠病的受试者的方法，其包括：
鉴定具有肠病并向其施用P-糖蛋白(PGP)抑制剂的受试者；和
向所述受试者施用包含利福昔明的组合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其还包括确定用于所述受试者的利福昔明的治疗剂量。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述治疗剂量的确定是基于以下中的至少一项：利福昔明的血浆水平、利福昔明的终末或处置清除率、利福昔明的终末或处置半衰期，和达到血浆中最大利福昔明浓度的时间。
75.根据权利要求72至74中的任一项所述的方法，其中如果相比于单独施用的利福昔明，与所述P-糖蛋白抑制剂组合施用的利福昔明的药理学参数的几何平均比率(GMR)大于全身生物利用度的生物等效性范围的125％，则向所述受试者施用利福昔明。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述药理学参数是选自以下的群组中的至少一种：最大观测血浆浓度(Cmax)；血浆浓度相对于从给药前到最后可定量血浆浓度时间点的时间曲线下的面积(AUC0-t)；和血浆浓度相对于从给药前到时间无限大的时间曲线下的面积(AUC0-∞)。
77.根据权利要求72至76中的任一项所述的方法，其中所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：免疫抑制剂、大环内酯抗生素、氟喹诺酮抗生素、钙通道阻滞剂、化学治疗剂、抗心律失常剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂和抗逆转录病毒剂。
78.根据权利要求72至76中的任一项所述的方法，其中所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：环孢菌素、他克莫司、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氧氟沙星、维拉帕米(也称为地尔硫卓)、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、长春碱、长春新碱、奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、伊维菌素、甲氟喹、奎宁、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、吗啡、纳多洛尔、硝苯地平、普伐他汀、普罗帕酮、普萘洛尔、螺内酯、替利洛尔和噻吗洛尔。
79.根据权利要求72至78中的任一项所述的方法，其中利福昔明以每天约50mg至约6000mg的剂量施用。
80.根据权利要求72至78中的任一项所述的方法，其中利福昔明以550mg、600mg或1650mg TID、QD或BID的剂量施用。
81.根据权利要求728至7中的任一项所述的方法，其中利福昔明以约100mg至约6000mg；约50mg至约2500mg BID；约50mg至约2000mg TID；200mg TID；200mg BID或200mgQD的剂量施用。
82.根据权利要求72至81中的任一项所述的方法，其中利福昔明被施用达约1周至约24个月。
83.根据权利要求72至81中的任一项所述的方法，其中利福昔明被施用达约2周至约24周。
84.根据权利要求72至83中的任一项所述的方法，其中所述肠病选自以下的群组：炎症性肠病(IBD)、肝性脑病(HE)、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS)、非便秘主导型肠易激综合征(非C IBS)、旅行者腹泻(TD)、艰难梭菌感染(CDI)、憩室病、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述炎症性肠病选自以下的群组：克罗恩病和溃疡性结肠炎。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述肠炎是由放射疗法或化学疗法引起的。
87.根据权利要求72至86中的任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之前向受试者施用胃肠(GI)清洁剂。
88.根据权利要求87所述的方法，其中在施用所述组合物之前施用所述胃肠清洁剂约1至约90天。
89.根据权利要求83所述的方法，其中所述胃肠清洁剂的施用是在施用所述组合物之前的约1至约60天内；约1至约30天内；约1至约24天内；约1至约14天内；约1至约10天内；约1至约7天内；约1至约5天内；约1至约4天内；约1至约3天内；或约1至约2天内。
90.一种确定用于受试者的利福昔明的治疗有效剂量的方法，其包括：
选择需要利福昔明治疗的受试者；
确定所述受试者是否正被施用包含P-糖蛋白抑制剂的组合物；和
考虑到以下中的至少一项来确定所述治疗有效剂量：利福昔明的全身暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、利福昔明的终末或处置清除率(λz)降低、利福昔明的终末或处置半衰期(t1/2)增加，和达到血浆中最大利福昔明浓度的时间(Tmax)增加。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：免疫抑制剂、大环内酯抗生素、氟喹诺酮抗生素、钙通道阻滞剂、化学治疗剂、抗心律失常剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂和抗逆转录病毒剂。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述PGP抑制剂是选自以下的群组中的至少一种：环孢菌素、他克莫司、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氧氟沙星、维拉帕米(也称为地尔硫卓)、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、长春碱、长春新碱、奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、伊维菌素、甲氟喹、奎宁、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、吗啡、纳多洛尔、硝苯地平、普伐他汀、普罗帕酮、普萘洛尔、螺内酯、替利洛尔和噻吗洛尔。
93.根据权利要求90至92中的任一项所述的方法，其中利福昔明的所述治疗有效剂量是每天约50mg至约6000mg。
94.根据权利要求90至92中的任一项所述的方法，其中利福昔明的所述治疗有效剂量是约550mg、600mg或1650mg TID、QD或BID。
95.根据权利要求90至92中的任一项所述的方法，其中利福昔明的所述治疗有效剂量是约100mg至约6000mg；约50mg至约2500mg BID；约50mg至约2000mg TID；200mg TID；200mgBID或200mg QD。
96.根据权利要求90至95中的任一项所述的方法，其中所述利福昔明被施用达约1周至约24个月。
97.根据权利要求90至95中的任一项所述的方法，其中利福昔明被施用达约2周至约24周。
98.根据权利要求90至97中的任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的群组中的肠病或处于患上选自以下的群组中的肠病的风险中：炎症性肠病(IBD)、肝性脑病(HE)、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(d-IBS)、非便秘主导型肠易激综合征(非C IBS)、旅行者腹泻(TD)、艰难梭菌感染(CDI)、憩室病、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述炎症性肠病选自以下的群组：克罗恩病和溃疡性结肠炎。
100.根据权利要求98所述的方法，其中所述肠炎是由放射疗法或化学疗法引起的。
101.根据权利要求72至82中的任一项所述的方法，其中利福昔明被施用达14天。
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