CN106967138A - 基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法 - Google Patents
基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，包括以下步骤：将橙皮苷和碘化钾用二甲基亚砜溶解后装入第一容器内中；在第二容器内加入二甲基亚砜和浓硫酸；将第一容器内部的溶液与第二容器内部的溶液向反应器内加料混合进行反应反应完全后降温收集反应液；将收集的反应液转移至反应釜中，得到地奥司明湿品；地奥司明湿品80℃鼓风干燥12h得到地奥司明。本发明将微反应器与新的脱氢体系(碘化钾/硫酸/二甲基亚砜)结合开发了新的地奥司明生产工艺，安全性好不会污染环境，生产出来的地奥司明纯度高、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种地奥司明生产方法，具体涉及基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法。
背景技术
地奥司明(Diosmin)，又名香叶木甙，分子式C28H32O15，CAS：520-27-4。它用于治疗急性和慢性痔发作，也可用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢水肿，下肢慢性溃疡等。地奥司明在植物中含量较少，很难满足市场的巨大需求。因此地奥司明的生产主要是通过合成的方法得到。橙皮甙在枳实中含量非常大，根据产地和收摘季节不同，橙皮甙的含量在15-40％之间，而橙皮甙与地奥明结构很相似，地奥明可通过橙皮甙的脱氢反应而得到：
在已有生产工艺中，最早是使用氢氧化钠/碘化钾/碘、乙酸酐/吡啶/氧化硒、二甲亚砜/吡啶/碘、二甲亚砜/四位聚乙烯基树脂/碘、甲醇/乙酸钠/碘和乙酸酐/吡啶/溴等脱氢试剂生产地奥明，最近使用较为先进的，主流的生产工艺时采用吡啶/碘为脱氢试剂，然而该工艺具有如下的缺点：1)生产1吨地奥司明不考虑回收，需要消耗0.3吨的碘，原子经济性非常差；2)碘和吡啶都具有挥发性和腐蚀性，吡啶还具有强烈的恶臭味和毒性，很容易造成工人的身体损失和环境污染，3)碘和吡啶的价格随市场变化很大，目前碘的价格在23万每吨，吡啶的价格在5万每吨，使吡啶和碘为脱氢试剂的地奥明生产工艺成本越来越无技术优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是传统地奥司明生产方法环境污染大，目的在于提供基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，解决传统地奥司明生产方法环境污染大的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，包括以下步骤：
S1：将橙皮苷和碘化钾用二甲基亚砜溶解后装入第一容器内中，所述碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05-0.1:1.0，所述橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0-2.0:1.0；
S2：在第二容器内加入二甲基亚砜和浓硫酸，所述二甲基亚砜与橙皮苷的质量比为：0.5：1.0，浓硫酸与橙皮苷的物质的量之比为0.1:1.0；
S3：将步骤S1中第一容器内部的溶液与步骤S2中第二容器内部的溶液按照进料比为2:1的体积比向反应器内加料混合进行反应，反应温度为90-98℃，反应完全后降温收集反应液；
S4：将步骤S3中收集的反应液转移至反应釜中，在搅拌下控温0-10℃，然后滴加甲醇析出固体，固体析出后进行抽滤，用去离子水洗涤，抽干得到地奥司明湿品；
S5：将步骤S4中的地奥司明湿品80℃鼓风干燥12h得到地奥司明。
橙皮甙和地奥明只相差一个双键，橙皮苷上的两个氢原子消除后得到的双键与苯环和羰基共轭，最终形成能垒更低的地奥司明，现有技术中，出现了用催化量碘/催化量浓硫酸/二甲基亚砜(DMSO)体系脱去二氢黄酮上的氢原子得到黄酮，如：
因此，经过多次研究本发明将催化量碘化钾/催化量浓硫酸/二甲基亚砜(DMSO)体系应用于橙皮苷脱氢合成地奥司明，能够成功合成奥司明并解决了传统方法环境污染大的问题。
所述步骤S3中的反应器为微反应器，反应器内加料混合进行反应的反应位置为微反应器的反应通道，步骤S1中的第一容器为微反应器的A泵，步骤S2中的第二容器为微反应器的B泵。对于橙皮苷来说，它的7位上含有多羟基的糖基，使用本发明碘化钾/浓硫酸/二甲基亚砜(DMSO)体系在正常的反应条件下会发生羟基被氧化，糖基脱去的副反应，以致于地奥司明纯度低、产率低；因此，本发明通过采用微反应器作为制备地奥司明的反应容器解决了地奥司明纯度低、产率低的问题，微反应器具有应时间短、无放大效应、溶剂用量小、收率高、操作方便等优点。
步骤S3中反应器内加料混合进行反应时，预先将微反应器的反应通道加热至90-98℃的反应温度，反应通道末端降温至0-10℃收集反应液。本发明与现有技术在反应温度上并无明显差异。
步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0:1.0。本发明通过多次实验优选了参与制备的各物质的量。
步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.1:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：2.0:1.0。本发明通过多次实验优选了参与制备的各物质的量。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法不需要使用碘和吡啶等高毒性的试剂，工人生产时操作非常容易，无安全隐患；
2、本发明基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法所用试剂(碘化钾和硫酸)为常规普通试剂，试剂价格随市场波动小；
3、本发明基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法生产周期短大大缩短(微反应器反应停留时间仅6-10秒)，生产配套设施少，投资规模大大缩小、生产成本低。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，包括以下步骤：
S1：将橙皮苷和碘化钾用二甲基亚砜溶解后装入第一容器内中，所述碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05-0.1:1.0，所述橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0-2.0:1.0；
S2：在第二容器内加入二甲基亚砜和浓硫酸，所述二甲基亚砜与橙皮苷的质量比为：0.5：1.0，浓硫酸与橙皮苷的物质的量之比为0.1:1.0；
S3：将步骤S1中第一容器内部的溶液与步骤S2中第二容器内部的溶液按照进料比为2:1的体积比向反应器内加料混合进行反应，反应温度为90-98℃，反应完全后降温收集反应液；
S4：将步骤S3中收集的反应液转移至反应釜中，在搅拌下控温0-10℃，然后滴加甲醇析出固体，固体析出后进行抽滤，用去离子水洗涤，抽干得到地奥司明湿品；
S5：将步骤S4中的地奥司明湿品80℃鼓风干燥12h得到地奥司明。所述步骤S3中的反应器为微反应器，反应器内加料混合进行反应的反应位置为微反应器的反应通道，步骤S1中的第一容器为微反应器的A泵，步骤S2中的第二容器为微反应器的B泵。步骤S3中反应器内加料混合进行反应时，预先将微反应器的反应通道加热至90-98℃的反应温度，反应通道末端降温至0-10℃收集反应液。
本发明将微反应器与新的脱氢体系(碘化钾/硫酸/二甲基亚砜)结合开发了新的地奥司明生产工艺，安全性好不会污染环境，生产出来的地奥司明纯度高、产率高。
实施例2
基于实施例1，步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0:1.0。具体包括以下生产步骤：
(1)将12.5kg橙皮苷和0.17kg碘化钾用12.5kg二甲基亚砜溶解后装入微反应器的A泵中；(2)在微反应器的B泵中加入6.25kg二甲基亚砜和0.2kg浓硫酸；(3)将微反应器的反应通道温度加热至90-98℃；(4)调节A泵和B泵的进料比(体积：V/V)为2：1，同时开启A泵和B泵进料混合进行反应，同时控制反应停留时间为6-10秒，反应通道末端控温0-10℃收集反应液；(5)反应完后，将反应液转移至反应釜中，搅拌下控温0-10℃，滴加甲醇析出固体，抽滤，用12.5kg去离子水洗涤，抽干得地奥司明湿品；(6)80℃鼓风干燥12h得到地奥司明9.88kg，收率95％，纯度96％
实施例3
基于实施例1，步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.1:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：2.0:1.0。具体步骤如下：(1)将12.5kg橙皮苷和0.34kg碘化钾用6.25kg二甲基亚砜溶解后装入微反应器的A泵中；(2)在微反应器的B泵中加入6.25kg二甲基亚砜和0.2kg浓硫酸；(3)将微反应器的反应通道温度加热至90-98℃；(4)调节A泵和B泵的进料比(体积：V/V)为1/1，同时开启A泵和B泵进料混合进行反应，同时控制反应停留时间为6-10秒，反应通道末端控温0-10℃收集反应液；(5)反应完后，将反应液转移至反应釜中，搅拌下控温0-10℃，滴加甲醇析出固体，抽滤，用12.5kg去离子水洗涤，抽干得地奥司明湿品；(6)80℃鼓风干燥12h得到地奥司明9.35kg，收率89.9％，纯度95％
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将橙皮苷和碘化钾用二甲基亚砜溶解后装入第一容器内中，所述碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05-0.1:1.0，所述橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0-2.0:1.0；
S2：在第二容器内加入二甲基亚砜和浓硫酸，所述二甲基亚砜与橙皮苷的质量比为：0.5：1.0，浓硫酸与橙皮苷的物质的量之比为0.1:1.0；
S3：将步骤S1中第一容器内部的溶液与步骤S2中第二容器内部的溶液按照进料比为2:1的体积比向反应器内加料混合进行反应，反应温度为90-98℃，反应完全后降温收集反应液；
S4：将步骤S3中收集的反应液转移至反应釜中，在搅拌下控温0-10℃，然后滴加甲醇析出固体，固体析出后进行抽滤，用去离子水洗涤，抽干得到地奥司明湿品；
S5：将步骤S4中的地奥司明湿品80℃鼓风干燥12h得到地奥司明。
2.根据权利要求1所述的基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，其特征在于，所述步骤S3中的反应器为微反应器，反应器内加料混合进行反应的反应位置为微反应器的反应通道，步骤S1中的第一容器为微反应器的A泵，步骤S2中的第二容器为微反应器的B泵。
3.根据权利要求2所述的基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，其特征在于，步骤S3中反应器内加料混合进行反应时，预先将微反应器的反应通道加热至90-98℃的反应温度，反应通道末端降温至0-10℃收集反应液。
4.根据权利要求3所述的基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，其特征在于，步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.05:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：1.0:1.0。
5.根据权利要求3所述的基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法，其特征在于，步骤S1中碘化钾与橙皮苷的物质的量之比为：0.1:1.0，橙皮苷和与二甲基亚砜的质量之比为：2.0:1.0。
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