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CN106943357A - 一种阿奇霉素冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

一种阿奇霉素冻干粉针及其制备方法 Download PDF

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CN106943357A CN201610002948.XA CN201610002948A CN106943357A CN 106943357 A CN106943357 A CN 106943357A CN 201610002948 A CN201610002948 A CN 201610002948A CN 106943357 A CN106943357 A CN 106943357A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿奇霉素冻干粉针，粉针剂由阿奇霉素、甘露醇、助溶剂组成，所述助溶剂为甲醛合次硫酸氢钠和肌酐组成的混合物。本发明的本发明的产品稳定性好，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。

Description

一种阿奇霉素冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿奇霉素冻干粉针及其制备方法。
背景技术
阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类的第一个品种。其与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4～8倍及2～4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生物作用。
阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白质的合成达到抑菌作用的，药物对酸稳定，可广泛分布到人体各组织器官中，而且对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、杆菌及厌氧菌均有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度高、半衰期长，适用于混合性感染的治疗。阿奇霉素血药浓度为红霉素的2～10倍，在组织中渗透深度强，为血药浓度的12～50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应较低，更适合于少年儿童和对青霉素药物敏感患者使用。
近年来，全球一些地区对普通红霉素的敏感度已逐渐降到40％，从而延误了疾病的治愈，尤其在针对淋球菌株方面敏感率高达98.04％，比普通青霉素高1倍多，因此也推动了阿奇霉素的使用。随着国际间交流加强，以及人文观念的转变，人类免疫缺陷感染及发生率较多，非淋菌性尿道炎的发病率亦随之增高，为此，美国FDA抗感染咨询委员会已推荐阿奇霉素用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染，而且该药对肺炎支原体、砂眼衣原体及梅毒螺旋体有很好的活性，由于对非复杂性淋病和衣原体尿道炎、子宫颈炎治愈率达99％以上。
由于阿奇霉素水溶性小，无法直接制成住着制剂，因而通常以口服剂临床使用，但口服剂生物利用度低，仅为40％作用。现有技术中已有了将阿奇霉素制成水溶性盐，如专利申请98124980公开了一种枸橼酸与阿奇霉素形成的复盐，专利03150874.X公开了一种阿奇霉素水溶性磷酸盐的制备方法，但该盐的pH值偏低，复溶性和稳定性仍有待改进。
为此，本发明提供了一种复溶性、稳定性良好的阿奇霉素冻干粉针。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的阿奇霉素冻干粉针，该阿奇霉素冻干粉针的复溶性、稳定性良好。
本发明的另一个目的在于提供一种阿奇霉素冻干粉针的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种阿奇霉素冻干粉针，由阿奇霉素、甘露醇、助溶剂组成，所述助溶剂为甲醛合次硫酸氢钠和肌酐组成的混合物。
根据权利要求1所述的阿奇霉素冻干粉针，按重量计，所述冻干粉针由30-60重量份的阿奇霉素、15-100重量份的甘露醇、5-30重量份肌酐、5-10重量份的甲醛合次硫酸氢钠组成。
所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将5-30重量份的肌苷溶于500~1000重量份水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入5-10重量份甲醛合次硫酸氢钠，调节pH为7.0~7.9；
(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将15~100重量份的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，有关物质小于等于0.3%。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
【有关物质】临用新制。取本品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含阿奇霉素7.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.80g/L无水磷酸氢二钠溶液(用稀磷酸或稀氢氧化钠溶液调节pH至8.9)为流动相A；以甲醇-乙腈(250:750)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为60℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为210nm。取阿奇霉素系统适用性对照品(含有杂质F、H和J)，加乙腈1ml使溶解，作为系统适用性试验溶液；另取阿奇霉素峰鉴别对照品(含有杂质A、B、C、E、F、G、I、J、L、M、N、O和P)约8mg，用溶剂(1.73g/L的磷酸二氢铵溶液(pH10.0)-乙腈-甲醇(350:300:350))1ml溶解，作为峰鉴别溶液，取系统适用性试验溶液和峰鉴别溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质J峰高与杂质J、F之间最低点高度的比值不得小于1.4，阿奇霉素峰的保留时间约为45~50分钟，各杂质的相对保留时间分别为：杂质L=0.29；杂质M=0.37；杂质E=0.43；杂质F=0.51；杂质D=0.54；杂质J=0.54；杂质I=0.61；杂质C=0.73；杂质N=0.76；杂质H=0.79；杂质A=0.83；杂质P=0.92；杂质O=1.23；杂质G=1.26；杂质B=1.31。精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
【氮氧化物】取含量测定项下的混合物，精密称取适量，加0.02mol/L磷酸钾缓冲液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至8.0)溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿奇霉素0.6mg的溶液，作为供试品溶液；另取阿奇霉素对照品，精密称定，用乙腈溶解并定量制成每1ml中约含阿奇霉素0.6mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用磷酸钾缓冲液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至8.0)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取阿奇霉素对照品和氮氧化物对照品，用磷酸钾缓冲液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至8.0)溶解并稀释制成每1ml中各约含0.45mg与1.5µg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)试验。用带有双波碳电极的安培电化学检测器，配有电极1+0.70 ± 0.05 V和电极2 +0.82± 0.05 V以及背景电流 95 ± 25 毫微安培的氧化屏幕模式下试验，采用ZiraChrom-PBD(150mm×4.6mm，5μm )色谱柱，以磷酸钾缓冲液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至11.0)为流动相；流速为每分钟1.2ml；自动进样器温度为15℃。取系统适用性试验溶液25μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氮氧化物和阿奇霉素，理论板数按阿奇霉素峰计不低于1000，拖尾因子应小于1.5。精密量取对照品溶液和供试品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基键合聚乙烯醇为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取0.04mol/L磷酸氢二钾溶液，用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至11.0)(60:40)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按阿奇霉素峰计算不低于3000，拖尾因子应为小于1.5。
测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿奇霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
杂质B：3-去氧阿奇霉素(阿奇霉素B)
分子式：C38H72N2O11 分子量：732.99
中文名：(2R,3R,4S,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-4,10-二羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮.
杂质E：3'-(N,N-去二甲基)阿奇霉素(氨基阿奇霉素)
分子式：C36H68N2O12 分子量：720.93
中文名：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-3-4,10-三去氧-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3-氨基-3,4,6-三脱氧-β-D-木-吡喃糖基]氧]-1-氧杂-氮杂环十五烷-15-酮
杂质J：13-O-去克拉定塘阿奇霉素
分子式：C30H58N2O9 分子量：590.79
中文名：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三去氧-3-二甲氨基-β-D-木-吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮.
杂质L：阿奇霉素 3'-N-氧化物
分子式：C38H72N2O13 分子量：764.98
中文名：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-3-4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三羟基-3-(二甲基连氮基)-β-D-木-吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮.
杂质O：2-去乙基-2-丙基阿奇霉素
分子式：C39H74N2O12 分子量：763.01
中文名：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃糖基)氧]-2-丙基-3-4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三羟基-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮二水合物
试验例1：处方筛选试验
表1助溶剂处方筛选方案
制备方法
(a)将助溶剂溶于1000g水；
(b)对步骤(a)的溶液中加入阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(c)将甘露醇加入到步骤(b)的溶液中，搅拌溶解；
(d)进行去除热源和灭菌；
(e)对步骤(d)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
按上述方法制备阿奇霉素无菌冻干品，检测阿奇霉素溶出度，结果见表2：
表2助溶剂处方筛选试验结果
试验结果表明：通过测定阿奇霉素在形同用量的不同助溶剂的溶液中的溶解度，可以看出甲醛合次硫酸氢钠与肌苷组成的助溶剂对阿奇霉素的助溶效果最好。
试验例2：加速试验
在拟设计包装条件下，本发明实施例3制得阿奇霉素冻干粉针针和专利201010221418.7实施例1所述阿奇霉素冻干粉针样品经加速试验6个月对其外观性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、pH值、有关物质、阿奇霉素含量等进行考察，结果见表3。
表3 阿奇霉素冻干粉针样品加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃±2℃，湿度75%±5%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高湿、高温、光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
制备方法
(a)将35g的肌苷溶于500g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠6.5g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将15~100g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例2
处方
制备方法
(a)将6g的肌苷溶于1000g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠6g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将38g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例3
处方
制备方法
(a)将12g的肌苷溶于500g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠10g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将45g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例4
处方
制备方法
(a)将8.3g的肌苷溶于600g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠8g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将54g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例5
处方
制备方法
(a)将10g的肌苷溶于500g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠7g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将37g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例6
处方
制备方法
(a)将23g的肌苷溶于1000g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠9g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入60g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将85g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例7
处方
制备方法
(a)将9.3g的肌苷溶于900g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠7g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入45g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将53g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例8
处方
制备方法
(a)将24g的肌苷溶于600g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠6.8g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将48g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例9
处方
制备方法
(a)将6.8g的肌苷溶于500g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠5g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入30g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将60g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
实施例10
处方
制备方法
(a)将9.3g的肌苷溶于800g水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氢钠5.7g；
(c)对步骤(b)的溶液中加入35g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将91g的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。

Claims (3)

1.一种阿奇霉素冻干粉针，其特征在于，由阿奇霉素、甘露醇、助溶剂组成，所述助溶剂为甲醛合次硫酸氢钠和肌酐组成的混合物。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素冻干粉针，其特征在于，按重量计，所述冻干粉针由30-60重量份的阿奇霉素、15-100重量份的甘露醇、5-30重量份肌酐、5-10重量份的甲醛合次硫酸氢钠组成。
3.所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)将5-30重量份的肌苷溶于500~1000重量份水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入5-10重量份甲醛合次硫酸氢钠，调节pH为7.0~7.9；
(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)将15~100重量份的甘露醇加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得阿奇霉素冻干粉剂。
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