CN106905299B - 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗胰腺炎的药物。本发明所述药物可显著降低血清淀粉酶、脂肪酶活性，增强血清或胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低胰腺组织含水量，且效果优于加贝酯。因此，本发明所述药物对于胰腺炎具有防治作用，能够应用于胰腺炎特别是急性胰腺炎的治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种用于治疗胰腺炎的药物，本发明还涉及所述药物的制备方法和应用。
背景技术
胰腺炎通常被认为是由于胰蛋白酶原被转化成胰蛋白酶，接着是胰腺泡细胞的自我消化引起的。根据病程，胰腺炎可分为急性胰腺炎(AP)和慢性胰腺炎(CP)两种形式。
急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。病变程度轻重不等，轻者以胰腺水肿为主，临床多见，病情常呈自限性，预后良好，又称为轻症急性胰腺炎。少数重者的胰腺出血坏死，常继发感染、腹膜炎和休克等，病死率高，称为重症急性胰腺炎。临床病理常把急性胰腺炎分为水肿型和出血坏死型两种。据报道，在所有的急性胰腺炎病例中，85％为水肿性胰腺炎，约15％为坏死性胰腺炎。急性胰腺炎的总体死亡率约为5％。急性水肿性胰腺炎的死亡率约为3％，坏死性急性胰腺炎的死亡率约为17％。导致急性胰腺炎发生的常见病因包括胆石症、高甘油三酯血症和酒精等，其他因素如暴饮暴食、休克、妊娠、寄生虫感染、高脂血症、高钙血症及腮腺炎等也可诱发急性胰腺炎。目前，急性胰腺炎的治疗方法为支持性治疗、维持水和电解质平衡、疼痛处理，临床上仍没有特异有效的治疗药物。
慢性胰腺炎是由各种不同原因引起的胰腺实质弥漫性或局限性炎症。急性重症胰腺炎反复发作可导致慢性胰腺炎发。慢性胰腺炎的发病机制至今尚未阐明，目前临床上药物治疗手段主要为补充胰酶的替代疗法和治疗疼痛等并发症。
因此，仍然存在开发能够用于治疗胰腺炎的药物的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物或其药物上可接受的盐，其对于胰腺炎的治疗是有用的。
本发明一方面提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CR；
R各自独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的C1-C6烷氧羰基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C10杂环基；
R1、R2可以相同或不同，各自独立地选自：氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
L1选自：-(CR4R5)oSO2-或-(CR4R5)pCO-；L2选自：-SO2(CR4’R5’)o，-或-CO(CR4’R5’)p，-；
每个R4、R4’可以相同或者不同、每个R5、R5’可以相同或者不同，其各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷氧羰基；
X1、X2、X3、X4可以相同或不同，各自独立地选自：O或S；
o、o’可以相同或不同，各自独立地表示1、2、3、4或5；
p、p’可以相同或不同，各自独立地表示1、2、3、4或5。
在本发明中，“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基或正己基等。
“C3-C7环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和环烃。环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“C6-C10芳基”表示含有6-10个碳原子的芳香族环烃，其可以是单环、二环或三环的，例如苯基或萘基等。
“C2-C10杂环基”表示饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环基团，其含有2-10个碳原子，并含有一个或多个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子。杂环基的实例包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基等。
“任选取代的……”表示所述基团是未取代的或者是被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，A1、A2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CH；
在本发明的一个优选实施方案中，A1表示CCF3，A2表示N；
在本发明的一个优选实施方案中，A1表示CCF3，A2表示CH；
在本发明的一个优选实施方案中，R1、R2表示氢；
在本发明的一个优选实施方案中，L1选自：-(CH2)oSO2-或-(CH2)pCO-；L2选自：-SO2(CH2)o，-或-CO(CH2)p，-；
在本发明的一个优选实施方案中，X1、X2、X3、X4表示：O；
在本发明的一个优选实施方案中，X1、X2、X3、X4表示：S；
在本发明的一个优选实施方案中，X1、X4表示：O；X2、X3表示：S。
在本发明的一个优选实施方案中，X1、X2、X4表示：O；X3表示：S。
在本发明的一个优选实施方案中，式I所示的化合物表示如下式II所示的化合物：
其中A1、A2、R、R1、L1、L2、X1、X2如上所述，且L1和L2所表示的基团相互对称。
本发明优选的化合物是：
本发明另一方面涉及一种制备上述化合物的方法，所述方法包括下述流程i或流程ii所示的步骤：
流程i：
流程ii：
其中A1、A2、R、R1、R2、L1、L2、X1、X2、X3、X4如上所述，X表示离去基团，优选：羟基、C1-C6烷氧基、卤素或C1-C6烷基羰基氧基，特别优选：羟基或卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供式I所示的化合物的药学上可接受的盐选自碱加成盐和酸加成盐。优选地，所述碱加成盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐、铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、二甲基氨基盐、三乙胺盐、三甲基铵盐、乙胺盐、二乙醇胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐；或酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的化合物可含有一个或多个手性中心，并且因此作为立体异构体，如对映体或非对映体而存在。
本发明的化合物可作为互变异构体存在并且两种或更多种互变异构形式均意图由本发明的范围所涵盖，虽然仅描绘一种互变异构结构。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述本发明所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含例如水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、明胶、海藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、糖水、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等。
另外，可根据需要在上述载体、赋形剂或稀释剂中混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物制备。
对于成人患者，本发明的化合物能够以口服或非口服的方式将作为1次的给予量的0.001～500mg、1天1次或分为数次来给予。应予说明，该给予量可根据治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。
本发明另一方面提供本发明式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗胰腺炎特别是急性胰腺炎中的应用。
本发明另一方面提供本发明式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗胰腺炎，特别是急性胰腺炎。
本发明化合物可显著降低血清淀粉酶、脂肪酶活性，增强血清或胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低胰腺组织含水量，且效果优于加贝酯。因此，本发明化合物对于胰腺炎具有防治作用，能够应用于胰腺炎特别是急性胰腺炎的治疗中。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
实施例1：N，N’-(吡啶-2，6-二基)双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰胺](化合物1)
步骤一：在带有搅拌和回流装置的500ml三口瓶中加入2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸7.9g(50.0mmol)、甲苯200ml和DMF5ml，升温回流，滴加20ml二氯亚砜和50ml甲苯的混合溶液，半小时加完，然后回流恒温反应5小时。反应完毕，静止半小时分液，分掉反应杂质，然后减压蒸出过量的二氯亚砜和甲苯，得2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氯，再加入100ml甲苯溶解，备用。
步骤二：在带有搅拌和回流装置的500ml三口瓶中，加入吡啶-2，6-二胺2.5g(22.5mmol)、碳酸氢钠8.4g(100.0mmol)、少量的水和100ml甲苯，搅拌升温至回流，滴加上述步骤一所获得的溶液，30分钟滴加完毕。回流反应6小时。反应完毕，降至室温过滤，滤饼用少量甲醇打浆，甩干，得N，N’-(吡啶-2，6-二基)双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰胺]7.3g，含量97.3％，产率81％。
ESI-MS：390.11[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(46.28/46.21)，H(3.88/3.98)，N(25.18/25.09)，O(24.66/24.72)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.29(s，2H)，7.85(m，3H)，6.61(s，2H)，4.35(s，4H)，3.81(s，4H)。
实施例2：N，N’-(5-三氟甲基-嘧啶-2，6-二基)双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁酰胺](化合物2)
步骤一：在带有搅拌和回流装置的500ml三口瓶中加入2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁酸9.3g(50.0mmol)、甲苯250ml和DMF5ml，升温回流，滴加20ml二氯亚砜和50ml甲苯的混合溶液，半小时加完，然后回流恒温反应4小时。反应完毕，静止半小时分液，分掉反应杂质，然后减压蒸出过量的二氯亚砜和甲苯，得2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁酰氯，再加入100ml甲苯溶解，备用。
步骤二：在带有搅拌和回流装置的500ml三口瓶中，加入5-三氟甲基-嘧啶-2，6-二胺4.0g(22.5mmol)、碳酸氢钾(10.0g，100.0mmol)、少量的水和100ml甲苯，搅拌升温至回流，滴加上述步骤一所获得的溶液，30分钟滴加完毕。回流反应7小时。反应完毕，降至室温过滤，滤饼用乙醇重结晶，得N，N’-(5-三氟甲基-嘧啶-2，6-二基)双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁酰胺]8.9g，含量97.8％，产率76％。
ESI-MS：515.15[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(44.36/44.47)，H(4.11/4.20)，F(11.08/11.01)，N(21.78/21.64)，O(18.66/18.68)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，2H)，8.85(s，1H)，6.41(s，2H)，4.85(t，2H)，4.05(s，4H)，1.81(m，4H)，0.92(t，6H)。
实施例3：N，N’-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2，6-二基]双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺](化合物3)
步骤一：在带有搅拌和回流装置的250ml三口瓶中加入2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酸5.2g(22.0mmol)、甲苯150ml和DMF5ml，升温回流，滴加10ml二氯亚砜和30ml甲苯的混合溶液，半小时加完，然后回流恒温反应3小时。反应完毕，静止半小时分液，分掉反应杂质，然后减压蒸出过量的二氯亚砜和甲苯，得2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰氯，再加入50ml甲苯溶解，备用。
步骤一：在带有搅拌和回流装置的250ml三口瓶中，加入4-(哌啶-1-基)吡啶-2，6-二胺1.9g(10.0mmol)、碳酸氢钾4.0g(40.0mmol)、少量的水和50ml甲苯，搅拌升温至回流，滴加上述步骤一所获得的溶液，30分钟滴加完毕。回流反应6小时。反应完毕，降至室温过滤，滤饼用乙醇重结晶，得N，N’-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2，6-二基]双[2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺]4.7g，含量97.9％，产率72％。
ESI-MS：629.21[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(45.85/45.69)，H(5.77/5.70)，N(17.82/17.94)，O(20.36/20.31)，S(10.20/10.36)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.31(s，2H)，5.01(s，2H)，4.15(s，2H)，3.85(s，4H)，3.55(s，4H)，3.38(t，4H)，1.65(s，12H)，1.53(m，2H)，1.42(m，4H)。
实施例4：3-(2，5-二氧代吡唑啉-1-基)-N-{6-[3-(5-氧代-2-硫代唑咪啉-1-基)丙酰氨基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基}丙酰胺(化合物4)
步骤一：在带有搅拌和回流装置的250ml三口瓶中加入3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙酸1.7g(10.0mmol)、甲苯100ml和DMF3ml，升温回流，滴加5ml二氯亚砜和30ml甲苯的混合溶液，半小时加完，然后回流恒温反应4小时。反应完毕，静止半小时分液，分掉反应杂质，然后减压蒸出过量的二氯亚砜和甲苯，得3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙酰氯，再加入30ml甲苯溶解，备用。
步骤一：在带有搅拌和回流装置的250ml三口瓶中加入3-(5-氧代-2-硫代唑咪啉-1-基)丙酸1.9g(11.0mmol)、甲苯100ml和DMF3ml，升温回流，滴加5ml二氯亚砜和30ml甲苯的混合溶液，半小时加完，然后回流恒温反应4小时。反应完毕，静止半小时分液，分掉反应杂质，然后减压蒸出过量的二氯亚砜和甲苯，得3-(5-氧代-2-硫代唑咪啉-1-基)丙酰氯，再加入30ml甲苯溶解，备用。
步骤三：在带有搅拌和回流装置的250ml三口瓶中，加入3-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺1.8g(10.0mmol)、碳酸氢钾2.0g(20.0mmol)、少量的水和50ml甲苯，搅拌升温至回流，滴加上述步骤一所获得的溶液，30分钟滴加完毕，回流反应6小时，然后再补加碳酸氢钾2.0g(20.0mmol)，滴加上述步骤二所获得的溶液，30分钟滴加完毕，回流反应6小时。反应完毕，降至室温过滤，滤饼用四氢呋喃重结晶，得3-(2，5-二氧代吡唑啉-1-基)-N-{6-[3-(5-氧代-2-硫代唑咪啉-1-基)丙酰氨基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基}丙酰胺3.4g，含量96.9％，产率63％。
ESI-MS：502.10[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(43.11/43.23)，H(3.62/3.70)，F(11.37/11.28)，N(19.55/19.40)，O(15.95/15.86)，S(6.39/6.53)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，2H)，9.97(s，1H)，8.55(d，1H)，7.87(d，1H)，6.31(s，1H)，4.85(t，2H)，4.45(t，2H)，4.15(s，2H)，3.85(s，2H)，2.61(t，4H)。
药理试验实施例：目标化合物对大鼠急性胰腺炎的治疗作用
1、大鼠血清中淀粉酶、脂肪酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性的测定
将体重180～220gWistar的雄性大鼠70只，随机分为7组，每组10只，即假手术组、模型组、阳性对照加贝酯组和化合物1、2、3、4组。除假手术组外，各组均行胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠(30μg/kg)手术致大鼠急性胰腺炎，假手术组仅开腹拉动胰腺组织。各给药组大鼠在手术前1h和手术后3h各灌胃给药一次，假手术组和模型组给予相同体积的二次蒸馏水。在造模后6h、12h、24h后，大鼠用25％乌拉坦麻醉，腹主动脉取血，室温放置1h左右，放低温离心机中4000r/min离心10min，取上清，测定造模后6h、12h、24h血清中脂肪酶、淀粉酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性。结果示于以下表1、2和3中：
表1.目标化合物对急性胰腺炎大鼠血清脂肪酶活性的影响
注：与模型组比较，*P＜0.01；与阳性对照组比较，#P＜0.05；
上述结果显示，与假手术组比较，模型组在各时间点内血清脂肪酶活性显著增强；与模型组比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清脂肪酶活性显著减弱，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01)；与阳性对照加贝酯比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清脂肪酶活性减弱，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)，提示本发明化合物对于急性胰腺炎导致的脂肪酶升高具有抑制作用，且其作用效果优于加贝酯。
表2.目标化合物对急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶活性的影响
注：与模型组比较，*P＜0.01；与阳性对照组比较，#P＜0.05；
上述结果显示，与假手术组比较，模型组在各时间点内血清淀粉酶活性显著增强；与模型组比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清淀粉酶活性显著减弱，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01)；与阳性对照加贝酯比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清淀粉酶活性减弱，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)，提示本发明化合物对于急性胰腺炎导致的淀粉酶升高具有抑制作用，且其作用效果优于加贝酯。
表3.目标化合物对急性胰腺炎大鼠血清谷胱甘肽过氧化物酶活性的影响
注：与模型组比较，*P＜0.01；与阳性对照组比较，#P＜0.05；
上述结果显示，与假手术组比较，模型组在各时间点内血清谷胱甘肽过氧化物酶活性显著减弱；与模型组比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清谷胱甘肽过氧化物酶活性显著增强，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01)；与阳性对照加贝酯比较，化合物1、2、3、4组各时间点内血清谷胱甘肽过氧化物酶活性增强，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)，提示本发明化合物对于急性胰腺炎导致的谷胱甘肽过氧化物酶减弱具有抑制作用，且其作用效果优于加贝酯。
2、大鼠胰腺组织含水量的测定
将体重180～220gWistar的雄性大鼠140只，随机分为7组，每组20只，即假手术组、模型组、阳性对照加贝酯组和化合物1、2、3、4组。除假手术组外，各组均行胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠(30μg/kg)手术致大鼠急性胰腺炎，假手术组仅开腹拉动胰腺组织。各给药组大鼠在手术前1h和手术后3h各灌胃给药一次，假手术组和模型组给予相同体积的二次蒸馏水。造模后6h、12h分别各取10只大鼠切取适量胰腺组织，用电子天平准确称重，再放烘箱80℃烘12小时，用电子天平称烘干胰腺组织重量。计算术后6h、12h胰腺组织含水量，胰腺组织含水量＝(胰腺湿重-胰腺干重)/胰腺湿重×100％。结果示于以下表4中：
表4.目标化合物对急性胰腺炎大鼠胰腺组织含水量的影响
注：与模型组比较，*P＜0.01；与阳性对照组比较，#P＜0.05；
上述结果显示，与假手术组比较，模型组在各时间点内胰腺组织含水量显著增加；与模型组比较，化合物1、2、3、4组各时间点内胰腺组织含水量显著减少，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01)；与阳性对照加贝酯比较，化合物1、2、3、4组各时间点内胰腺组织含水量减少，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)，提示本发明化合物对于急性胰腺炎导致的胰腺组织含水量增加具有抑制作用，且其作用效果优于加贝酯。
药理试验的结果表明，本发明化合物可显著降低血清淀粉酶、脂肪酶活性，增强血清或胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低胰腺组织含水量，且效果优于加贝酯。因此，本发明化合物对于胰腺炎具有防治作用，能够应用于胰腺炎特别是急性胰腺炎的治疗中。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (12)
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CR；
R各自独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的C1-C6烷氧羰基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C10杂环基；
R1、R2可以相同或不同，各自独立地选自：氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
L1选自：-(CR4R5)oSO2-或-(CR4R5)pCO-；L2选自：-SO2(CR4’R5’)o’-或-CO(CR4’R5’)p’-；
每个R4、R4’可以相同或者不同、每个R5、R5’可以相同或者不同，其各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷氧羰基；
X1、X2、X3、X4可以相同或不同，各自独立地选自：O或S；
o、o’可以相同或不同，各自独立地表示1、2、3、4或5；
p、p’可以相同或不同，各自独立地表示1、2、3、4或5；
其中，所述“任选取代的......”表示所述基团是未取代的或者是被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1、A2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1表示CCF3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X3、X4表示：O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X4表示：O；X3表示：S。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
7.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括下述流程i或流程ii所示的步骤：
流程i：
流程ii：
其中A1、A2、R、R1、R2、L1、L2、X1、X2、X3、X4的定义同权利要求1，X表示离去基团。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述X表示羟基、C1-C6烷氧基、卤素或C1-C6烷基羰基氧基。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述X表示羟基或卤素。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1-6任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗胰腺炎。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述药物用于治疗急性胰腺炎。
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