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CN106905165B - 一种抗真菌类药物及其中间体的合成和应用 - Google Patents

一种抗真菌类药物及其中间体的合成和应用 Download PDF

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CN106905165B CN201710152519.5A CN201710152519A CN106905165B CN 106905165 B CN106905165 B CN 106905165B CN 201710152519 A CN201710152519 A CN 201710152519A CN 106905165 B CN106905165 B CN 106905165B
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Abstract

本发明公开了一种新型抗真菌类药物及其中间体的合成和应用。具体是公开了(E)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(4‑萘甲胺‑2‑丁烯基)‑2,4,6‑三羟基]苯基}‑1‑丁酮及其中间体(E)‑N‑(1‑萘甲基)‑4‑卤代‑2‑丁烯‑1‑胺和合成及应用。本发明提供了所述化合物、其盐及其含结晶水合物或溶剂合物在制备抗菌尤其是抗真菌药物方面的良好应用。体外抑菌实验表明本发明提供的化合物具有抑菌效果，尤其是对两种皮肤致病菌红色毛癣菌和石膏样小孢子菌具有很好的抑菌效果，有副作用低、抗真菌耐药等特点，丰富了治疗皮肤浅部真菌感染的化合物库，为制备抗皮肤浅部真菌感染的药物或药物组合物提供了有力的技术支持。

Description

一种抗真菌类药物及其中间体的合成和应用
技术领域
本发明涉及化学及医药技术领域，涉及新化合物的合成及其中间体的合成方法及应用。
背景技术
皮肤癣菌病是由皮肤癣菌引起的毛发、皮肤和指(趾)甲的浅部真菌感染，但目前也有其引起深部感染的报告。临床上常见者为头癣、体癣、股癣、手癣、足癣及癣菌疹等。偶可累及深部组织。引起深部感染。皮肤癣菌及其代谢产物通过血液循环可引起病灶外皮肤的变态反应，称癣菌疹。皮肤癣菌病是一组常见病和多发病。在皮肤科就诊病例中，次于皮炎和湿疹，而在感染性皮肤病中则居首位。在我国，患病人数至少以亿计算，所以积极防治皮肤癣菌病具有重要的临床意义和社会意义。
临床上治疗真菌感染主要采用抗生素，随着抗生素的广泛应用，产生了多种耐药机制，使其对抗真菌药敏感性大大降低。所以寻找安全、高效、甚至不同作用机制的抗真菌药物仍然是现今抗真菌药物的研究发展方向。
发明内容
本发明要解决的问题是填补现有活性间苯三酚类衍生物的种类不足，提供一种新的中间体化合物，基于所述中间体化合物可以制备得到具有抗菌活性的化合物及药物。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种新的活性化合物(E)-1-{[3-甲基 -5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮，至少具有优良的抗菌活性。
本发明还一要解决的技术问题是提供所述中间体(E)-N-(1-萘甲基)-4-氯-2- 丁烯-1-胺和(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮的制备方法。
本发明还一要解决的技术问题是提供上述化合物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
提供一种化合物Ⅰ，命名为(E)-N-(1-萘甲基)-4-氯-2-丁烯-1-胺，具有式(Ⅰ) 所示的结构式：
优选地，X为Cl或Br。
本发明同时提供化合物Ⅰ与盐酸、硫酸或磷酸所形成的盐。
本发明还提供所述的化合物Ⅰ及其盐的含结晶水合物或溶剂合物。
所述的化合物Ⅰ可以通过合成、柱层析、结晶、萃取或制备液相制备的方法制备得到。本发明提供了一种优选的合成化合物Ⅰ的方法，包括以下步骤：
S1.将4-氯-2-丁烯胺盐酸盐或4-溴-2-丁烯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入溶剂溶解，加入碱；
S2.将步骤S1加入碱后的体系降温，搅拌下滴加溶剂溶解的1-氯甲基萘，搅拌反应，回收溶剂，加入有机层萃取，有机层经洗涤分离有机层，干燥，抽滤，回收溶剂，即得化合物Ⅰ。
优选地，步骤S1中4-氯-2-丁烯胺盐酸盐或4-溴-2-丁烯胺盐酸盐的质量百分比浓度为30％。
优选地，步骤S1所述溶剂为C1-C5的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。溶剂的用量适量即可。更优选地，S1中溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，步骤S1中所用的碱为无机碱或有机碱；所述无机碱进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氨基钠、醇钠；所述有机碱进一步优选三乙胺、吡啶、哌啶、以及取代的吡啶或取代后的哌啶。更优选的，S1 中碱，无机碱为碳酸钾；或者，有机碱为三乙胺。
优选地，步骤S1中所用的碱的加入量按照占反应底物的摩尔量2～5倍确定。
优选地，步骤S2可以加入适量相转移催化剂。所述相转移催化剂优选聚乙二醇PEG-400，其用量按照1-氯甲基萘质量的10％左右确定。
优选地，步骤S2所述体系的温度降为-20℃～0℃。更优选地，步骤S2所述体系的温度降为-5℃～0℃。
优选地，步骤S2所述搅拌反应的时间为3～4小时，优选3小时。
步骤S2所述1-氯甲基萘的加入量按照与4-氯-2-丁烯胺盐酸盐按照1:1～1:3 的摩尔比加入。
优选地，步骤S2所述洗涤是依次用碱溶液和水洗涤。进一步地，所述碱溶液为0.1％～15％的氢氧化钠溶液、0.1％～33.2％碳酸钠溶液或0.1％～5％碳酸氢钠溶液。更优选地，所述碱溶液为10％的氢氧化钠溶液。
本发明提供了所述化合物Ⅰ的应用，应用于作为制备活性化合物Ⅱ的原料。所述化合物Ⅱ为(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮。化合物Ⅰ和Ⅱ和盐及它们形成的含结晶水合物及溶剂合物应用于抗真菌方面的应用。
本发明还提供所述化合物Ⅰ及其盐、它们形成的含结晶水合物和/或溶剂合物在制备抗菌药物方面的应用，尤其是在制备抗真菌药物方面的应用，并与其他药物合用于抗真菌方面。
优选地，所述与其他药物合用于抗真菌方面，是将所述化合物Ⅰ及其盐及它们形成的含结晶水合物及溶剂合物与其他药物组成复方药物，在所述复方药物中，所述化合物Ⅰ及其盐和/或它们形成的含结晶水合物和/或溶剂合物的含量为 0.1％～99.9％。
本发明同时提供了一种新化合物(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6- 三羟基]苯基}-1-丁酮，其具有式(Ⅱ)所示的结构式：
本发明同时提供化合物Ⅱ与盐酸、硫酸或磷酸所形成的盐。
本发明还提供所述的化合物Ⅱ及其盐的含结晶水合物或溶剂合物。
所述的化合物Ⅱ可以通过合成、柱层析、结晶、萃取或制备液相制备的方法制备得到。本发明提供了一种优选的合成化合物Ⅱ的方法，包括以下步骤：
S3.称取1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮，加入溶剂及路易斯酸，搅拌下加入硝基苯，加热回流反应；
S4.往S3加热回流反应体系中缓慢滴加用溶剂溶解的化合物Ⅰ，继续回流反应，待反应结束后冷却至室温，在搅拌下倾入酸水中溶解，减压蒸馏，趁热过滤，滤液中析出浅黄色细针状结晶，抽滤得到化合物Ⅱ。
优选地，步骤S3中所述溶剂为C1～C5的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二硫化碳或四氢呋喃。更优选地，步骤S3所述溶剂为二硫化碳，可获得较高的转化率和收率。
优选地，步骤S3中所述路易斯酸为三氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐。更优选地，步骤S3所述路易斯酸为三氯化铝。
步骤S3所述路易斯酸的加入量按照1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮摩尔量的1.1～5倍量确定。步骤S3所述硝基苯的加入量按照1-[(3-甲基-2,4,6- 三羟基)苯基]-1-丁酮质量的10％～20％(质量百分比)确定。
步骤S3所述化合物Ⅰ的加入量按照1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮的摩尔量的1～5倍量确定。
优选的，步骤S3中加热回流反应的时间为30分钟。
优选的，步骤S4所述回流时间的1.5小时。
优选地，步骤S4中所述的酸水的浓度为2N～8N；进一步地，所述酸水中的酸可以为有机酸或无机酸，更进一步地，所述有机酸为醋酸、草酸、富马酸或柠檬酸的一种或多种；所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸的一种或多种。更优选地，步骤S4中酸为4N盐酸溶液。
步骤S4所述酸水的加入量按照刚好溶解反应物确定。
优选地，步骤S4中所述的溶剂为无水乙醇。
本发明的有益效果如下：
本申请人多年的研究总结发现从中草药中提取分离的间苯三酚类衍生物具有很好的抗皮肤真菌活性，但是因其量少，且难以重复分离得到，故本发明对其结构进行科学的优化修饰，提供包括中间体化合物在内的新的活性化合物，均为新化合物，目前未见技术报道，填补了本技术领域空白。
本发明提供了所述化合物、其盐及其含结晶水合物或溶剂合物在制备抗菌尤其是抗真菌药物方面的良好应用。体外抑菌实验表明本发明提供的化合物具有抑菌效果，尤其是对两种皮肤致病菌红色毛癣菌和石膏样小孢子菌具有很好的抑菌效果，有副作用低、抗真菌耐药等特点，丰富了治疗皮肤浅部真菌感染的化合物库，为制备抗皮肤浅部真菌感染的药物或药物组合物提供了有力的技术支持。
本发明进一步提供了所述化合物的合成方法，简单易行。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明方法。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的试剂原料为常规市购或商业途径获得的原料。
实施例1化合物Ⅰ的合成
合成路线如下：
合成反应：在反应瓶中，加入1.3g的4-氯-2-丁烯胺盐酸盐的30mL乙醇溶液，1.96g碳酸钾，加入0.1g聚乙二醇PEG-400作为相转移催化剂，冰浴冷却，搅拌下滴加1g1-氯甲基萘用5mL无水乙醇溶解的溶液，搅拌反应3h。回收溶剂，加入20mL二氯甲烷，依次用10mL10％氢氧化钠溶液、水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，减压蒸馏得化合物Ⅰ，为(E)-N-(1-萘甲基)-4-氯-2- 丁烯-1-胺。
实施例2化合物Ⅰ的合成
合成路线如下：
合成反应：在反应瓶中，加入1.3g4-氯-2-丁烯胺盐酸盐的30mL甲醇溶液， 1.72g三乙胺，0.1g聚乙二醇PEG-400，冰浴冷却，搅拌下滴加1g1-氯甲基萘的 5mL甲醇溶解的溶液，搅拌反应3.5h。回收溶剂，加入20mL二氯甲烷，依次用 10mL5％碳酸氢钠溶液、水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，减压蒸馏得化合物Ⅰ，为(E)-N-(1-萘甲基)-4-氯-2-丁烯-1-胺。
实施例3化合物Ⅰ的合成
合成路线如下：
合成反应：在反应瓶中，加入1.3g4-氯-2-丁烯胺盐酸盐的40mL三氯甲烷溶液，0.8g氢氧化钠，0.09g聚乙二醇PEG-400，冰浴冷却，搅拌下滴加0.9g1-氯甲基萘的无水乙醇溶液，搅拌反应4h。回收溶剂，加入20mL二氯甲烷，依次用10mL33.2％碳酸钠溶液、水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，减压蒸馏得化合物Ⅰ，为(E)-N-(1-萘甲基)-4-氯-2-丁烯-1-胺。
实施例1～3任一例所得化合物Ⅰ的结构表征数据为：
ESI-MS(M+H)+:246.09
1H-NMR(400MHZ,CDCl3):7.48-7.53(m,3H)，7.04-7.10(d,2H),7.23-7.30(d,2H),5.91(dd,1H),5.85(dd,1H),4.62(s,2H),4.3(s,2H),2.3(s,1H)；
13C-NMR(100MHZ,CDCl3):δC：135.2,134.7,134.1,130.2，130.5，128.6,128.3,128.1,127.9,127.7,127.3,126.2,56.4,54.3,49.5；
实施例4化合物Ⅱ的合成
合成路线如下：
合成反应：将2.1g1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮置于圆底烧瓶中，加入40mL二硫化碳及1.6g无水三氯化铝，在搅拌下加入0.2g硝基苯，加热回流半小时，然后缓慢滴加用5mL二硫化碳溶解的3.68g化合物Ⅰ，继续回流1.5 小时后冷却至室温，在搅拌下倾入10mL4N盐酸中溶解，减压蒸馏，趁热过滤，滤液冷却析出浅黄色细针状结晶，干燥得到化合物Ⅱ，为(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮。
实施例5化合物Ⅱ的合成
合成路线如下：
合成反应：将2.1g1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮置于圆底烧瓶中，加入30mL甲醇及1.94g氯化铁，在搅拌下加入0.2g硝基苯，加热回流半小时，然后缓慢滴加用5mL甲醇溶解的7.36g化合物Ⅰ，继续回流1.5小时后冷却至室温，在搅拌下倾入15mL3N磷酸中溶解，减压蒸馏，趁热过滤，滤液冷却析出浅黄色细针状结晶，干燥得到化合物Ⅱ，为(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮。
实施例6化合物Ⅱ的合成
合成路线如下：
合成反应：将2.1g1-[(3-甲基-2,4,6-三羟基)苯基]-1-丁酮置于圆底烧瓶中，加入40mL二硫化碳及1.84g三氟化硼乙醚，在搅拌下加入0.3g硝基苯，加热回流半小时，然后缓慢滴加5mL二硫化碳溶解的3.68g化合物Ⅰ，继续回流1.5小时后冷却至室温，在搅拌下倾入10mL4N盐酸中溶解，减压蒸馏，趁热过滤，滤液冷却析出浅黄色细针状结晶，干燥得到化合物Ⅱ，为(E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮。
实施例4～6任一例所得化合物Ⅰ的结构表征数据为：
ESI-MS(M+H)+420.23；
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δH 7.45-7.55(m,3H),7.05-7.12(d,2H),7.23-7.31(d,2H),6.13(dd,1H),5.91(dd,1H),5.45(S,3H),3.19-3.42(m,4H),3.10(m,2H),2.42 (S,3H),2.4(s,1H),1.62(m,2H),1.21(S,3H)。
13C-NMR(100MHZ,CDCl3):δC 198.1,168.3,160.4,160.2,106.7,106.5,106.1,135.1,134.8,134.2,130.3,130.1,128.5,128.3,128.2,127.7,127.5,127.4,126.2,56.4,54.3,45.2,21.7,20.5,17.5,15.9。
实施例7化合物Ⅱ的体外抗浅部真菌作用实验
(1)红色毛癣菌(CMCC(f)T1b)、石膏样小孢子菌(CMCC(F)M2C)，由中国医学科学院皮肤研究所提供。皮肤癣菌的微量稀释法按美国CLSI制定的 M38-A2方案进行，介绍如下：用接种环轻刮SDA培养基表面菌落使用无菌研磨器将菌丝研碎，将皮肤癣菌悬浮于无菌生理盐水中，调整浊度至0.5麦氏浊度，并用血细胞计数孢子数量及短菌丝数。使菌液浓度为1×103CFU/mL至3× 103CFU/mL。即用RPMI-1640液体培养基将0.5麦氏浊度菌液稀释1000倍，并以血细胞计数板计数为准，得接种菌液。用RPMI-1640液体培养基稀释化合物Ⅰ(20μg/mL)于96孔板上的第1至第10列用RPMI-1640液体培养基进行横向倍比稀释，第11列为生长对照孔，加入100μlRPMI-1640液体培养基；第12 列为空白对照，加入200μlRPMI-1640液体培养基，然后再于第1-11列各孔中加入100μL接种菌液，此时，第1-10列的化合物Ⅱ的浓度为20μg/μL至0.040 μg/μL，且各孔中抗菌药物溶液浓度(v/v)低于1％，符合M27-A3规定。将 96孔板置于35℃恒温孵育7天，以肉眼观察，视相当于与生长对照比较产生了 85％生长抑制的终浓度为MIC。
此外，在每次测定时应进行质量控制，QC株采用近平滑念珠菌(ATCC 22019)，质控药物为特比萘芬，在平行操作条件下，QC株的MIC应在1.0～4.0 μg/mL范围内，如此则视为测定结果有效可信。各菌株按以上操作平行重复测定四次，计算MIC的几何均数。结果判读参考CLSI的M38-A2方案，肉眼观察评分法来判定孔内真菌生长情况，按以下标准记录实验结果：各孔均与生长对照孔相比完全澄清(100％生长抑制)，-；与生长对照孔相比略微模糊(75％生长抑制)，+；与生长对照孔相比浊度显著降低(50％生长抑制)，++；与生长对照孔相比浊度略有降低(25％生长抑制)，+++，浊度与生长对照孔相当，即浊度无降低(无生长抑制)++++。本实验取与生长对照孔相比85％生长抑制所对应的最低药物浓度为MIC值，实验结果见表1和表2所示。
表1.化合物Ⅱ抗红色毛癣菌的体外作用研究(X±SD)(μg/mL)
受试化合物 MIC范围 MIC<sub>85</sub>的几何平均值
化合物Ⅱ 1.5～6.0 3.76±5.77
特比萘芬(阳性药) 0.5～4 2.17±2.98
表2.化合物Ⅱ抗石膏样小孢子菌MIC85值(μg/mL)
受试化合物 MIC范围 MIC<sub>85</sub>的几何平均值
化合物Ⅱ 2～4 16.1
特比萘芬(阳性药) 0.5～10 10
实验结果表明，从单体MIC85几何平均值中看出新化合物Ⅱ对红色毛癣菌和石膏样小孢子菌有良好的抑制作用。特比萘芬对质控菌株的MIC在规定的范围内，符合要求，结果可靠。

Claims (7)

1.一种抗真菌活性化合物，其特征在于，所述抗真菌活性化合物为 (E)-1-{[3-甲基-5-(4-萘甲胺-2-丁烯基)-2,4,6-三羟基]苯基}-1-丁酮；其具有式（Ⅱ）所示的结构式：
（Ⅱ）。
2.权利要求1所述抗真菌活性化合物与盐酸、硫酸或磷酸所形成的盐。
3.权利要求1所述抗真菌活性化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将4-氯-2-丁烯胺盐酸盐或4-溴-2-丁烯胺盐酸盐用溶剂溶解后加入碱；
S2.将步骤S1加入碱后的体系降温，搅拌下滴加溶剂溶解的1-氯甲基萘，搅拌反应，回收溶剂，加入有机层萃取，有机层经洗涤分离有机层，干燥，抽滤，回收溶剂，即得式（Ⅰ）化合物；
（Ⅰ）；
S3.称取1-[（3-甲基-2,4,6-三羟基）苯基]-1-丁酮，加入溶剂及路易斯酸，搅拌下加入硝基苯，加热回流反应；
S4.往S3加热回流反应体系中缓慢滴加用溶剂溶解的式（Ⅰ）化合物，继续回流反应，待反应结束后冷却至室温，在搅拌下倾入酸水中溶解，减压蒸馏，趁热过滤，滤液中析出浅黄色细针状结晶，抽滤得到式（Ⅱ）化合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述溶剂为C1-C5的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二硫化碳或四氢呋喃；
步骤S3中所述路易斯酸为三氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐；
所述酸水中的酸为有机酸或无机酸；所述有机酸为醋酸、草酸、富马酸或柠檬酸的一种或多种；所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述溶剂为二硫化碳。
6.根据权利要求4所述的所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述路易斯酸为三氯化铝。
7.根据权利要求4所述的所述的合成方法，其特征在于，步骤S4中酸为4N盐酸溶液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"Stereoselective Synthesis of Allylamines by Iron-Catalyzed Cross-Coupling of 3-Chloroprop-2-en-1-amines with Grignard Reagents. Synthesis of Naftifine";R. N. Shakhmaev，et al.;《Russian Journal of Organic Chemistry》;20041231;第50卷(第3期);322-331
"Synthesis and Structure-Activity Relationships of Naftifine-Related Allylamine Antimycotics";Anton Stutz，et al.;《J. Med. Chem.》;19861231;第29卷(第1期);112-125

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