CN106795177A - Bace1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有BACE1抑制活性的式I化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。
Description
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev CellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembraneaspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999 Oct 22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Micedeficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype andabolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretaseactivity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，Hum Mol Genet.2001 Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partialreduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synapticpathology in APP Transgenic Mice (BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007 Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。已经提交了一些描述各种结果的BACE 1抑制剂的专利申请，例如WO2009103626，WO2010128058，WO2011020806，WO2011029803，WO2011069934，WO2011070029，WO2011138293，WO2012019966，WO2012028563，WO2012098064，WO2012104263，WO2012107371，WO2012110459，WO2012119883，WO2012126791，WO2012136603，WO2012139993，WO2012156284，WO2012163790，WO2012168164，WO2012168175，WO2013004676，WO2013041499，WO2013110622，WO2013174781，WO2014001228，WO2014114532，WO2014150331，WO2014150340，WO2014059185和WO2014150344。
此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。
发明领域
本发明提供具有BACE1抑制性质的S-亚氨基S-氧代亚氨基噻嗪类化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为治疗活性物质的用途。
发明概述
本发明提供一种式I化合物，
其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药用盐。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
发明详述
本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具体基团是甲基和乙基。最具体的基团是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”或“C1-6-烷基-卤素”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟，特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是氟甲基。
术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体基团是F。
术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶基，吡嗪基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环的环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的“芳基”是苯基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具体的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是三氟乙酸。
术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指-NH2。
术语“羟基”或“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个如本文中所定义的C2-6-炔基，尤其是1个C2-6-炔基取代。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其他基团组合，表示2至6个碳原子，尤其是2至4个碳原子的并且包含一个、两个或三个三碱的单价直链或支链饱和烃基。C2-6-炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，和正丁炔基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个如本文所述的C1-6-烷氧基，特别是1个C1-6-烷氧基取代。特别的“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是甲氧基-C1-6-烷基。实例是甲氧基甲基，甲氧基乙基等。
术语“C3-6-环烷基”是指3至8元碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。特别的是具有3，4，5或6元碳环的环烷基。具体是环丙基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直连或支链的，具有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)，乙氧基(OEt)，丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)，正丁氧基，i-丁氧基(异丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，t-丁氧基(叔丁氧基)，异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的是乙氧基和甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所述的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，尤其是氟取代。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是CHF2-CF2-CH2-O-，CHF2-O-和CF2-O-。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-log IC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。
“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。
当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。
术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught和A.Wilkinson(编辑).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
所有单独的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，
其中
n是1，2或3；
R1选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中所述C3-6-环烷基-任选地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；
R3各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
或其中R3和R4一起是-(CH2)m-，其中m是2，3，4或5，
R5是氢。
R6选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素；
R8选自由以下各项组成的组
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
或其药用盐。
本发明的某些实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中
n是1，2或3；
R1选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中C3-6-环烷基-任选地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；
R3各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R5是氢。
R6选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素；
R8选自由以下各项组成的组
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基组成的组的取代基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
或其药用盐。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文中所述并且当n＝1时，则环构型为顺式。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其是式Ia的化合物，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文中所述的
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R1是甲基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R2是甲基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R3是氢。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R4是氢。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R3和R4一起是-(CH2)2-。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R5是氢。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R6是甲基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R7是F。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和卤素的取代基取代的芳基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和Cl的取代基取代的苯基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是1H-吡唑基，吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中R8是吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其各自被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中n是1或2。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其中n是1或2，R1是甲基，R2是甲基，R3在每次出现时都是H，R4在每次出现时都是H，R5是H，R6是甲基并且R7是F。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代(oxido)-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aaS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂(thiazepin)-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，和
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
或其药用盐。
本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供通过本文所述的方法制备的如本文所述的式I化合物。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平(elevated β-amyloid levels)和/或β-淀粉样蛋白低聚物(β-amyloid oligomers)和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀(β-amyloid plaques and further deposits)为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所述的式I化合物。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所述的式I化合物。
此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本领域技术人员将认识到式I化合物可以以互变异构形式存在
所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。
式I化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体，如分级结晶或色谱。
某些实施方案是以下具体形式：
在实施方案中，在提供旋光纯对映异构体的情况下，旋光纯对映异构体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
式I化合物可以通过许多合成路线例如方案1-14中所示制备。本发明式I化合物的制备可以通过顺次或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成示于以下方案中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义，除非有相反指示。
关键中间体A6可以经由方案1中描述的中间体制备。可商购的2-(甲硫基)乙腈(A1)可以使用碱，如例如氢化钠，在适当的烷基化剂，例如烷基碘或烷基溴的存在下，在合适的非质子溶剂，例如四氢呋喃中烷基化，得到相应中间体A2。备选地，烷基化剂可以是适当的醛，例如多聚甲醛。之后可以通过本领域中已知的方法，例如使用合适的氟化剂，如二乙基氨基三氟化硫，将得到的羟基化合物转变为相应的卤素化合物，获得中间体A2。烷基化可以逐步进行，或，如果R1＝R2，使用适当的试剂过量地一锅进行。
方案1
可以使用本领域中已知的合适的氧化程序，例如使用过碘酸钠，间氯过氧苯甲酸或过硫酸氢钾(oxone)，将中间体A2氧化为相应亚砜A3。以下形成磺基肟部分以获得中间体A4可以通过本领域中已知的方法实现，例如在两个步骤中使用例如催化量的四乙酸二铑，和化学计量量的二乙酰氧基亚碘酰苯，三氟乙酰胺和氧化镁，接着例如使用碳酸钾在低级醇中水解，或，备选地，使用催化量的4，4’，4”-三叔丁基-2，2’：6’，2”-三吡啶和硝酸银，和化学计量量的4-硝基苯磺酰胺和二乙酰氧基亚碘酰苯，并且随后使用硫代苯酚和碳酸铯水解，两个步骤在适当的溶剂中。备选地，中间体A4可以在一个步骤中使用化学计量量的叠氮化钠在Eaton试剂(即，五氧化二磷在甲磺酸中的溶液)中合成。中间体A4可以随后与适当的烷基化试剂A5，在合适的碱，例如氢化钠，氢化钾或碳酸铯，和任选地催化量的季铵盐，例如四正丁基溴化铵或四正丁基氯化铵的存在下，在合适的非质子溶剂，例如二甲氧基乙烷，四氢呋喃或乙腈中反应，得到中间体A6。烷基化试剂A5是保护的卤代-醇，其中X意为离去基团，例如卤素，(取代的)芳烃-或(取代的)烷烃磺酸酯基，优选溴，碘或三氟甲磺酸酯基，并且PG意为保护基团，例如四氢吡喃基。
方案2
关键中间体A6可以随后与磺基肟A7在强碱，例如六甲基二硅基氨基碱，如六甲基二硅基氨基锂，二异丙基氨基碱，如二异丙基氨基锂，或烷基锂，如正丁基锂的存在下，在无水条件下在合适的非质子溶剂，例如四氢呋喃或二氯甲烷中反应，形成中间体混合物-A8，为立体异构体的混合物(方案2)。在该阶段可以通过色谱和方案2中描述的途径分离单个立体异构体，并且下列方案可以类似使用分离的单个异构体接着。备选地，可以将立体异构体的混合物脱保护并且可以断开磺酰胺部分，得到相应氨基醇A9，为对映异构富集的非对映异构体SR-A9和SS-A9的混合物。前缀SX表示硫原子处的绝对构型(分别地，对于(S)为SS-和对于(R)为SR-)。在中间体混合物-A8中的保护基团PG是酸不稳定的情况下，例如是四氢吡喃基的情况下，上述两种断开可以在酸性条件下，例如使用氯化氢在醇，如甲醇或乙醇中的溶液，以一个步骤进行。两种对映体富集的非对映异构体SR-A9和SS-A9可以通过色谱或通过本领域中已知的其他方式分离。备选地，非对映异构体的混合物可以通过合成得到，并且各自得到的混合物可以在稍后的阶段通过色谱或通过本领域中已知的其他方式分离。
方案3
接着，中间体SR-A9可以使用本领域中已知的方法，例如使用化学计量量的铜(I)盐，例如氯化铜(I)或溴化铜(I)，在合适的溶剂，例如醇，如乙醇中，在升高的温度，如20℃至130℃，优选在70℃至90℃，环化为中间体SR-A10(方案3)。备选地，该转变可以使用化学计量量的路易斯酸，如三甲基铝，在合适的非质子溶剂，如甲苯中实现。随后通过适当的保护基团PG保护中间体SR-A10中的脒官能团，得到中间体SR-A11。保护基团PG应该对碱性条件稳定并且可以是，例如叔丁氧基羰基(BOC)。在PG是BOC的情况下，向中间体SR-A11的转变可以如下实现：使用本领域中已知的条件，例如二碳酸二叔丁酯，在合适的碱，如碳酸氢钠的存在下，并且任选地在催化量的合适的路易斯碱，例如4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下，接着加入合适的亲核试剂，例如氨水，以消出过量的二碳酸二叔丁酯，之后浓缩反应混合物。之后，将中间体SR-A11中的羟基转变为中间体SR-A12中的离去基团OLG。合适的离去基团包括芳烃磺酰基(sulfonoyl)，例如对甲苯磺酰基，烷烃磺酰基，例如三氟甲烷磺酰基，或卤素，例如碘。如果OLG是对甲苯磺酰基，至中间体SR-A12的转变可以在本领域中已知的标准条件下，使用例如，对甲苯磺酰氯，在合适的碱，例如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，和，任选地催化量的合适的路易斯碱，例如4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下实现。如果OLG是碘化物，至中间体SR-A12的转变可以在本领域中已知的标准条件下，使用例如四烷基碘化铵，例如四正丁基碘化铵，在合适的膦，例如三苯基膦，和合适的活化剂，如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中实现。
类似于以上和在方案3中对于中间体SR-A9至中间体SR-A12的转变所述的化学，中间体SS-A9可以转变为中间体SS-A12(方案4)。
方案4
以下从中间体SR-A12开始的环化步骤得到两种非对映异构体SR-A13和SR-A14(方案5)。两种非对映异构体可以通过色谱的方式或本领域中已知的其他方式分离，或混合物可以在接着的步骤中反应并且反应产物在后来的阶段通过色谱的方式或本领域中已知的其他方式分离。备选地，非对映异构体SR-A13和SR-A14的混合物可以在接下来的步骤中利用反应性差异反应。同样，如果两种非对映异构体SR-A13或SR-A14中的一种在下一步骤中具有更高的反应性，该差异可以用于通过色谱方法分离两种非对映异构体。转变可以使用强碱，如，例如，六甲基二硅基氨基锂或异丙基氨基锂，在无水条件下，在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在-80℃至0℃的温度实现。在某些情况下，由于空间位阻或热力学原因，两种可能的非对映异构体中的一种是强烈偏爱的。
方案5
类似于以上和方案5中对于中间体SR-A12向中间体SR-A13和SR-A14转变所描述的化学，中间体SS-A12可以转变为中间体SS-A13和SS-A14(方案6)。
方案6
接着，使用本领域中已知的方法，例如使用氟化物盐，如氟化钾，在合适的酸，例如乙酸的存在下，在极性溶剂，如四氢呋喃和二甲基甲酰胺中，或使用四烷基氟化铵，例如四正丁基氟化铵，在适当的极性溶剂，如四氢呋喃中，断开中间体SR-A13中的甲硅烷基，得到中间体SR-A15(方案7)。接着，使用过量的叠氮化钠，催化或化学计量量的合适的铜(I)盐，如碘化铜(I)，和合适的二氨基配体，如反式-N，N’-二甲基环已烷-1，2-二胺，和亚化学计量量的抗坏血酸钠，在适当的极性溶剂，如二烷和水中，在升高的温度，例如60℃至80℃，将中间体SR-A15转变为中间体SR-A16。
方案7
类似于以上和方案7中对于中间体SR-A13向中间体SR-A16的转变所述的化学，中间体SS-A13可以转变为中间体SS-A16(方案8)。
方案8
类似于以上和方案7中对于中间体SR-A13向中间体SR-A16的转变所述的化学，中间体SR-A14可以转变为中间体SR-A18(方案9)。
方案9
类似于以上和方案7中对于中间体SR-A13向中间体SR-A16的转变所述的化学，中间体SS-A14可以转变为中间体SS-A18(方案10)。
方案10
之后，通过本领域中已知的合适的酰胺键形成方法，使用适当的酸R8COOH，其中R8如上文定义，酰化中间体SR-A16以形成中间体SR-A19(方案11)。作为实例，这些方法包括，中间体SR-A16与酸R8COOH在化学计量量的1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺和合适的碱，例如叔胺，如二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中，在-10℃至30℃的温度的反应。备选地，可以使用本领域中已知的方法，例如使用草酰氯或亚硫酰氯，在非质子溶剂，如二氯甲烷或甲苯中将酸R8COOH转变为相应的酰氯R8COCl。分离的酰氯R8COCl可以随后与中间体SR-A16在合适的碱，例如叔胺，如二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂，例如二氯甲烷中，在-10℃至30℃的温度反应，形成中间体SR-A19。最后，通过本领域中已知的方法将中间体SR-A19脱保护，得到最终化合物SR-A20。如果PG是BOC，脱保护在过量强酸，如三氟乙酸或氯化氢的存在下，在合适的溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中或没有溶剂的情况下，在净(neat)条件下(如果可行)搅拌中间体SR-A19实现。接着，通过色谱，使用合适的手性固定相将对映异构富集的式SR-A20的产物纯化为它们的对映异构纯形式。
类似于以上和方案11中对于中间体SR-A16向对映异构纯化的最终化合物SR-A20的转变所描述的化学，可以将中间体SS-A16转变为对映异构纯化的最终化合物SS-A20(方案12)。
方案12
类似于以上和方案11中对于中间体SR-A16向对映异构纯化的最终化合物SR-A20的转变所述的化学，可以将中间体SR-A18转变为对映异构纯化的最终化合物SR-A22(方案13)。
方案13
类似于以上和方案11中对于中间体SR-A16向对映异构纯化的最终化合物SR-A20的转变所描述的化学，可以将中间体SS-A18转变为对映异构纯化的最终化合物SS-A22(方案14)。
方案14
方案7和11中所述的为了获得最终式SR-A20的化合物的合成步骤的顺序可以适当改变。类似地，方案7中的脱硅(desilation)步骤可以例如在方案11中的顺序的最后进行。
方案8和12中所述的为了获得最终式SS-A20的化合物的合成步骤的顺序可以适当改变。类似地，方案8中的脱硅步骤可以例如在方案12中的顺序的最后进行。
方案9和13中所述的为了获得最终式SR-A22的化合物的合成步骤的顺序可以适当改变。类似地，方案9中的脱硅步骤可以例如在方案13中的顺序的最后进行。
方案10和14中所述的为了获得最终式SS-A22的化合物的合成步骤的顺序可以适当改变。类似地，方案10中的脱硅步骤可以例如在方案14中的顺序的最后进行。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理而进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACEl活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞Aβ-降低测定：
可以使用Aβ40AlphaLISA测定。将HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％会合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(Cat#AL275C)确定Aβ40浓度。
在Perkin-Elmer White Optiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养上清与2μl10X AlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40 Mix(50μg/mL/5nM)合并。室温孵育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处孵育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中Aβ40水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用Excel XLfit软件计算IC50值。
降低野生型小鼠脑中的Aβ40：
动物和安置条件.将动物维持在12/12h明/暗循环，明亮在上午6点开始，并且在明亮期期间进行实验。动物安置和实验步骤符合伦理和法律准则并且得到当地兽医当局批准。
实验.将雌性C57B1/6J小鼠用30mg/kg化合物的剂量处理，每个治疗组3-4只动物。将测试化合物溶解在5％EtOH，10％Solutol中，并且以10mL/kg口服给药。4h后，处死动物并且收集脑和血浆。将脑切成两半并且立即在干冰上冷冻。将脑用于测量Aβ40并且血浆用于确定化合物暴露。用于脑裂解物中Aβ40确定的方法按照已知步骤(Lanz，T.A.；Schachter，J.B.Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brainextracts：development of a solid phase extraction protocol to enablemeasurement of amyloid-βfrom wild-type rodent brain.J.Neurosci.Methods2006，157，71-81.)。将脑组织在2％DEA缓冲液中在Roche MagnaLyser(20″，4000rpm)中匀浆，并且接着在100000g离心1h。将DEA降低至在50mM NaCl中0.2％并且将一半DEA裂解物通过Oasis固相提取板(Waters；目录号186000679)，该Oasis固相提取板已经用MeOH活化并且在dH2O(每个1mL)中平衡。在10％和30％MeOH(每个1mL)中洗涤后，将Aβ-肽在0.8mL在90％MeOH中的2％NH4OH中洗脱。将洗脱物经N2流干燥，并且将干燥的样品在30μL的AlphaLISA测定缓冲液中恢复。通过AlphaLISA测定(Perkin-Elmer)确定Aβ40。在白色96孔，半区域微孔板(Perkin-Elmer目录号6005561)中，将20μL恢复的样品与5μL生物素化的BAP-24(对Aβ40的C末端特异)混合(Brockhaus，M.；Grunberg，J.；Rohrig，S.；Loetscher，H.；Wittenburg，N.；Baumeister，R.；Jacobsen，H.；Haass，C.Caspasemediated cleavage is not requiredfor the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCHsignaling.NeuroReport 1998，9，1481-1486.)储液＝4.4mg/mL，f.c.5.5μg/mL)，并且5μL252Q6受体珠(252Q6抗体，Invitrogen AMB0062)之前已经与AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号6772002)缀合；最终稀释度1∶500)。将混合物在室温在暗处温育1h。然后加入20μL链霉亲和素包被的供体珠(Perkin-Elmer目录号6760002，最终稀释度1∶125)，并将该最终混合物在暗处在室温温育另外30min，之后在AlphaScreen读数器(Perkin-ElmerEnvision 2104)中测量RFU。在治疗的动物中对于Aβ40获得的值与媒介物组中的值相关并且以％给出。备选地，按照制造商的使用说明，商用ELISA用于Aβ40确定(Wako ELISA：(″Human/RatβAmyloid(40)ELISA kit Wako II″；目录号294-64701)。此外，在这里，Aβ-降低效率计算为媒介物组的百分数。
表1：药理学数据
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
表2：可能的片剂组成
制造过程：
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
实旆例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
制造过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
| 成分 | mg/胶囊 |
| 式I化合物 | 5 |
| 黄蜡 | 8 |
| 氢化大豆油 | 8 |
| 部分氢化的植物油 | 34 |
| 大豆油 | 110 |
| 总计 | 165 |
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
| 成分 | mg/胶囊 |
| 明胶 | 75 |
| 甘油85％ | 32 |
| Karion 83 | 8(干物质) |
| 二氧化钛 | 0.4 |
| 氧化铁黄 | 1.1 |
| 总计 | 116.5 |
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
| 成分 | mg/栓剂 |
| 式I化合物 | 15 |
| 栓剂块 | 1285 |
| 总计 | 1300 |
表6：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，将细粉化的式I化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的针剂：
| 成分 | mg/针剂 |
| 式I化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量至pH 5.0 |
| 针剂用水 | 至1.0ml |
表7：可能的针剂组成
制造过程
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
| 成分 | mg/小药囊 |
| 式I化合物 | 50 |
| 乳糖，细粉 | 1015 |
| 微晶纤维素(AVICEL PH 102) | 1400 |
| 羧甲基纤维素钠 | 14 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K 30 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 香味添加剂 | 1 |
| 总计 | 2500 |
表8：可能的小药囊组成
制造过程
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
通用
分析方法
使用Agilent 6850Series II单通道GC系统记录气相色谱(GC)。柱：Agilent HP-1，30m x 0.32mm x 0.25μm膜，SN USC174642H，PN 190917-413E；载气：处于恒流模式的氦，压力25psi；标称初始流量7.8mL/min，注射体积1μL；进口：分开(Split)(比例20∶1)；检测器：温度300℃，氢流30mL/min，空气流400mL/min。
温箱温度程序：
| 时间[min] | 起始温度[℃] | 速率[℃/min] | 终末温度[℃] |
| 0.0 | 40 | 5.0 | 80 |
| 8.0 | 80 | 20.0 | 250 |
| 16.5 | -方法的最后- |
HPLC(方法LCMS_fglm)
柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，快速解析HT，2.1x30mm，1.8μm，部件号(Part.no.)959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
| 时间[min] | 流速[ml/min] | ％A | ％B |
| 起始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
HPLC(方法LCMS_梯度)
柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，快速解析HT，2.1x30mm，1.8μm，部件号959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：MeCN
梯度：
| 时间[min] | 流速[ml/min] | ％A | ％B |
| 起始 | 1.0 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 5.2 | 1.0 | 3 | 97 |
| 6.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 6.2 | 1.0 | 97 | 3 |
HPLC(方法7626L05)
柱：Agilent Poroshell 120EC-C18，4.6x50mm，2.7μm，部件号699975-902
溶剂A：MeCN；溶剂B：水/MeCN 95∶5v/v；溶剂C：1g四正丁基硫酸氢铵在1L水中/MeCN 1∶4v/v中的溶液。
梯度：
| 时间[min] | 流速[ml/min] | ％A | ％B | ％C |
| 起始 | 1.0 | 10 | 85 | 5 |
| 1.0 | 1.0 | 10 | 85 | 5 |
| 7.0 | 1.0 | 85 | 10 | 5 |
| 12.0 | 1.0 | 85 | 10 | 5 |
| 13.0 | 1.0 | 10 | 85 | 5 |
缩写
以下缩写用于实验部分：THF，四氢呋喃；MTBE，甲基-叔丁醚；DMF，二甲基甲酰胺；TLC，薄层色谱。
中间体
Int-7：2-甲基-2-[S-甲基-N-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)磺酰亚胺基]丙腈的合成
步骤1：2-甲基-2-甲基硫基-丙腈(Int-2)
将氢化钠(24.0g，60％悬浮液于矿物油中，600mmol)用正庚烷(3x 100mL)洗涤并且在0-5℃悬浮在THF(300mL)中。加入2-(甲硫基)乙腈(Int-1，20g，230mmol)在THF(100mL)中的溶液并且将得到的悬浮液在0-5℃(冰浴)搅拌15min。然后，经15min加入甲基碘(90.8g，40.0mL，640mmol)在THF中的溶液。让混合物加温并在室温搅拌3h。之后，将反应混合物小心倒到水(200mL)上并且用MTBE(1x 500mL，3x 150mL)萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩，在真空中干燥(10毫巴，40℃，45min)后，得到标题化合物，为黄色油状物(23.4g，89％)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。GC(方法7626G01)tR＝2.5min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65(s，6H)，2.32(s，3H)。
步骤2：2-甲基-2-甲基亚硫酰基-丙腈(Int-3)
将2-甲基-2-(甲硫基)丙腈(Int-2，23g，200mmol)溶解在1，4-二烷(115mL)中并加入水(345mL)。将乳状液冷却至0-5℃(冰浴)并将过碘酸钠(44.8g，210mmol)与水(115mL)一起加入。将得到的白色悬浮液加温至室温并剧烈搅拌16h。然后，过滤混合物，将残留物用乙酸乙酯(400mL)洗涤。滤液相分离后，将水相用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(5x 200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩，干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色油状物(25g)。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度50∶50至0∶100洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(23.3g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.59(s，3H)，1.68(s，3H)，2.74(s，3H)。
步骤3：2-甲基-2-(S-甲基磺酰(三氟乙酰基亚胺基))丙腈(Int-4)
在0-5℃(冰浴)将2-甲基-2-(甲基亚硫酰基)丙腈(Int-3，9.8g，74.7mmol)溶解在二氯甲烷(390mL)中，并且接着加入2，2，2-三氟乙酰胺(17.0g，151mmol)，氧化镁(12.7g，307mmol)和乙酸铑(II)二聚物(850mg，1.92mmol)。最后，加入碘苯二乙酸酯(36.3g，113mmol)在二氯甲烷(98.0mL)中的溶液并且将混合物在0-5℃搅拌1h，接着在室温搅拌6h。然后，加入第二部分乙酸铑(II)二聚物(850mg，1.92mmol)并且将悬浮液在室温搅拌另外95h。过滤反应混合物，将残留物用二氯甲烷(100mL)洗涤并且将合并的滤液在真空中浓缩，得到深色油状物，为粗产物。柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至50∶50洗脱)和在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，分离标题化合物，为浅黄色油状物，其在静置后固化(13.74g，76％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝0.97min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.91(s，3H)，1.91(s，3H)，3.65(s，3H)。MS(ES-)m/z 241.1[M-H]。
步骤4：2-甲基-2-(S-甲磺酰亚胺基)丙腈(Int-5)
在0-5℃(冰浴)将2-甲基-2-(S-甲磺酰(三氟乙酰基亚胺基))丙腈(Int-4，9.90g，40.9mmol)溶解在甲醇(100mL)中。将碳酸钾(28.2g，204mmol)与甲醇(20mL)一起加入并且将得到的悬浮液在室温搅拌0.5h。将反应混合物用MTBE(250mL)稀释并且加入硅胶(25g)，将混合物搅拌15min。之后，将其经硅胶塞(35g)过滤，将残留物用MTBE/甲醇2∶1(v/v，250mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到黄色油状物。再次将该材料溶解在乙酸乙酯(200mL)中并且经硅胶塞(40g)过滤，将残留物用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将合并的滤液再次在真空中浓缩，得到粗产物，为黄色油状物(5.98g)。将粗制物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度50∶50至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅黄色固体(4.54g，76％)。GC(方法7626G01)tR＝9.7min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.75(s，3H)，1.76(s，3H)，2.79(br s，1H)，3.15(s，3H)。
步骤5：2-甲基-2-[S-甲基-N-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)磺酰亚胺基]丙腈(Int-7)
将氢化钾(30％w/w于矿物油中，2.2g，16.5mmol)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(20.0mL)中并且将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)。经10min逐滴加入2-甲基-2-(甲基磺酰亚胺基)丙腈(Int-5，2.0g，13.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液。去除冰浴并且将混合物在室温搅拌3h。之后，将其再次冷却至0-5℃并且加入丁基溴化铵(235mg，730μmol)，接着加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(Int-6，3.95g，3.00mL，17.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后，将混合物倒到饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)上并且用乙酸乙酯(180mL)稀释。相分离后，将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色双相油状物，为粗产物。将其通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至100∶0洗脱)纯化，在在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物，为无色粘稠油状物(3.28g，83％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.47-1.60(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.76(br s，6H)，1.78-1.88(m，3H)，3.06&3.07(2s，3H，非对映异构(diast.))，3.20-3.41(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.79-3.91(m，2H)，4.56-4.60(m，1H)。MS(ES+)m/z 205.1[M+H-(C5H8O)]。
Int-11A和Int-11B：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11B)的合成
步骤1：N-[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2-[S-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)磺酰亚胺基]-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(Int-10(混合物))
将2-甲基-2-(S-甲基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)磺酰亚胺基)丙腈(Int-8，3.31g，11.5mmol)溶解在THF(45mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。经10min逐滴加入正丁基锂(1.6M于己烷中，7.0mL，11.2mmol)，并且将得到的溶液在＜-70℃搅拌50min。然后，在该温度经20min加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-9，3.90g，8.96mmol)在THF(45.0mL)中的溶液。在＜70℃搅拌30min后，将反应混合物倒到2M氯化铵水溶液(75mL)上并用MTBE(1x300mL，2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，得到黄色粘性油状物(2.46g)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11B)
将N-[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2-[S-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)磺酰亚胺基]-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(Int-10(混合物)，7.40g，10.2mmol)溶解在乙醇(74mL)中并且在0-5℃(冰浴)加入氯化氢的甲醇溶液(约20％w/w，30g，30mL，165mmol)。将混合物在室温搅拌30min。之后，将其倒到2M碳酸钠水溶液(200mL)上并用MTBE(300mL)稀释。将得到的悬浮液过滤，将残留物用MTBE(100mL)洗涤。分离合并的滤液的相，将水相用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到褐色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度100∶0至90∶10洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为分离的非对映异构体。将首先洗脱的少量的非对映异构体(Int-11B)分离，为无色粘性油状物(920mg，17％)，获得其次洗脱的主要的非对映异构体(Int-11A)，为无色油状物(3.42g，62％)。经两步的总体产率是79％。
Int-11A：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.91(m，6H)，0.94-1.01(m，9H)，1.57(d，J＝0.8Hz，3H)，1.59-1.66(m，2H)，1.68(s，3H)，1.72(s，3H)，2.77(br s，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，3.57-3.71(m，2H)，3.80(dd，J＝1.1，13.7Hz，1H)，4.08(d，J＝13.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 537.3&535.3[M+H]。
Int-11B：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.90(m，6H)，0.93-1.00(m，9H)，1.31-1.40(m，1H)，1.42-1.51(m，1H)，1.62(d，J＝1.1Hz，3H)，1.71(s，3H)，1.75(s，3H)，2.31(brs，3H)，3.05(ddd，J＝5.5，6.3，11.9Hz，1H)，3.26(ddd，J＝5.1，7.5，12.4Hz，1H)，3.54(t，J＝5.9Hz，2H)，3.63(d，J＝13.7Hz，1H)，4.22(d，J＝13.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 537.3&535.3[M+H]。
Int-14A：4-甲基苯磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯的合成
步骤1：(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12A)
将2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11A，3.40g，6.35mmol)溶解在乙醇(59mL)中并加入氯化铜(I)(660mg，6.67mmol)。将混合物加热至75-80℃并且在该温度搅拌45min。之后，将其冷却至5℃(冰浴)并且倒到盐水(40mL)和氨水(25％w/w，20mL)的混合物上。将得到的混合物用MTBE(200mL)和乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度95∶5至85∶15洗脱)纯化，在在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(2.79g，82％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.81-0.89(m，6H)，0.92-0.99(m，9H)，1.40-1.65(m，2H)，1.63(s，3H)，1.73(s，3H)，1.78(s，3H)，2.78-2.88(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.39(d，J＝14.8Hz，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.78-3.82(m，1H)，4.24(d，J＝14.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 537.3&535.3[M+H，Br]。
步骤2：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13A)
将(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12A，2.20g，4.11mmol)溶解在THF(22mL)和水(4.4mL)中并且加入Boc-酐(1g，1.06ml，4.58mmol)，碳酸氢钠(440mg，5.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，213μmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入氨水(25％w/w，198mg，220μl，2.91mmol)并将混合物搅拌另外30min。然后将反应混合物倒到水(50mL)上并用MTBE(1x 150mL，1x 50mL)萃取。将合并的萃取物干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为无色胶质(2.06g，79％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.9min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.90(m，6H)，0.93-0.99(m，9H)，1.37-1.61(m，2H)，1.54(s，9H)，1.60(s，3H)，1.63(s，3H)，1.77(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，3.13-3.20(m，1H)，3.54(d，J＝15.0Hz，1H)，3.57-3.69(m，2H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，11.14(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 637.4&635.6[M+H，Br]。
步骤3：4-甲基苯磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯(Int-14A)
将((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13A，2.0g，3.15mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且接着在该温度加入三乙胺(799mg，1.1mL，7.89mmol)，甲苯磺酰氯(925mg，4.85mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(30mg，246μmol)。将得到的澄清溶液在室温搅拌16h。然后将反应混合物倒到饱和氯化铵水溶液(50mL)上，并且在相分离后，将水相用MTBE(1x 200mL，1x50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到混浊褐色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至40∶60洗脱)纯化，在在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色固体(2.29g，92％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.81-0.89(m，6H)，0.92-0.98(m，9H)，1.46(s，3H)，1.48-1.69(m，2H)，1.54(s，9H)，1.59(s，3H)，1.70(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.49(d，J＝15.0Hz，1H)，3.95-4.02(m，2H)，4.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，11.10(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 791.4&789.6[M+H，Br]。
Int-14B：4-甲基苯磺酸3-(((1S，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯的合成
步骤1：(1S，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12B)
将2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-11B，970mg，1.81mmol)溶解在乙醇(20mL)中并且加入溴化铜(I)(275mg，1.92mmol)。将混合物加热至75-80℃并且在该温度搅拌1.5h。之后，将其冷却至5℃(冰浴)并且倒到盐水(10mL)和氨水(25％w/w，5mL)的混合物上。将得到的混合物用MTBE(60mL)和乙酸乙酯(2x 25mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，100g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度95∶5至70∶30洗脱)，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(670mg，69％)。HPLC(方法7626L05)tR＝4.7min。
步骤2：((1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13B)
将(1S，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-12B，670mg，1.25mmol)溶解在THF(8mL)和水(1.7mL)中并且加入Boc-酐(350mg，372μl，1.6mmol)，碳酸氢钠(135mg，1.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8mg，65μmol)。将混合物在室温搅拌2h。之后，加入氨水(25％w/w，54mg，60μl，0.79mmol)并且将混合物搅拌另外30min。然后将反应混合物倒到水(15mL)上并用MTBE(1x 40mL，1x 20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩(50℃，5毫巴)，得到标题化合物，为浅棕色胶质(770mg，97％产率)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。HPLC(方法7626L05)tR＝8.6min。
步骤3：4-甲基苯磺酸3-(((1S，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯(Int-14B)
将((1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-13B，1.22g，1.92mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且接着在该温度加入三乙胺(486mg，670μL，4.81mmol)，甲苯磺酰氯(560mg，2.94mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(15mg，123μmol)。将得到的澄清溶液在室温搅拌16h。然后，将反应混合物倒到饱和氯化铵水溶液(25mL)上，并且在相分离后，将水相用MTBE(1x 100mL，1x 50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到浑浊褐色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至50∶50洗脱)纯化，在在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为浅棕色胶质(1.25g，83％产率)。HPLC(方法7626L05)tR＝11.1min。
Int-15AA和Int-15AB：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15AA)和((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15AB)的合成
将4-甲基苯磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯(Int-14A，2.28g，2.89mmol)溶解在THF(50mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。在该温度将LHM S在THF中的溶液(1.0M，7.6ml，7.6mmol)经10min加入。然后，将得到的澄清的黄色溶液加温至0-5℃(冰浴)并在该温度搅拌1.5h。将反应混合物倒到2M氯化铵水溶液(50mL)上并用MTBE(1x 150mL，1x 50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度30∶70至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为分离的非对映异构体。分离首先洗脱的非对映异构体(Int-15AA)，为白色泡沫(800mg，45％)，并且获得其次洗脱的非对映异构体(Int-15AB)，为白色泡沫(670mg，37％)。
Int-15AA：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.4min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.91(m，6H)，0.94-1.00(m，9H)，1.48(s，9H)，1.77(s，3H)，1.79(s，3H)，1.81-2.01(m，2H)，1.91(d，J＝1.3Hz，3H)，2.07-2.14(m，1H)，2.38(dddd，J＝3.0，12.9，13.2，13.2Hz，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.62(ddd，J＝3.5，12.7，12.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝3.4，12.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，11.37(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 619.3&617.6[M+H，Br]。
Int-15AB：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.83-0.91(m，6H)，0.93-0.99(m，9H)，1.49-1.69(m，2H)，1.59(s，9H)，1.71-1.82(m，2H)，1.78(s，3H)，1.89(s，3H)，2.02(d，J＝0.8Hz，3H)，3.37-3.47(m，1H)，3.56-3.70(m，2H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，11.82(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 619.3&617.6[M+H，Br]。
Int-15BA和Int-15BB：((4aR，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BA)和((4aS，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BB)的合成
将4-甲基苯磺酸3-(((1S，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)丙酯(Int-14B，1.25g，1.58mmol)溶解在THF(28mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。在该温度经10min加入LHMDS在THF(1.0M，4.2ml，4.2mmol)中的溶液。然后，将得到的澄清的黄色溶液加温至0-5℃(冰浴)并在该温度搅拌2.5h。将反应混合物倒到2M氯化铵水溶液(50mL)上并用MTBE(1x 100mL，1x 50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色泡沫，为粗产物(1.06g)。粗产物以约7∶3的比例含有两种非对映异构体(Int-15BA/Int-15BB，通过HPLC)并且在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
Int-15BA：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.1min。MS(ES+)m/z 619.3&617.3[M+H，Br]。
Int-15BB：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.3min。MS(ES+)m/z 619.3&617.3[M+H，Br]。
Int-17AA：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15AA，780mg，1.26mmol)溶解在THF(9.6mL)和DMF(2.4mL)中。在室温加入乙酸(157mg，150μl，2.62mmol)和氟化钾(150mg，2.58mmol)并且将得到的精细(fine)悬浮液在该温度搅拌2h。之后，将其倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上并用MTBE(1x 80mL，1x 40mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到白色泡沫，为粗产物(650mg)。通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化粗产物，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色固体(550mg，86％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.8min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.77(s，3H)，1.81(s，3H)，1.82-1.95(m，2H)，1.92(d，J＝1.6Hz，3H)，1.95-2.05(m，1H)，2.38(dddd，J＝3.5，12.4，12.6，13.4Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.61(ddd，J＝3.5，12.5，12.5Hz，1H)，4.08-4.14(m，1H)，7.38(dd，J＝8.3，10.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.1，8.5Hz，1H)，11.23(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 505.3&503.4[M+H，Br]。
步骤2：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AA，300mg，596μmol)溶解在1，4-二烷(5mL)和水(1.7mL)中并且加入叠氮化钠(400mg，6.15mmol)。接着加入碘化酮(I)(63mg，331μmol)，抗坏血酸钠(33mg，167μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(72.2mg，80μl，507μmol)并且将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上。将其用乙酸乙酯(1x 60mL，1x 30mL)萃取，将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且将硅胶(2g)加入至溶液中。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到绿色固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度80∶20至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(150mg，57％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.76(s，3H)，1.79-1.95(m，2H)，1.82(s，3H)，1.87(d，J＝1.9Hz，3H)，2.01-2.08(m，1H)，2.35(dddd，J＝3.8，12.6，13.2，13.2Hz，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.61(ddd，J＝3.9，12.4，12.4Hz，1H)，4.09-4.16(m，1H)，4.38(s，2H)，6.47(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.7，11.1Hz，1H)，11.12(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 440.3[M+H]。
Int-17AB：((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15AB，650mg，1.05mmol)溶解在THF(8mL)和DMF(2mL)中。在室温加入乙酸(131mg，125μl，2.18mmol)和氟化钾(125mg，2.15mmol)并且将得到的精细悬浮液在该温度搅拌2h。之后，将其倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上并用MTBE(1x60mL，1x30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到白色固体，为粗产物。将粗产物悬浮在MTBE(10mL)中并且在室温搅拌10min。加入正庚烷(10mL)，过滤沉淀，用正庚烷(10mL)洗涤并在真空中干燥(50℃，5毫巴)，得到标题化合物，为白色粉末(410mg，77％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.58(s，9H)，1.59-1.70(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.79(s，3H)，1.90(s，3H)，2.03(d，J＝1.1Hz，3H)，3.38-3.48(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，7.39(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝3.1，8.5Hz，1H)，11.86(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 505.3&503.4[M+H，Br]。
步骤2：((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16AB，180mg，358μmol)溶解在1，4-二烷(3mL)和水(1mL)中并且加入叠氮化钠(240mg，3.69mmol)。接着加入碘化酮(I)(38mg，200μmol)，抗坏血酸钠(20mg，101μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(45.1mg，50μl，317μmol)并且将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。之后，加入第二部分叠氮化钠(120mg，1.85mmol)，以及碘化酮(I)(38mg，200μmol)，抗坏血酸钠(20mg，101μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(45.1mg，50μl，317μmol)在二烷(0.5mL)中的悬浮液并且将混合物在70℃搅拌另外45min。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上。将其用乙酸乙酯(1x60mL，1x30mL)萃取，将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且将硅胶(2g)加入至溶液中。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到绿色粘性固体，为粗产物(200mg)。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用二氯甲烷/甲醇，梯度99∶1至95∶5洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(140mg，89％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.56(s，9H)，1.62-1.84(m，4H)，1.79(s，3H)，1.89(s，3H)，1.98(d，J＝0.8Hz，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.56-3.69(m，2H)，4.57(s，2H)，6.48(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，10.5Hz，1H)，12.07(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 440.3[M+H]。
Int-17BA：((4aR，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((4aR，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16BA)
将((4aR，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯和((4aS，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BA/Int-15BB约7∶3，1.00g，1.62mmol)的混合物溶解在THF(12mL)和DMF(3mL)中。在室温加入乙酸(315mg，300μl，5.24mmol)和氟化钾(300mg，5.16mmol)并将得到的精细悬浮液在该温度搅拌2h。之后，将其倒到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)上并用MTBE(1x100mL，1x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色粘性油状物，为粗产物。通过HPLC和tlc的反应控制表明，仅Int-15BA转化为脱硅的(desilated)产物，另一非对映异构体(Int-15BB)不反应。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到脱硅的化合物(Int-16BA)，为白色泡沫(460mg，56％产率)。还将剩余起始材料分离为纯的Int-15BB，为黄色油状物(210mg，21％)。
Int-16BA：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44(s，3H)，1.55(s，9H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，1.87-1.95(m，2H)，2.12-2.24(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，7.25(dd，J＝8.5，10.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.1，8.5Hz，1H)，10.69(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 505.3&503.4[M+H，Br]。
步骤2：((4aR，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17BA)
将((4aR，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-16BA，450mg，894μmol)溶解在1，4-二烷(7.5mL)和水(2.5mL)中并且加入叠氮化钠(600mg，9.23mmol)。接着加入碘化酮(I)(90mg，473μmol)，抗坏血酸钠(45mg，227μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(108mg，120μl，761μmol)并且将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。之后，加入第二部分叠氮化钠(200mg，3.08mmol)，碘化酮(I)(45mg，236μmol)，抗坏血酸钠(25mg，126μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(60μl，380μmol)并将混合物在70℃搅拌另外20min。然后，让反应混合物冷却至室温并且倒到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)上。将其用乙酸乙酯(1x100mL，1x50mL)萃取，将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且将硅胶(4g)加入至溶液中。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到绿色粘性固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度80∶20至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色固体(290mg，74％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.0min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34(s，3H)，1.54(s，9H)，1.73(s，3H)，1.79(s，3H)，1.81-1.92(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，3.40(ddd，J＝5.0，8.6，13.3Hz，1H)，3.64(ddd，J＝4.8，4.8，13.2Hz，1H)，3.98(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，6.38(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，10.9Hz，1H)，10.47(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 440.4[M+H]。
Int-9：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的合成
步骤1：2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(Int-20)
在-20℃向二异丙胺(130g，183mL，1.28mol)在四氢呋喃(1500mL)中的溶液中加入在四氢呋喃中的1.6M正丁基锂(800mL，1.28mol)。将反应混合物加温至0℃并且搅拌另外30分钟。在-70℃加入由四氢呋喃(200mL)中的2-溴-5-氟吡啶(Int-19，205g，1.16mol)组成的溶液。在60分钟后，经30分钟逐滴加入三乙基氯硅烷(193g，217mL，1.28mol)。在-70℃继续搅拌1h并且然后将其加温至-30℃。将反应混合物倒到1M氯化氢水溶液(1000mL)和13-％氯化铵水溶液的混合物上。分离层。将水层用叔丁基甲醚(2000mL)萃取。将合并的有机层用一个1500-mL部分的水洗涤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(345g，定量的)，为橙色油状物，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。MS(ES+)m/z 290.1&292.1[M+H，Br]。
步骤2：1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(Int-21)
在-20℃向二异丙胺(160g，225mL，1.55mol)在四氢呋喃(2200mL)中的溶液中加入四氢呋喃中的1.6M正丁基锂(950mL，1.52mol)。将反应混合物加温至0℃并且搅拌另外30分钟。在-70℃经30分钟逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(338g，1.16mol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。在80分钟后，经10分钟逐滴加入N，N-二甲基乙酰胺(107g，115mL，1.22mol)。去除冷浴并且将反应混合物倒到25-％氯化氢水溶液(255g，227mL，1.75mol)，10-％氯化钠水溶液(2500mL)的混合物上。分层。将水层用叔丁基甲醚(2500mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(392g，定量的)，为深棕色粘性油状物，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。MS(ES+)m/z 332.1&334.1[M+H，Br]。
步骤3：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-9)
向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(200g，512mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(77.5g，640mmol)在乙酸乙酯(2000mL)中的混合物中加入乙醇钛(IV)(187g，171mL，819mmol)。将反应混合物在60℃加热并搅拌过夜。去除热浴并且通过在40℃加入水(24.0g，24mL，1.33mol)将过量的乙醇钛(IV)猝灭。通过过滤移除固体并用两个500-mL部分的水洗涤。将滤液用一个1000-mL部分的5-％氯化氢水溶液和一个5-％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱，利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物，为棕色粘性油状物。MS(ES+)m/z 435.2&437.2[M+H，Br]。
Int-24BB：((4aS，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((4aS，5R，9S)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-15BB，210mg，340μmol)溶解在1，4-二烷(4mL)和水(1mL)中并且加入叠氮化钠(225mg，3.46mmol)。接着加入碘化酮(I)(35mg，184μmol)，抗坏血酸钠(17.5mg，88.3μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(45.1mg，50μl，317μmol)并且将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。之后，将其冷却至室温并且加入第二部分的叠氮化钠(225mg，3.46mmol)，碘化酮(I)(40mg，210μmol)，抗坏血酸钠(20mg，101μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(60μl，380μmol)并且将混合物在70℃搅拌另外1h min。之后，将其冷却至室温并且加入第三部分的叠氮化钠(225mg，3.46mmol)，碘化酮(I)(40mg，210μmol)，抗坏血酸钠(20mg，101μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(60μl，380μmol)并且将混合物在70℃搅拌另外1h min。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)上。将其用乙酸乙酯(1x100mL，1x50mL)萃取，将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且将硅胶(4g)加入至溶液中。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到绿色固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度80∶20至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为棕色油状物(50mg，27％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.4min。MS(ES+)m/z554.5[M+H]。
Int-31：2-甲基-2-[S-甲基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)磺酰亚胺基]丙腈的合成
将氢化钾(矿物油中30％悬浮液，54.7g，410.4mmol)在DME(200.0mL)中的悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)。然后将2-甲基-2-(甲基磺酰亚胺基)丙腈(Int-5，30.0g，205.2mmol)在DME(100.0mL)中的溶液逐滴加入至混合物中。这之后，让混合物加温至23℃并且搅拌3h。然后将DME(100.0mL)中的四正丁基溴化铵(3.3g，10.26mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(Int-30，85.8g，410.4mmol)加入至反应混合物中。将混合物在23℃搅拌16h。在通过tlc检测起始材料的完全消耗后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中并用乙酸乙酯(300mL)稀释。相分离后，将水相用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚50∶50洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(45.0g，80％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.46-1.61(m，4H)，1.67-1.86(m，2H)，1.76(s，6H)，3.09&3.10(2s，3H，非对映异构)，3.31-3.54(m，4H)，3.77-3.91(m，2H)，4.60-4.64(m，1H)。
Int-33(混合物)：2-((2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈的合成
步骤1：(R)-N-((2R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-32(混合物))
在-70℃经10min向2-甲基-2-[S-甲基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)磺酰亚胺基]丙腈(Int-31，8.0g，29.16mmol)在THF(120.0mL)中的溶液中加入n-BuLi(11.6mL，29.16mmol，2.5N)，将混合物在-70℃搅拌1h。然后经10min将(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-9，12.7g，29.16mmol)在THF(30.0mL)中的溶液加入至反应混合物中。然后将混合物在-70℃搅拌4h。通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)将反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚50∶50洗脱)纯化，得到标题化合物(5.0g，24％产率)，为黄色油状物，并且为非对映异构体的混合物。
步骤2：2-((2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-33(混合物))
在0℃向(R)-N-((2R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-32(混合物)，25.0g，35.2mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入氯化氢的甲醇溶液(4N，40.0mL)。将反应混合物在15℃搅拌1h。之后，通过加入碳酸钠水溶液(2M)将反应混合物碱化，直到pH 8-9，并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(16.3g，75％产率)，为黄色固体，为非对映异构体的混合物。
Int-35A&Int-35B：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35A)和((1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35B)的合成
步骤1：(3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-34(混合物))
向2-((2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-33(混合物)，15.0g，28.7mmol)在乙醇(200mL)中的悬浮液中加入氯化铜(I)(3.13g，31.6mmol)。然后，将混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物倒入盐水(100mL)和氨水(100mL)的混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，为黄色胶质，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤(15g)。
步骤2：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35A)和((1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35B)
向(3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-34(混合物)，来自前述步骤的粗产物，30.0g，57.2mmol)在四氢呋喃(400mL)和水(80mL)中的悬浮液中加入固体碳酸氢钠(6.3g，74.7mmol)，接着加入Boc-酐(13.8g，63.3mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(351mg，2.8mmol)。将混合物在15℃搅拌18h。将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚25∶75洗脱)纯化，得到标题化合物，为分离得非对映异构体。首先洗脱的非对映异构体(Int-35A)分离为黄色固体(9.0g，25％)，并且获得其次洗脱的非对映异构体(Int-35B)为黄色胶质(11.0g，31％)。经2个步骤，合并的产率是56％。
Int-35A：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.90(m，6H)，0.93-1.00(m，9H)，1.55(s，9H)，1.64(s，3H)，1.79(s，3H)，1.83(s，3H)，2.12(t，J＝6.3Hz，1H)，2.67(ddd，J＝3.5，6.0，12.5Hz，1H)，3.09(ddd，J＝3.5，6.8，12.5Hz，1H)，3.24-3.34(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，3.60(d，J＝15.1Hz，1H)，4.49(d，J＝15.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.5Hz，1H)，11.11(s，1H)。
Int-35B：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.80-0.90(m，6H)，0.91-1.00(m，9H)，1.53(s，9H)，1.66(s，3H)，1.73(s，3H)，1.85(s，3H)，2.39-2.47(m，1H)，3.29-3.33(m，2H)，3.58(d，J＝15.3Hz，1H)，3.62-3.68(m，2H)，4.31(d，J＝15.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.5Hz，1H)，11.16(s，1H)。
Int-37AB：((3aS，4R，8R)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：4-甲基苯磺酸2-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-36A)
在0℃向((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35A，9.0g，14.5mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(3.3g，17.4mmol)，三乙胺(2.9g，29.0mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(88.5mg，0.73mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌16h。之后，将混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚25∶75洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(10.5g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.81-0.90(m，6H)，0.92-1.00(m，9H)，1.54(s，9H)，1.59(s，3H)，1.82(s，3H)，2.44(s，3H)，2.86-2.94(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.50(d，J＝15.1Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，4.46(d，J＝15.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，11.14(s，1H)。
步骤2：((3aS，4R，8R)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37AB)
在-70℃经5min向4-甲基苯磺酸2-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-36A，8.5g，10.9mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中逐滴加入六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)在THF中的溶液(1M，32.7mL，32.7mmol)。然后，将黄色溶液加温至0℃(冰浴)并搅拌2h。之后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(150mL)中并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(6.48g)，为单个非对映异构体，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.84-0.91(m，6H)，0.93-0.99(m，9H)，1.57(s，9H)，1.70-1.80(m，1H)，1.83(s，3H)，1.91-2.01(m，1H)，1.95(s，3H)，2.11(s，3H)，3.54(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，3.69(ddd，J＝5.0，10.5，10.5Hz，1H)，4.24(ddd，J＝2.5，7.3，12.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，12.09(s，1H)。
Int-37BA：((3aR，4R，8S)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：4-甲基苯磺酸2-(((1S，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-36B)
在0℃向((1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2-羟基乙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35B，11.0g，17.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(4.0g，21.2mmol)，三乙胺(3.6g，35.4mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(107.9mg，0.89mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌16h。之后，将混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚25∶75洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(13.0g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.81-0.91(m，6H)，0.92-1.00(m，9H)，1.54(s，9H)，1.59(s，3H)，1.64(s，3H)，1.82(s，3H)，2.45(s，3H)，3.30-3.43(m，2H)，3.47(d，J＝15.1Hz，1H)，4.03-4.13(m，2H)，4.24(d，J＝15.1Hz，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，11.15(s，1H)。
步骤2：((3aR，4R，8S)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37BA)
在-70℃经5min向4-甲基苯磺酸2-(((1S，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)乙酯(Int-36B，11.0g，14.2mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中逐滴加入六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)在THF(1M，42.6mL，42.6mmol)中的溶液。然后，将黄色溶液加温至0℃(冰浴)并且搅拌2h。之后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(150mL)中并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(6.77g)，为单个非对映异构体，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
Int-39AB：((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38AB)
在16℃向((3aS，4R，8R)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37AB，6.0g，来自前一步骤的粗产物，约9.94mmol)在THF(60mL)和DMF(10mL)中的悬浮液中加入氟化钾(1.15g，19.8mmol)和乙酸(1.18g，19.8mmol)，将混合物在30℃搅拌3h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(15mL)和石油醚(60mL)的混合物中并在15℃搅拌30min。将沉淀过滤出，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5v/v，30mL)的混合物洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(4.87g，经2个步骤85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.59(s，9H)，1.61-1.65(m，1H)，1.85(s，3H)，1.96(s，3H)，2.01-2.09(m，1H)，2.14(s，3H)，3.56(dd，J＝7.7，10.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.9，10.6Hz，1H)，4.24(ddd，J＝2.5，7.1，12.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.3，8.5Hz，1H)，12.13(s，1H)。
步骤2：((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38AB，3.0g，6.13mmol)在二烷(30.0mL)和水(10.0mL)中的混合物中加入碘化铜(I)(1.27g，6.7mmol)，抗坏血酸钠(0.73g，3.7mmol)，叠氮化钠(6.0g，92.0mmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(1.57g，11.03mmol)。然后将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚2∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(2.3g，89％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53-1.63(m，1H)，1.57(s，9H)，1.84(s，3H)，1.95(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，2.09(s，3H)，3.53(dd，J＝7.6，10.6Hz，1H)，3.68(ddd，J＝4.8，10.5，10.5Hz，1H)，4.25(ddd，J＝1.9，7.0，12.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，6.50(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.9，10.5Hz，1H)，12.29(s，1H)。
Int-39BA：((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38BA)
在16℃向((3aR，4R，8S)-4-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37BA，6.0g，来自前一步骤的粗产物，约9.94mmol)在THF(60mL)和DMF(10mL)中的悬浮液中加入氟化钾(1.15g，19.8mmol)和乙酸(1.18g，19.8mmol)，将混合物在30℃搅拌3h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(15mL)和石油醚(60mL)的混合物中并在15℃搅拌30min。将沉淀过滤出，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5v/v，30mL)的混合物洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(4.12g，经2个步骤68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.91(s，3H)，1.55(s，9H)，1.72(s.3H)，1.75(s，3H)，2.07-2.19(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，3.71-3.85(m，2H)，5.07(dd，J＝7.2，10.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，10.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝3.0，8.5Hz，1H)，10.99(s，1H)。
步骤2：((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-38BA，5.5g，11.2mmol)在二烷(100.0mL)和水(30.0mL)中的混合物中加入碘化铜(I)(2.3g，12.3mmol)，抗坏血酸钠(1.3g，6.7mmol)，叠氮化钠(11.0g，168.0mmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(2.88g，20.23mmol)。然后在70℃将深蓝色混合物搅拌1h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚2∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(4.5g，94％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.93(s，3H)，1.52(s，9H)，1.66(s，3H)，1.73(s，3H)，2.03-2.15(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，3.69-3.79(m，2H)，4.54(s，2H)，5.16(dd，J＝7.2，10.9Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，10.90(s，1H)。
Int-43：2-(N-(2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-S-甲基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈的合成
步骤1：2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(Int-41)
将2，2-二氟丙-1，3-二醇(1.00g，8.92mmol)悬浮在环己烷(50mL)中，加入2，3-二氢吡喃(2.48g，2.7ml，29.5mmol)，接着加入硫酸氢钠水溶液(5mol/L，1.8mL，9mmol)并且将两相混合物在30℃搅拌90min。之后，加入固体碳酸钠(8g，75.5mmol)，将反应混合物通过加入叔丁基甲醚(20mL)稀释并在室温搅拌30min。将其过滤并将滤液在真空中浓缩(55℃/5毫巴)。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为无色油状物(1.2g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49-1.65(m，4H)，1.72-1.88(m，2H)，2.58(dd，J＝7.1，7.7Hz，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.74-4.07(m，5H)，4.62-4.66(m，1H)。
步骤2：三氟甲磺酸2，2-二氟-3-羟基丙酯(Int-42)
将2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(Int-41，1.20g，6.12mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。经15min加入吡啶(685mg，700μl，8.65mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(2g，1.2ml，6.96mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌45min。之后，将其倒入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)中并用叔丁基甲醚(1x100mL，1x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到棕色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度2∶98至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为粘性无色油状物(1.54g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48-1.68(m，4H)，1.69-1，86(m，2H)，3.52-3.60(m，1H)，3.68-3.84(m，2H)，4.02(ddd，J＝10.7，11.5，14.5Hz，1H)，4.63-4.76(m，3H)。
步骤3：2-(N-(2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-S-甲基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-43)
将氢化钾(30％w/w于矿物油中，700mg，5.24mmol)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(12mL)中并且将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)。经5min逐滴加入2-甲基-2-(甲基磺酰亚胺基)丙腈(Int-5，650mg，4.45mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液。去除冰浴并且将混合物在室温搅拌30min。之后，将其再次冷却至0-5℃并且加入四丁基溴化铵(80mg，248μmol)，接着加入三氟甲磺酸2，2-二氟-3-羟基丙酯(Int-42，1.53g，4.66mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。然后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中并用叔丁基甲醚(60mL)稀释。相分离后，将水相用叔丁基甲醚(2x30mL)洗涤，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到粗产物。将其通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物，为浅黄色粘性油状物(980mg，68％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.0min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49-1.87(m，6H)，1.78(s，6H)，3.11&3.12(2s，3H，非对映异构)，3.50-3.77(m，4H)，3.83-4.03(m，2H)，4.72(t，J＝3.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z241.1[M+H-(C5H8O)]。
Int-45A和Int-45B：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-45A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-45B)的合成
步骤1：N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-(2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-44(混合物))
将2-(N-(2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-S-甲基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-43，960mg，2.96mmol)溶解在THF(8mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。经10min逐滴加入正丁基锂(1.6M于己烷中，1.8mL，2.88mmol)，并且将得到的溶液在＜-70℃搅拌50min。然后，经5min在该温度加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-9，1.0g，2.3mmol)在THF(6.0mL)中的溶液。在＜-70℃搅拌30min后，通过tlc和HLPC，反应不完全。经5min加入六甲基二硅基氨基锂在THF中的溶液(1M，2.9mL，2.9mmol)并且将反应混合物在＜-70℃搅拌另外15min。之后，将其倒入2M氯化铵水溶液(20mL)中并用叔丁基甲醚(1x80mL，1x40mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，得到黄色的粘性油状物(2.1g)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-45A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-45B)
将N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-(2，2-二氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(Int-44(混合物)，2.10g，2.76mmol)溶解在乙醇(21mL)中，并且在0-5℃(冰浴)加入氯化氢的甲醇溶液(约20％w/w，8.5g，8.5mL，46.6mmol)。将混合物搅在室温拌30min。之后，将其倒到2M碳酸钠水溶液(100mL)上并且用MTBE(150mL)稀释。将得到的悬浮液过滤，将残留物用MTBE(50mL)洗涤。分离合并的滤液的相，将水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到褐色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度100∶0至90∶10洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到标题化合物Int-45A，为单个非对映异构体并且为无色油状物600mg，经两个步骤39％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.90(m，6H)，0.94-1.00(m，9H)，1.59(s，3H)，1.72(s，3H)，1.73(s，3H)，2.86(br s，3H)，3.46(ddd，J＝10.1，13.0，13.0Hz，1H)，3.60(ddd，J＝9.1，13.4，19.1Hz，1H)，3.75-3.85(m，3H)，4.25(d，J＝13.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z573.1&571.2[M+H，Br]。未分离较少的非对映异构体Int-45B。
Int-48A：三氟甲磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)-2，2-二氟丙酯的合成
步骤1：(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2，2-二氟-3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-46A)
将2-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-45A，600mg，1.05mmol)溶解在乙醇(9mL)中并加入溴化铜(I)(160mg，1.12mmol)。将混合物加热至75-80℃并且在该温度搅拌45min。之后，将其冷却至5℃(冰浴)并且倒入盐水(10mL)和氨水(25％w/w，5mL)的混合物中。将得到的混合物用MTBE(60mL)和乙酸乙酯(2x25mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度95∶5至85∶15洗脱)纯化，在真空中干燥(60℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色泡沫(490mg，82％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.80-0.90(m，6H)，0.93-1.00(m，9H)，1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，1.75(s，3H)，2.96-3.09(m，1H)，3.40(d，J＝15.0Hz，1H)，3.40-3.52(m，1H)，3.64-3.80(m，2H)，4.30(d，J＝14.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 573.1&571.2[M+H，Br]。
步骤2：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2，2-二氟-3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-47A)
将(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2，2-二氟-3-羟基丙基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-46A，490mg，857μmol)溶解在THF(5mL)和水(1mL)中并且加入Boc-酐(280mg，298μL，1.28mmol)，碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，41μmol)。将混合物在室温搅拌3.75h。之后，加入氨水(25％w/w，90mg，100μL，1.32mmol)并且将混合物搅拌另外30min。然后将反应混合物倒到水(10mL)上并且用MTBE(1x80mL，1x40mL)萃取。将合并的萃取物干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度40∶60至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(520mg，90％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82-0.90(m，6H)，0.93-0.99(m，9H)，1.54(s，9H)，1.64(s，3H)，1.78(s，3H)，1.83(s，3H)，2.66(t，J＝7.5Hz，1H)，2.86(ddd，J＝10.5，13.2，13.2Hz，1H)，3.42(ddd，J＝8.9，13.4，18.5Hz，1H)，3.57(d，J＝15.3Hz，1H)，3.60-3.80(m，2H)，4.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，11.15(s，1H)。MS(ES+)m/z 673.2&671.2[M+H，Br]。
步骤3：三氟甲磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)-2，2-二氟丙酯(Int-48A)
将((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((2，2-二氟-3-羟基丙基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-47A，2.05g，3.05mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且接着在该温度加入吡啶(302mg，309μL，3.82mmol)以及三氟甲磺酸酐(947mg，3.36mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。将得到的黄色溶液在0-5℃搅拌30min。之后，加入碳酸氢钠水溶液(5％，100mL)并且证实水相的pH为8-9。分离相并且将水相用二氯甲烷(2x60mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至30∶70洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)得到标题化合物，为浅黄色泡沫(2.15g，88％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.86min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.81-0.91(m，6H)，0.93-1.01(m，9H)，1.55(s，9H)，1.62(s，3H)，1.78(s，3H)，1.83(s，3H)，3.07(ddd，J＝9.9，13.9，13.9Hz，1H)，3.44(ddd，J＝9.5，13.5，17.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，4.46-4.56(m，2H)，4.56(d，J＝15.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，11.20(s，1H)。MS(ES+)m/z 803.2&805.2[M+H，Br]。
Int-49AA和Int-49AB：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-49AA)和((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-49AB)的合成
在无水条件下将三氟甲磺酸3-(((1R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，6，6-三甲基-1-氧代-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-1-亚基)氨基)-2，2-二氟丙酯(Int-48A，2.13g，2.65mmol)溶解在THF(25mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。经15min加入LHMDS在THF中的溶液(1.0M，6.89ml，6.89mmol)并且在该温度搅拌15min。然后，将得到的澄清，黄色溶液加温至-20℃(冰/乙醇浴)并在该温度搅拌90min，TLC显示完全转化。通过加入饱和氯化铵水溶液(60mL)终止反应，并且在相分离后，将水相用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后，得到标题化合物Int-49AA，为单个非对映异构体并且为无色粘性油状物(1.57g，91％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.5min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.83-0.91(m，6H)，0.94-1.00(m，9H)，1.47(s，9H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，1.93(br s，3H)，2.55-2.77(m，2H)，3.63-3.86(m，2H)，4.50-4.57(m，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，11.45(s，1H)。MS(ES+)m/z 555.1&553.1[M+H-CO2-CH2＝CMe2，Br]。较少的非对映异构体未分离。
Int-51AA：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-50AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-49AA，170mg，260μmol)溶解在THF(4mL)和DMF(1mL)中。在室温加入乙酸(52.5mg，50μl，873μmol)和氟化钾(50mg，861μmol)并且在该温度将得到的精细悬浮液搅拌2.5h。之后，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用MTBE(1x60mL，1x30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物用邻二甲苯(8mL)处理并再次在真空中浓缩，得到黄色粘性油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(130mg，93％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49(s，9H)，1.80(s，3H)，1.82(s，3H)，1.93(d，J＝1.1Hz，3H)，2.49-2.60(m，1H)，2.61-2.78(m，1H)，3.63-3.86(m，2H)，4.45-4.51(m，1H)，7.41(dd，J＝8.6，10.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.1，8.5Hz，1H)，11.31(s，1H)。MS(ES+)m/z 541.1&539.1[M+H，Br]。
步骤2：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-50AA，120mg，222μmol)溶解在1，4-二烷(3mL)和水(1mL)中并且加入叠氮化钠(200mg，3.08mmol)。接着加入碘化酮(I)(30mg，158μmol)，抗坏血酸钠(15mg，76μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(36.1mg，40μl，254μmol)并且将深蓝色混合物在70℃搅拌1h。因为转化不完全，接着加入另一部份的叠氮化钠(100mg，1.54mmol)，碘化酮(I)(30mg，158μmol)，抗坏血酸钠(15mg，76μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(36.1mg，40μl，254μmol)并且将混合物在70℃搅拌另外30min。然后，将反应混合物冷却至室温并倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。将其用乙酸乙酯(1x50mL，2x30mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(10mL)和氨(25％w/w，1mL)的混合物洗涤，经硫酸钠干燥并将硅胶(2g)加入至溶液中。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到黄色固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度30∶70至50∶50洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(70mg，66％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49(s，9H)，1.78(s，3H)，1.80(s，3H)，1.87(d，J＝1.6Hz，3H)，2.58-2.75(m，2H)，3.62-3.86(m，2H)，4.41(s，2H)，4.59-4.65(m，1H)，6.49(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，10.9Hz，1H)，11.23(s，1H)。MS(ES+)m/z 476.2[M+H]。
Int-51AAp：对映异构纯((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，1.68g，3.53mmol)的对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/乙醇90/10，流速1.0mL/min)进行，得到为白色固体的所需(-)-旋光首先洗脱对映异构体(Int-51AAp，979mg，58％)，和为白色固体的相反(+)-旋光对映异构体(Int-51AAq，366mg，22％)。
Int-55：2-甲基-2-(S-甲基-N-((1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)磺酰亚胺基)丙腈的合成
步骤1：(1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(Int-53)
在30℃将环丙-1，1-二基二甲醇(16.0g，157mmol)悬浮在甲苯(312mL)中，加入2，3-二氢吡喃(43.6g，47.0ml，519mmol)，接着加入硫酸氢钠水溶液(5mol/L，31.6mL，158mmol)并且将两相混合物在30℃搅拌1h。之后，加入固体碳酸钠(140g，1.33mol)，将得到的悬浮液在室温搅拌30min并且过滤。将沉淀用甲苯(4x125mL)洗涤，并且将合并的滤液在真空中浓缩(40℃/5毫巴)。将粗产物通过柱色谱(硅胶，330g，用叔丁基甲醚/正庚烷，梯度20∶80至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅黄色液体(21.1g，72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.48-0.58(m，4H)，1.51-1.64(m，4H)，1.72-1.78(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，2.63(br s，1H)，3.40(d，J＝10.3Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.51(d，J＝11.3Hz，1H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.87-3.92(m，1H)，4.61-4.63(m，1H)。
步骤2：2-((1-(碘甲基)环丙基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(Int-54)
将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.67g，29.4mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中并且加入三苯基膦(7.71g，29.4mmol)。将棕色悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且以一部分加入四正丁基碘化铵(10.9g，29.4mmol)，接着加入(1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(Int-53，5.21g，28mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min并且在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩并且直接通过柱色谱(硅胶，220g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度2∶98至15∶85洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为无色液体(6.0g，72％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ0.60-0.72(m，4H)，0.83-0.98(m，2H)，1.48-1.91(m，6H)，3.29(d，AB，J＝9.9Hz，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.62(d，AB，J＝10.5Hz，1H)，3.85-3.94(m，1H)，4.64-4.68(m，1H)。
步骤3：2-甲基-2-(S-甲基-N-((1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)磺酰亚胺基)丙腈(Int-55)
将氢化钾(30％w/w于矿物油中，758mg，5.67mmol)悬浮在四氢呋喃(5mL)中并且将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)。经5min逐滴加入2-甲基-2-(甲基磺酰亚胺基)丙腈(Int-5，829mg，5.67mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌15min并且在室温搅拌90min。之后，将其再次冷却至0-5℃并且加入四丁基溴化铵(45.1mg，140μmol)，接着加入2-((1-(碘甲基)环丙基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(Int-54，829mg，2.8mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌14h，接着在65℃(回流)搅拌24h。冷却至室温后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5％m/m，40mL)中并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到粗产物。将其通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度25∶75至75∶25洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为非对映异构体的混合物，为黄色粘性油状物(404mg，46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.43-0.58(m，4H)，1.48-1.65(m，4H)，1.68-1.91(m，2H)，1.76(s，6H)，3.08(2s，3H，非对映异构)，3.10-3.54(m，4H)，3.60(dd，J＝6.0，10.2Hz，1H)，3.84-3.93(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)。MS(ES+)m/z 315.2[M+H]。
Int-57A和Int-57B：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-57A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-57B)的合成
步骤1：N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-((1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-56(混合物))
将2-甲基-2-(S-甲基-N-((1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)磺酰亚胺基)丙腈(Int-55，2.34g，7.44mmol)溶解在THF(40mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。经10min逐滴加入正丁基锂(1.6M于己烷中，4.65mL，7.44mmol)，并且将得到的溶液在＜-70℃搅拌1h。然后，在该温度经20min加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-9，2.7g，6.2mmol)在THF(20mL)中的溶液。在＜-70℃搅拌90min后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)并且将混合物加温至室温。然后，将其用水稀释(50mL)并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色的粘性油状物(6.08g)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-57A)和2-((S，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-57B)
将N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(2-氰基-N-((1-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙-2-基磺酰亚胺基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(Int-56(混合物)，6.08g，6.2mmol)溶解在乙醇(25mL)中并且在0-5℃(冰浴)加入氯化氢的甲醇溶液(约20％w/w，41.9g，45.6mL，676mmol)。将混合物在0-5℃搅拌40min。之后，加入碳酸钠水溶液(10％m/m，300mL)，并且将得到的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/甲醇，梯度100∶0至90∶10洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物Int-57A，为单个非对映异构体并且为浅黄色固体(1.8g，经2个步骤52％)。较少非对映异构体Int-57B未分离。Int-57A：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.30-0.50(m，4H)，0.81-0.93(m，6H)，0.94-1.03(m，9H)，1.56(s，3H)，1.67(s，3H)，1.72(s，3H)，2.77(br s，3H)，3.01(d，AB，J＝12.5Hz，1H)，3.14(d，AB，J＝12.3Hz，1H)，3.42(d，AB，J＝11.5Hz，1H)，3.51(d，AB，J＝11.5Hz，1H)，3.77(dd，AB，J＝1.2，13.5Hz，1H)，4.13(d，AB，J＝13.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 563.2&561.2[M+H，Br]。
Int-60A：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(碘甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-58A)
将2-((R，2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)丙基磺酰亚胺基)-2-甲基丙腈(Int-57A，1.8g，3.2mmol)溶解在乙醇(30mL)中并且加入溴化铜(I)(460mg，3.2mmol)。将混合物加热至85℃并且在该温度搅拌90min。之后，将其冷却至室温并且倒入盐水(100mL)和氨水(32％w/w，40mL)的混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到浅黄色泡沫，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/甲醇中2N氨，梯度98∶2至90∶10洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色泡沫(1.4g，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.25-0.49(m，4H)，0.81-0.92(m，6H)，0.93-1.02(m，9H)，1.66(s，3H)，1.72(s，3H)，1.77(s，3H)，2.80(br s，1H)，3.02(d，J＝11.9Hz，1H)，3.18-3.51(m，4H)，4.20(d，J＝14.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 563.2&561.2[M+H，Br]。
步骤2：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-59A)
将(1R，3R)-5-氨基-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-3，6，6-三甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噻嗪1-氧化物(Int-58A，1.4mg，2.49mmol)溶解在THF(30mL)和水(6mL)中并且加入Boc-酐(816mg，3.74mmol)，碳酸氢钠(293mg，3.49mmol)和4-二甲基氨基吡啶(15.2mg，125μmol)。将混合物在室温搅拌90min。之后，加入氨水(25％w/w，255mg，324μL，3.74mmol)并且将混合物搅拌另外10min。然后将反应混合物用水(80mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至50∶50洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(1.52g，92％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.70min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.21-0.46(m，4H)，0.80-0.92(m，6H)，0.93-1.03(m，9H)，1.54(s，9H)，1.65(s，3H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.61(d，J＝12.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝5.7，6.3Hz，1H)，3.01(d，J＝12.5Hz，1H)，3.35(dd，J＝6.4，11.3Hz，1H)，3.54(d，J＝15.1Hz，1H)，4.45(d，J＝15.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 663.2&661.2[M+H，Br]。
步骤3：((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(碘甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-60A)
将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(626mg，2.76mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中并且加入三苯基膦(723mg，2.76mmol)。将棕色悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且以一部分加入四正丁基碘化铵(1.02g，2.76mmol)，接着加入((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-59A，1.52g，2.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min并且在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩并且直接通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至30∶70洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为无色油状物(1.36g，73％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.8min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.40-0.50(m，2H)，0.63-0.79(m，2H)，0.81-0.92(m，6H)，0.93-1.02(m，9H)，1.56(s，9H)，1.63(s，3H)，1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，2.55(d，J＝12.3Hz，1H)，2.91(d，J＝12.5Hz，1H)，3.15(d，AB，J＝9.7Hz，1H)，3.26(d，AB，J＝9.7Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，4.41(d，J＝14.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，11.15(s，1H)。MS(ES+)m/z 771.4&773.4[M+H，Br]。
Int-61AA和Int-61AB：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-61AA)和((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-61AB)的合成
在无水条件下将((1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(((1-(碘甲基)环丙基)甲基)亚氨基)-2，2，5-三甲基-1-氧代-5，6-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-60A，1.36g，1.76mmol)溶解在THF(20mL)中并且将溶液冷却至＜-70℃(丙酮/干冰浴)。经15min加入LHMDS在THF中的溶液(1.0M，4.58ml，4.58mmol)并且在该温度搅拌45min。然后将得到的澄清，黄色溶液加温至-20℃(冰/乙醇浴)并且在该温度搅拌45min，TLC显示完全转化。通过加入饱和氯化铵水溶液(80mL)将反应终止，并且在相分离之后，将水相用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至50∶50洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物Int-61AA(首先洗脱，608mg，54％，白色蜡状固体)和Int-61AB(其次洗脱，408mg，36％，无色粘性油状物)，为分离的非对映异构体。
Int-61AA：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.55min。MS(ES+)m/z 643.3&645.3[M+H，Br]。
Int-61AB：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.31min。MS(ES+)m/z 643.4&645.4[M+H，Br]。
Int-63AA和Int-63AB：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AA)和((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AB)的合成
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-62AA)和((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-62AA)
注释：注意到，在该反应期间，发生在C4a处的差向异构化(AB至AA)。因此，决定继续进行步骤1中的Int-61AA和Int-61AB的混合物并且之后分离非对映异构体。
将((4aRS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-61AA&Int-61AB，1016mg，1.58mmol)溶解在THF(24mL)和DMF(6mL)中。在室温加入乙酸(319mg，304μl，5.3mmol)和氟化钾(304mg，5.23mmol)并且将得到的精细悬浮液在该温度搅拌3h。之后，加入碳酸氢钠水溶液(5％m/m，120mL)并且将混合物用叔丁基甲醚(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至90∶10洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物Int-62AA(首先洗脱，532mg，64％，白色固体)和Int-62AB(其次洗脱，246mg，29％，白色固体)，为分离的非对映异构体。
Int-62AA：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.1min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.37-0.55(m，2H)，0.62-0.75(m，2H)，1.29-1.40(m，1H)，1.50(s，9H)，1.80(2s，6H)，1.89(s，3H)，2.52(d，J＝13.1Hz，1H)，2.76-2.90(m，1H)，4.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.54-4.64(m，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.47-7.55(m，1H)，11.33(s，1H)。MS(ES+)m/z529.3&531.3[M+H，Br]。
Int-62AB：HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.8min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.24-0.46(m，3H)，0.60-0.76(m，2H)，1.59(s，9H)，1.80(s，3H)，1.94(s，3H)，2.03(d，J＝0.8Hz，3H)，2.27-2.39(m，1H)，2.79(dd，J＝1.9，13.4Hz，1H)，3.81-3.91(m，2H)，7.38(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.2，8.5Hz，1H)，11.86(s，1H)。MS(ES+)m/z529.3&531.3[M+H，Br]。
步骤2a：((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-62AA，527mg，995μmol)溶解在1，4-二烷(14mL)和水(4.5mL)中并且加入叠氮化钠(893mg，13.7mmol)。接着加入碘化酮(I)(134mg，705μmol)，抗坏血酸钠(67mg，338μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(161mg，181μl，1.13mmol)并且将深绿色混合物在70℃搅拌75min。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒入碳酸氢钠水溶液(5％m/m，120mL)中。将其用乙酸乙酯(1x120mL)萃取，并且将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到黄色固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度35∶65至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(305mg，66％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.5min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.31-0.42(m，2H)，0.44-0.50(m，1H)，0.60-0.67(m，2H)，1.17-1.26(m，1H)，1.49(s，9H)，1.79(s，3H)，1.83(s，3H)，1.86(d，J＝1.6Hz，3H)，2.48(dd，J＝2.1，13.0Hz，1H)，2.74-2.86(m，1H)，4.03(dd，J＝1.2，12.9Hz，1H)，4.35(br s，2H)，4.46(dd，J＝3.4，12.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.7，11.1Hz，1H)，11.16(s，1H)。MS(ES+)m/z466.3[M+H]。
步骤2b：((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-62AB，240mg，453μmol)溶解在1，4-二烷(15mL)和水(2.5mL)中并且加入叠氮化钠(407mg，6.26mmol)。接着加入碘化酮(I)(61mg，321μmol)，抗坏血酸钠(30mg，154μmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(74mg，83μl，0.52mmol)并且将深绿色混合物在70℃搅拌75min。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒入碳酸氢钠水溶液(5％m/m，120mL)中，搅拌5min。形成悬浮液，将其过滤，并且用水(4x10mL)洗涤。将沉淀溶解在四氢呋喃(50mL)中，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到黄绿色固体，为粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用二氯甲烷/甲醇中2N氨，梯度99∶1至95∶5洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(123mg，58％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.13min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.24-0.33(m，1H)，0.35-0.44(m，2H)，0.64-0.84(m，2H)，1.57(s，9H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，1.98(m，3H)，2.18-2.30(m，1H)，2.78(dd，J＝1.8，13.5Hz，1H)，3.79-3.92(m，2H)，7.57(s，2H)，6.47(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.7，10.5Hz，1H)，12.07(s，1H)。MS(ES+)m/z 466.3[M+H]。
实施例
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1AA)
步骤1：将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18AA)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(200mg，1.23mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(203mg，140μL，1.6mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和二氯甲烷(2∶1，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用正庚烷(3mL)处理并再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(220mg，99％)。这之后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，150mg，341μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，80mg，443μmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，将混合物倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上并用二氯甲烷(1x50mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗制物用乙酸乙酯(100mL)研磨，并且经硅胶塞(10g)过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色固体(190mg，95％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.1min。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.47(s，9H)，1.79(s，3H)，1.82-2.02(m，3H)，1.84(s，3H)，1.95(s，3H)，2.34-2.46(m，1H)，2.86(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，7.57(dd，J＝8.9，10.7Hz，1H)，7.96-7.99(m，1H)，8.41(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，8.79(d，J＝1.3Hz，1H)，10.41(brs，1H，exch)，11.23(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 484.3[M+H-CO2tBu]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18AA，180mg，308μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(2.66g，1.8nL，23.4mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物，将其通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，(正庚烷+0.2％三乙胺)/(乙醇+0.1％三乙胺)60/40，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(79mg，53％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(2mL)和MTBE(8mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65-1.90(m，3H)，1.72(s，3H)，1.82(s，3H)，1.85(s，3H)，2.25-2.42(m，1H)，2.87(s，3H)，3.36(br d，J＝12.4Hz，1H)，3.52-3.68(m，1H)，3.80(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.36(br s，2H，exch)，7.47(dd，J＝9.8，9.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.31(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，10.38(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z484.3[M+H]。
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1AB)
步骤1：((4aS，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18AB)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(85mg，524μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(140mg，140μl，1.05mmol)。在0℃搅拌30min后，在-5℃经5min加入((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB，150mg，341μmol)和N，N-二异丙基乙胺(148mg，200μL，1.15mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min并且加温至室温。然后，将混合物倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上并且用二氯甲烷(1x50mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物用乙酸乙酯(100mL)研磨，并且经硅胶塞(10g)过滤，将其用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用二氯甲烷/甲醇，梯度99∶1至95∶5洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到黄色粘性固体。将该材料悬浮在MTBE(3mL)和正庚烷(2mL)的混合物中，过滤沉淀，用MTBE/正庚烷(1∶3v/v，4mL)的混合物洗涤并在真空中干燥(50℃，5毫巴)，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，25％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.0min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.62-1.71(m，2H)，1.65(s，9H)，1.74-1.84(m，2H)，1.82(s，3H)，1.91(s，3H)，2.04(s，3H)，2.88(s，3H)，3.36-3.46(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，7.59(dd，J＝9.0，10.0Hz，1H)，7.98-8.00(m，1H)，8.47(dd，J＝3.2，8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝1.3Hz，1H)，10.76(brs，1H，exch)，12.40(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 584.4[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18AB，50mg，85.7μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中并且加入三氟乙酸(740mg，500μL，6.49mmol)。将溶液在室温搅拌2h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。在搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(3mL)并再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物，将其通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)50/50，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(16mg，39％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(3mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.3min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65-2.06(m，4H)，1.70(s，3H)，1.86(s，3H)，1.92(s，3H)，2.87(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，7.55(dd，J＝9.1，10.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.42(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，10.59(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z484.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1BA)
步骤1：((4aR，5R，9S)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18BA)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(100mg，617μmol)悬浮在二氯甲烷(2mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(102mg，70μL，0.8mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和二氯甲烷(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1h。然后将其在真空中浓缩，将残留物用正庚烷(2mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(110mg)。其后，将((4aR，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB，150mg，341μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，80mg，443μmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，将混合物倒到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)上并用二氯甲烷(1x50mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色固体(135mg，68％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.0min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34(s，3H)，1.56(s，9H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，1.86-1.97(m，2H)，2.16-2.29(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.85(s，3H)，3.52(ddd，J＝5.6，7.9，13.6Hz，1H)，3.67(ddd，J＝4.6，4.6，13.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝4.7，10.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，10.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝0.8，1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.74-8.77(m，1H)，10.31(br s，1H，exch)，10.78(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z584.4[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1BA)
将((4aR，5R，9S)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-18BA，130mg，223μmol)溶解在二氯甲烷(7mL)中并且加入三氟乙酸(1.92g，1.3mL，16.9mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物粗制通过手性制备型HPLC(Reprosil手性-NR，250*4.6mm*5μm，等度，(正庚烷/(乙醇+0.1％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末(89mg，83％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(2mL)和MTBE(8mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.55(s，3H)，1.88-1.99(m，2H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，2.08-2.20(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.73(s，3H)，3.42-3.54(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，7.51(dd，J＝9.0，10.1Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，8.08(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，8.77(d，J＝1.3Hz，1H)，10.30(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 484.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22AA)
将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(100mg，649μmol)悬浮在二氯甲烷(2mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(218mg，150μl，1.71mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和二氯甲烷(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1.5h。然后将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(2mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯，为红色油状物(110mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，100mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯(见上，50mg，290μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，加入乙醇(100μl)，将混合物在室温搅拌15min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并用二氯甲烷(1x30mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，92％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.0min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.79(s，3H)，1.82-2.04(m，3H)，1.85(s，3H)，1.95(s，3H)，2.40(dddd，J＝3.8，12.6，12.6，12.6Hz，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，4.09(s，3H)，7.57(dd，J＝9.0，10.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.44(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.04(d，J＝1.3Hz，1H)，9.94(br s，1H)，11.24(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 576.4[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22AA，120mg，208μmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并且加入三氟乙酸(1.78g，1.2mL，15.6mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(ChiralpakAD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(48mg，48％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(4mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.72-1.94(m，3H)，1.84(s，3H)，1.92(2s，6H)，2.27-2.41(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.80(dd，J＝3.2，12.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，7.53(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，8.22(d，J＝1.1Hz，1H)，8.41(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.03(d，J＝1.1Hz，1H)，9.96(br s，1H)。MS(ES+)m/z 476.3[M+H]。
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2AB)
步骤1：((4aS，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22AB)
将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(200mg，1.3mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(435mg，300μl，3.43mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(2mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯，为红色油状物(229mg)。其后，将((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AB，70mg，159μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(53mg，70μl，409μmol)，接着加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯(见上，100mg，579μmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4h。然后，加入乙醇(200μl)，将混合物在室温搅拌30min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并用二氯甲烷(1x30mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(90mg，98％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.9min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.62-1.88(m，4H)，1.66(s，9H)，1.82(s，3H)，1.91(s，3H)，2.04(s，3H)，3.36-3.45(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，4.09(s，3H)，7.59(dd，J＝9.0，10.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.48(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.06(d，J＝1.3Hz，1H)，10.36(br s，1H)，12.49(br s，1H)。MS(ES+)m/z 576.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22AB，85mg，148μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并且加入三氟乙酸(740mg，500μL，6.5mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(ChiralpakIE，250*4.6mm*5μm，等度，(异丙醇+0.1％三乙胺)/二氯甲烷90/10，流速0.7mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(29mg，41％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(4mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.3min。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.64-2.01(m，4H)，1.71(s，3H)，1.86(s，3H)，1.93(s，3H)，3.41-3.53(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.64-3.74(m，1H)，4.09(s，3H)，7.55(dd，J＝9.4，9.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.44(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.03(s，1H)，10.19(br s，1H)。MS(ES+)m/z476.2[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2BA)
步骤1：((4aR，5R，9S)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22BA)
将((4aR，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17BA，70mg，159μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(53mg，70μl，409μmol)，接着加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酰氯(对于制备，参见实施例2AB，40mg，232μmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3h。然后，加入乙醇(200μl)，将混合物在室温搅拌30min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并且用二氯甲烷(1x30mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度80∶20至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色泡沫(80mg，87％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.9min。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34(s，3H)，1.57(s，9H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，1.86-1.95(m，2H)，2.18-2.30(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.51(ddd，J＝5.4，8.1，13.4Hz，1H)，3.66(ddd，J＝4.6，4.6，13.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝4.7，10.3Hz，1H)，4.08(s，3H)，7.48(dd，J＝8.9，10.5Hz，1H)，8.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，9.02(d，J＝1.3Hz，1H)，9.86(br s，1H)，10.80(br s，1H)。MS(ES+)m/z 576.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2BA)
将((4aR，5R，9S)-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-22BA，80mg，139μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并且加入三氟乙酸(740mg，500μL，6.5mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(ReprosilChiral NR，250*4.6mm*8μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)50/50，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(30mg，45％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(5mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.39(s，3H)，1.74(s，3H)，1.79(s，3H)，1.81-1.98(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，3.48(ddd，J＝4.6，9.1，13.5Hz，1H)，3.67(ddd，J＝4.7，4.7，13.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝4.7，10.3Hz，1H)，4.07(s，3H)，7.45(dd，J＝8.9，10.8Hz，1H)，8.19(d，J＝1.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.01(d，J＝1.1Hz，1H)，9.94(br s，1H)。MS(ES+)m/z476.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(3AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-23AA)
将3，5-二氯吡啶甲酸(200mg，1.04mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(363mg，250μl，2.86mmol，)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(4mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到3，5-二氯吡啶甲酰氯，为黄色固体(110mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，100mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入3，5-二氯吡啶甲酰氯(见上，60mg，285μmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液。反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，加入乙醇(100μl)，并且将混合物在室温搅拌45min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并且用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅黄色泡沫(140mg，99％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.79(s，3H)，1.81-2.02(m，3H)，1.85(s，3H)，1.95(s，3H)，2.40(dddd，J＝3.8，12.6，12.6，12.6Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.08(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，10.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，10.16(br s，1H，exch)，11.23(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z613.3，615.3&617.3[M+H，2Cl]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(3AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-23AA，140mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中并且加入三氟乙酸(1.78g，1.2mL，15.6mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(61mg，52％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(4mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.6min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.73-1.88(m，3H)，1.81(s，3H)，1.89(s，3H)，1.90(s，3H)，2.27-2.42(m，1H)，3.37(b d，J＝12.6Hz，1H)，3.52-3.65(m，1H)，3.79(dd，J＝3.1，12.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.9，10.7Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，10.17(br s，1H)。MS(ES+)m/z 513.2，515.3&517.3[M+H，2Cl]。
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1BB)
步骤1：((4aS，5R，9S)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-25BB)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(100mg，617μmol)悬浮在二氯甲烷(2mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(145mg，100μL，1.14mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和二氯甲烷(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用正庚烷(2mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(110mg)。其后，将((4aS，5R，9S)-5-(6-氨基-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-24BB，40mg，72μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(37.7mg，50μl，292μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，21.3mg，118μmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，加入乙醇(50μl)，将混合物在室温搅拌15min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)上并用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。，将粗产物(66mg)在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。HPLC(方法7626L05)tR＝9.7min。
步骤2：N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(1BB)
将((4aS，5R，9S)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-25BB，66mg，72μmol)溶解在中二氯甲烷(4mL)中并且加入三氟乙酸(740mg，0.5mL，6.5mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 5mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物(70mg)溶解在THF(2mL)和DMF(0.5mL)中。在室温加入乙酸(21mg，20μl，349μmol)和氟化钾(20mg，344μmol)并且将得到的混合物在该温度搅拌2h，接着在60℃搅拌18h。然后，将其冷却至室温并且加入四正丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(1.0M，150μl，150μmol)中并且将混合物在50℃搅拌4h。之后，将其倒到饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)上并且用MTBE(1x 20mL，1x 10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到棕色粘性油状物，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％乙酸铵)70/30，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末(15mg，43％总体产率)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(2mL)和MTBE(8mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1H NMR(CDCl3，400MHz，主旋转异构体)：δ1.81-1.96(m，2H)，1.92(s，3H)，2.00(s，3H)，2.01(s，3H)，2.08-2.21(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.88(s，3H)，3.27-3.37(m，2H)，3.49(dd，J＝3.4，12.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.1，11.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，8.80(d，J＝1.3Hz，1H)，10.31(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 484.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(4AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-26AA)
将5-氟-3-甲基吡啶甲酸(200mg，1.29mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(435mg，300μl，3.43mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(4mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氟-3-甲基吡啶甲酰氯，为深棕色油状物(220mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，100mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入5-氟-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，50mg，288μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，加入乙醇(100μl)，将混合物在室温搅拌45min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并且用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(115mg，88％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.2min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.79(s，3H)，1.80-2.01(m，3H)，1.85(s，3H)，1.96(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.48(m，1H)，2.83(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，4.07-4.14(m，1H)，7.40(ddd，J＝0.6，2.7，8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，8.38(d，J＝2.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，10.41(br s，1H)，11.23(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 577.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(4AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-26AA，110mg，191μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(1.48g，1.0mL，13.0mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)75/25，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(39mg，43％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(4mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.5min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.71-1.90(m，3H)，1.75(s，3H)，1.85(s，3H)，1.87(s，3H)，2.26-2.41(m，1H)，2.83(s，3H)，3.32-3.40(m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，3.81(dd，J＝3.4，12.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.9，11.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，10.38(br s，1H)。MS(ES+)m/z 477.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(6AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-27AA)
将6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(300mg，1.42mmol)悬浮在中二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(435mg，300μl，3.43mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(4mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氟-3-甲基吡啶甲酰氯，为棕色固体(360mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，100mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(113mg，150μl，876μmol)，接着加入6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯(见上，80mg，349μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入乙醇(200μl)，将混合物在室温搅拌30min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，80∶20，v/v洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(130mg，90％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.4min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.75-2.01(m，3H)，1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，1.96(2s，3H，旋转异构体)，2.31-2.48(m，1H)，2.88(s，3H)，3.36-3.45(m，1H)，3.57-3.69(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，7.28(dd，J＝1.8，9.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝0.9，9.6Hz，1H)，7.99-8.02(m，1H)，8.43(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.81(brs，1H)，11.23(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z 632.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(6AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-27AA，130mg，206μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(1.48g，1.0mL，13.0mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)50/50，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(61mg，56％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(5mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.64-1.89(m，3H)，1.73(s，3H)，1.83(s，3H)，1.86(s，3H)，2.26-2.40(m，1H)，2.88(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，3.81(dd，J＝3.1，12.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.9，9.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，11.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.7Hz，1H)，7.99-8.02(m，1H)，8.33(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.79(br s，1H)。MS(ES+)m/z 532.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(7AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-28AA)
将5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(300mg，1.59mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(508mg，350μl，4.0mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(4mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为深绿色油状物(330mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，100mg，228μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(75.5mg，100μl，584μmol)，接着加入5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，65mg，313μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入乙醇(200μl)，将混合物在室温搅拌30min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20，v/v洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(135mg，97％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.1min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.79(s，3H)，1.81-2.04(m，3H)，1.85(s，3H)，1.96(br s，3H)，2.34-2.47(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，4.10(dd，J＝3.5，12.4Hz，1H)，6.67(t，J＝71.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.0，10.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，10.26(s，1H)，11.25(br s，1H，exch)。MS(ES+)m/z611.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(7AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-28AA，130mg，213μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(1.48g，1.0mL，13.0mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物，无色粘性油状物，溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)70/30，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(73mg，67％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(5mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.5min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.67-1.87(m，3H)，1.73(s，3H)，1.84(s，3H)，1.86(s，3H)，2.27-2.41(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.81(dd，J＝3.2，12.6Hz，1H)，6.66(t，J＝71.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.9，11.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，8.31-8.38(m，2H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，10.24(s，1H)。MS(ES+)m/z 511.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(8AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)-吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-29AA)
将5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酸(200mg，790μmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(290mg，200μl，2.28mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1h。然后，将其在真空中在40℃浓缩，将残留物用正庚烷(4mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氯，为黄色浑浊油状物(210mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-17AA，70mg，159μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(52.9mg，70μl，409μmol)，接着加入5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氯(见上，60mg，221μmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入乙醇(200μl)，将混合物在室温搅拌30min，倒到饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)上并用二氯甲烷(1x 30mL，2x 20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度60∶40至80∶20，v/v洗脱)纯化，在真空中干燥(55℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(100mg，93％产率)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.3min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48(s，9H)，1.79(s，3H)，1.80-2.06(m，3H)，1.85(s，3H)，1.96(br s，3H)，2.41(dddd，J＝3.2，12.1，12.6，12.9Hz，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.63(ddd，J＝3.8，12.1，12.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝3.5，12.4Hz，1H)，4.52(br t，J＝11.8Hz，2H)，6.07(tt，J＝4.0，53.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，10.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝0.5，8.6Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，10.23(s，1H)，11.24(br s，1H)。MS(ES+)m/z 675.4[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(8AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-29AA，100mg，148μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(1.48g，1.0mL，13.0mmol)。将溶液在室温搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物，无色粘性油状物，溶解在二氯甲烷(40mL)中，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(40℃，5毫巴)得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-H，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.1％三乙胺)70/30，流速1.0mL/min)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(62mg，73％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和MTBE(5mL)并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.71-1.95(m，3H)，1.74(s，3H)，1.85(s，3H)，1.87(s，3H)，2.28-2.42(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，4.51(t，J＝11.8Hz，2H)，6.07(tt，J＝4.0，53.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.1，11.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，10.21(s，1H)。MS(ES+)m/z 575.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(9AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-64AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100.0mg，0.24mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(76.2mg，0.48mmol)，接着加入T3P(763.2mg，1.2mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(182.8mg，1.44mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚2∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，75％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.50-1.65(m，1H)，1.67(s，9H)，1.87(s，3H)，1.99(s，3H)，2.06-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.89(s，3H)，3.56(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，3.71(ddd，J＝4.9，10.5，10.5Hz，1H)，4.26-4.35(m，1H)，7.62(dd，J＝8.8，10.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.51(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，10.78(s，1H)，12.53(s，1H)。MS(ES+)m/z 570.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(9AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-64AB，100mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并且加入三氟乙酸(1.48g，1.0mL，13.0mmol)。将溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7～8，用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化两次，得到产物。将产物用水(20.0mL)和乙腈(10mL)稀释，将溶液浓缩以去除有机溶剂。将残留的水溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体(38mg，46％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.62-1.75(m，1H)，1.87(s，3H)，1.97(s，3H)，2.06-2.17(m，1H)，2.10(s，3H)，2.84(s，3H)，3.54(dd，J＝7.8，10.5Hz，1H)，3.72(ddd，J＝5.3，10.5，10.5Hz，1H)，4.24-4.33(m，1H)，7.61(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.48(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，8.79(s，1H)，10.86(s，1H)。MS(ES+)m/z470.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(9BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-64BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150.0mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(85.9mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(266.7mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚2∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，60％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.85(s，3H)，1.50-1.57(m，9H)，1.68-1.75(m，6H)，2.08-2.21(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.80-2.89(m，3H)，3.73-3.89(m，2H)，5.19(dd，J＝7.1，11.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1，10.2Hz，1H)，7.91-8.00(m，1H)，8.37-8.49(m，1H)，8.78(d，J＝1.4Hz，1H)，10.48(s，1H)，11.03(br s，1H)。MS(ES+)m/z 570.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(9BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-64BA，120mg，0.21mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(6mL)中。加入二溴化锌(142mg，0.63mmol)并且将溶液在35℃搅拌18h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(55mg，57％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.99(s，3H)，1.85(2s，6H)，2.15-2.32(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.86(s，3H)，3.73-3.88(m，2H)，5.14-5.23(m，1H)，7.62(dd，J＝9.4，9.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.48(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，8.82(d，J＝1.5Hz，1H)，10.53(s，1H)。MS(ES+)m/z 470.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(10AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-66AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液加入5-氟-3-甲基吡啶甲酸(82mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(130mg，66％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.50-1.59(m，1H)，1.66(s，9H)，1.86(s，3H)，1.97(s，3H)，2.06-2.12(m，1H)，2.14(s，3H)，2.84(s，3H)，3.54(dd，J＝7.7，10.7Hz，1H)，3.69(ddd，J＝4.8，10.7，10.7Hz，1H)，4.30(ddd，J＝2.1，7.1，12.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.1，10.0Hz，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝3.1，8.9Hz，1H)，10.78(s，1H)，12.54(s，1H)。MS(ES+)m/z 563.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(10AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-66AB，130mg，0.23mmol)溶解在乙腈(20mL)中并且加入二溴化锌(155mg，0.69mmol)。然后，加入二氯甲烷(5mL)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(37mg，34％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65-1.79(m，1H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，2.05-2.12(m，1H)，2.06(s，3H)，2.82(s，3H)，3.52(dd，J＝7.6，10.5Hz，1H)，3.71(ddd，J＝5.2，10.5，10.5Hz，1H)，4.25(ddd，J＝2.0，7.0，12.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.45(dd，J＝3.1，8.9Hz，1H)，10.62(s，1H)。MS(ES+)m/z 463.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(10BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-66BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液加入5-氟-3-甲基吡啶甲酸(82mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(130mg，66％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.81-0.91(m，3H)，1.49-1.59(m，9H)，1.67-1.76(m，6H)，2.08-2.22(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.76-2.87(m，3H)，3.71-3.87(m，2H)，5.21(dd，J＝7.1，11.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.48-7.57(m，1H)，8.37(d，J＝2.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，10.46(s，1H)，11.00(br s，1H)。MS(ES+)m/z 563.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(10BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-66BA，130mg，0.23mmol)溶解在乙腈(20mL)中并且加入二溴化锌(155mg，0.69mmol)。然后，加入二氯甲烷(5mL)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg，47％产率)。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)：δ0.98(s，3H)，1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，2.16-2.28(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.77(s，3H)，3.65-3.72(m，1H)，3.78(ddd，J＝4.8，10.5，10.5Hz，1H)，5.37(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.3，9.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 463.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(11AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-67AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入3-氯-5-氟吡啶甲酸(92.8mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在60℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，58％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53-1.59(m，1H)，1.64(s，9H)，1.86(s，3H)，1.97(s，3H)，2.06-2.12(m，1H)，2.14(s，3H)，3.50-3.58(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，4.29(ddd，J＝2.0，7.2，12.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.1，10.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.5，7.7Hz，1H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，10.43-10.63(m，1H)，12.53(s，1H)。MS(ES+)m/z 583.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(11AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-67AB，120mg，0.20mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(5mL)中。然后，加入二溴化锌(135mg，0.60mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(24mg，24％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.63-1.79(m，1H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，2.06-2.12(m，1H)，2.06(s，3H)，3.52(dd，J＝7.8，10.5Hz，1H)，3.71(ddd，J＝5.1，10.5，10.5Hz，1H)，4.25(ddd，J＝2.0，7.1，12.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，7.7Hz，1H)，8.46-8.52(m，2H)，10.38(s，1H)。MS(ES+)m/z 483.1[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(11BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-67BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入3-氯-5-氟吡啶甲酸(92.8mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)，和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在60℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，58％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.85(s，3H)，1.54(s，9H)，1.73(s，6H)，2.08-2.22(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，3.70-3.87(m，2H)，5.19(dd，J＝7.1，11.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.1，10.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，7.7Hz，1H)，8.42-8.51(m，2H)，10.21(s，1H)，11.03(br s，1H)。MS(ES+)m/z583.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(11BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-67BA，120mg，0.20mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(5mL)中。然后，加入二溴化锌(135mg，0.60mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(25.0mg，24％产率)。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)：δ1.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.92(s，3H)，2.40-2.52(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，3.87-3.96(m，1H)，5.81(dd，J＝7.5，11.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，8.58(d，J＝2.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 483.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(12AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-68AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-氯-3-甲基吡啶甲酸(92.8mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。MS(ES+)m/z 579.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(12AB)
((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-68AB，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(32mg，40％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.66-1.79(m，1H)，1.81(s，3H)，1.94(s，3H)，2.04-2.13(m，1H)，2.06(s，3H)，2.80(s，3H)，3.53(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，3.72(ddd，J＝5.0，10.5，10.5Hz，1H)，4.26(ddd，J＝2.2，7.2，12.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.44-8.50(m，2H)，10.64(s，1H)。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(12BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-68BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液加入5-氯-3-甲基吡啶甲酸(92.4mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。MS(ES+)m/z 579.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(12BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-68BA，100mg，0.23mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(21.3mg，26％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82(s，3H)，1.67(s，3H)，1.69(s，3H)，2.11-2.24(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.79(s，3H)，3.66-3.73(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，5.13(dd，J＝7.0，10.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.4，9.4Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，10.48(s，1H)。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺(13AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-69AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(氟甲氧基)吡啶甲酸(90.6mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(0.1g，50％产率)。MS(ES+)m/z 579.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺(13AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-69AB，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(20mg，25％产率)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.67-1.81(m，1H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，2.03(s，3H)，2.12-2.21(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，4.89-5.00(m，1H)，6.06(d，J＝53.2Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.3，10.3Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.8Hz，1H)，10.17(s，1H)，11.04(s，1H)，11.10(s，1H)，11.43(s，1H)。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺(13BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-69BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(氟甲氧基)吡啶甲酸(90.6mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(0.1g，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51-1.60(m，12H)，1.73(2s，6H)，2.06-2.23(m，1H)，2.59(ddd，J＝5.7，11.3，11.3Hz，1H)，3.67-3.89(m，2H)，5.21(dd，J＝7.2，10.8Hz，1H)，5.82(d，J＝52.0Hz，2H)，7.46-7.66(m，2H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43-8.53(m，2H)，10.36(s，1H)，11.02(s，1H)。MS(ES+)m/z 579.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺(13BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-69BA，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(56.0mg，69％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(s，3H)，1.75(s，3H)，1.76(s，3H)，2.13-2.26(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.82(ddd，J＝4.9，10.5，10.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H)，5.82(d，J＝53.2Hz，2H)，7.51-7.61(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，10.37(s，1H)。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(14AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-70AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(100mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在60℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，57％产率)。MS(ES+)m/z 597.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(14AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-70AB，120mg，0.20mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(5mL)中。然后，加入二溴化锌(135mg，0.60mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(19mg，19％产率)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.58-1.68(m，1H)，1.62(s，3H)，1.73(s，3H)，1.91(s，3H)，2.04-2.13(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，3.45-3.54(m，1H)，3.92-4.04(m，1H)，7.53(t，J＝72.8Hz，1H)，7.86-7.94(m，1H)，7.95(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，8.26-8.32(m，2H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.66-8.68(m，1H)，10.84(s，1H)。MS(ES+)m/z 497.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(14BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-70BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(100mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在60℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(120mg，57％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.68(s，9H)，1.86(s，3H)，1.98(s，3H)，2.15(s，3H)，3.55(dd，J＝7.5，10.7Hz，1H)，3.70(ddd，J＝4.7，10.7，10.7Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，6.46-6.86(m，1H)，7.61(dd，J＝9.0，10.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.46-8.52(m，2H)，10.69(s，1H)，12.63(s，1H)。MS(ES+)m/z 597.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(14BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-70BA，120mg，0.20mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(5mL)中。然后，加入二溴化锌(135mg，0.60mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(55.0mg，55％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.95(s，3H)，1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，2.13-2.28(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，3.70-3.88(m，2H)，5.19(dd，J＝7.2，11.4Hz，1H)，6.67(t，J＝71.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，8.55(d，J＝2.5Hz，1H)，10.37(s，1H)。MS(ES+)m/z 497.1[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(15AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)-吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-71AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酸(134mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌18h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶2洗脱)纯化，在真空中干燥后得到纯化的产物。通过在石油醚(10mL)和二氯甲烷(2mL)中在15℃搅拌该材料1h，获得纯的标题化合物。将悬浮液过滤，并在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体(80mg，34％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51-1.57(m，1H)，1.69(s，9H)，1.86(s，3H)，1.98(s，3H)，2.09(d，J＝7.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，3.49-3.59(m，1H)，3.64-3.75(m，1H)，4.31(d，J＝6.8Hz，1H)，4.50(t，J＝11.8Hz，2H)，5.89-6.26(m，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.6Hz，2H)，8.44-8.59(m，1H)，10.38-10.71(m，1H)，12.38-12.74(m，1H)。MS(ES+)m/z661.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(15AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-71AB，70mg，0.1mmol)溶解在乙腈(10mL)和二氯甲烷(5mL)中。然后，加入二溴化锌(67.5mg，0.3mmol)并且将得到的溶液在35℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(17mg，29％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65-1.81(m，1H)，1.81(s，3H)，1.94(s，3H)，2.05-2.14(m，1H)，2.07(s，3H)，3.49-3.57(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，4.52(t，J＝11.8Hz，2H)，6.09(tt，J＝4.0，52.8Hz，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.58(dd，J＝9.5，10.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.49(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，10.45(s，1H)。MS(ES+)m/z 561.1[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(15BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)-吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-71BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酸(134mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，43％产率)。MS(ES+)m/z 661.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(15BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-71BA，100mg，0.16mmol)溶解在乙腈(15mL)和二氯甲烷(8mL)中。然后，加入二溴化锌(111mg，0.5mmol)并且将得到的溶液在35℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)，接着制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(19.6mg，23％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.00(s，3H)，1.85(2s，6H)，2.17-2.30(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.74-3.89(m，2H)，4.52(t，J＝11.8Hz，2H)，5.23(dd，J＝7.2，11.4Hz，1H)，6.08(tt，J＝4.3，52.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.3，9.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝2.8Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，10.36(s，1H)。MS(ES+)m/z 561.1[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(16AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-72AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(90mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.62-2.20(m，24H)，4.05-4.14(m，4H)，4.28(dd，J＝6.8，10.4Hz，1H)，7.54-7.65(m，1H)，8.12(s，1H)，8.48(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，9.03(s，1H)，10.37(s，1H)，12.60(s，1H)。MS(ES+)m/z 562.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(16AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-72AB，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并将溶液在40℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到黄色固体，为产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(23mg，28％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.65-1.78(m，1H)，1.81(s，3H)，1.93(s，3H)，2.04-2.13(m，1H)，2.06(s，3H)，3.52(dd，J＝7.7，10.7Hz，1H)，3.71(ddd，J＝5.0，10.5，10.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.25(ddd，J＝2.0，6.8，12.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.9，10.4Hz，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.48(dd，J＝3.1，8.9Hz，1H)，9.03(d，J＝1.2Hz，1H)，10.19(s，1H)。MS(ES+)m/z 462.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(16BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-72BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(90mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.87(s，3H)，1.52-1.60(m，9H)，1.73(2s，6H)，2.09-2.21(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，3.72-3.87(m，2H)，4.08(s，3H)，5.19(dd，J＝7.2，10.9Hz，1H)，7.48-7.60(m，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.02(d，J＝1.3Hz，1H)，10.04(s，1H)，11.02(s，1H)。MS(ES+)m/z 562.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(16BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-72BA，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并将溶液在40℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到黄色固体，为产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(15mg，18％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82(s，3H)，1.68(s，3H)，1.70(s，3H)，2.11-2.24(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.80(ddd，J＝4.7，10.5，10.5Hz，1H)，4.08(s，3H)，5.11(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，8.23(d，J＝1.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，9.02(d，J＝1.3Hz，1H)，10.06(br s，1H)。MS(ES+)m/z 462.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(25AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-65AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150.0mg，0.35mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入5-氰基-3-氯吡啶甲酸(96.5mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(266.7mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(105mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.61-1.70(m，10H)，1.87(s，3H)，1.98(s，3H)，2.10-2.31(m，1H)，2.15(s，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，7.59-7.68(m，1H)，8.23(s，1H)，8.49-8.56(m，1H)，8.73-8.78(m，1H)，10.40-10.57(m，1H)，12.41-12.62(m，1H)。MS(ES+)m/z 590.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(25AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-65AB，100mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(194mg，1.7mmol)。将溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7～8，用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(18mg，22％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51-1.67(m，1H)，1.79(s，3H)，2.07(s，3H)，2.17-2.26(m，1H)，2.19(s，3H)，3.56-3.64(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，7.68(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.57(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，8.87(d，J＝1.3Hz，1H)，11.46(s，1H)。MS(ES+)m/z 490.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(25BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-65BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150.0mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-氰基-3-氯吡啶甲酸(96.5mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(222.2mg，1.75mmol)。将反应物在70℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脱)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.84(s，3H)，1.54(s，9H)，1.73(2s，6H)，2.09-2.22(m，1H)，2.48-2.64(m，1H)，3.70-3.88(m，2H)，5.11-5.21(m，1H)，7.52-7.64(m，1H)，8.11-8.23(m，1H)，8.37-8.52(m，1H)，8.72-8.91(m，1H)，10.03-10.26(m，1H)，10.88-11.12(m，1H)。MS(ES+)m/z 590.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(25BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-65BA，100mg，0.17mmol)溶解在乙腈(20mL)中并且加入二溴化锌(115mg，0.51mmol)。然后，加入二氯甲烷(6mL)并且将得到的溶液在35℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(16mg，19％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.96(s，3H)，1.83(s，3H)，1.84(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，3.73-3.86(m，2H)，5.10(dd，J＝7.1，11.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.4，9.4Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，8.88(d，J＝1.5Hz，1H)，10.25(br s，1H)。MS(ES+)m/z 490.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(26AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-73AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸(150mg，0.78mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(0.1g，50％产率)。MS(ES+)m/z 598.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(26AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-73AB，100mg，0.18mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(32mg，38％产率)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.54-1.67(m，1H)，1.62(s，3H)，1.73(s，3H)，1.91(s，3H)，2.05-2.14(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.90-4.06(m，1H)，7.82(t，J＝71.3Hz，1H)，7.86-7.95(m，1H)，8.21-8.32(m，2H)，8.71-8.75(m，1H)，9.04(d，J＝1.3Hz，1H)，10.87(br s，1H)。MS(ES+)m/z498.2[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(26BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-73BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸(150mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(0.1g，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.86(s，3H)，1.54(s，9H)，1.70-1.77(m，6H)，2.06-2.22(m，1H)，2.58(ddd，J＝5.7，11.1，11.1Hz，1H)，3.70-3.89(m，2H)，5.17(dd，J＝7.2，11.2Hz，1H)，7.32-7.70(m，2H)，8.39(d，J＝1.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.03-9.10(m，1H)，10.01(s，1H)，11.04(br s，1H)。MS(ES+)m/z 598.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(26BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(6-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-73BA，100mg，0.18mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。然后，加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将得到的溶液在40℃搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到标题化合物，为白色固体(33.0mg，38％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.01(s，3H)，1.88(2s，6H)，2.17-2.31(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.74-3.89(m，2H)，5.19(dd，J＝7.2，11.3Hz，1H)，7.52(t，J＝71.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.4，9.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.49-8.55(m，1H)，9.09(s，1H)，10.06(s，1H)。MS(ES+)m/z 498.3[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(27AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-74AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，150.0mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-氟吡啶甲酸(80mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.68(s，9H)，1.87(s，3H)，1.98(s，3H)，2.06-2.19(m，4H)，3.44-3.59(m，11H)，3.68(d，J＝13.2Hz，1H)，4.24-4.36(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，8.37(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，8.45(d，J＝2.6Hz，1H)，8.51(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，10.64(s，1H)，12.48-12.70(m，1H)。MS(ES+)m/z 549.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(27AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-74AB，100mg，0.18mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并将溶液在40℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到黄色固体，为产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(23mg，28％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.62-1.81(m，1H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，2.05-2.13(m，1H)，2.06(s，3H)，3.52(dd，J＝7.8，10.5Hz，1H)，3.71(ddd，J＝5.3，10.5，10.5Hz，1H)，4.24(ddd，J＝1.8，7.0，12.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，7.63(ddd，J＝2.8，8.3，8.3Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝3.2，8.9Hz，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，10.46(s，1H)。MS(ES+)m/z 449.1[M+H]。
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(27BA)
步骤1：((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-74BA)
向((3aR，4R，8S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39BA，150mg，0.35mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入5-氟吡啶甲酸(80mg，0.53mmol)，接着加入T3P(1.1g，1.75mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(267mg，2.1mmol)。将反应物在70℃搅拌4h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，UV)纯化，在真空中干燥后得到标题化合物，为黄色固体(100mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.75-0.93(m，3H)，1.49-1.63(m，9H)，1.70-1.83(m，6H)，2.06-2.23(m，1H)，2.52-2.66(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)，5.23(dd，J＝7.3，11.2Hz，1H)，7.51-7.69(m，2H)，8.35(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，8.44-8.58(m，2H)，10.35(s，1H)，11.05(s，1H)。MS(ES+)m/z 549.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(27BA)
将((3aR，4R，8S)-4-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-74BA，100mg，0.18mmol)溶解在乙腈(20mL)和二氯甲烷(1mL)中。加入二溴化锌(100mg，0.45mmol)并且将溶液在40℃搅拌16h。之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇10∶1，UV)纯化，得到黄色固体，为产物。将产物通过制备型HPLC(C18，用0.05％氨/乙腈洗脱)再纯化，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(24mg，30％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.82(s，3H)，1.67(s，3H)，1.70(s，3H)，2.10-2.24(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.81(ddd，J＝4.8，10.5，10.5Hz，1H)，5.12(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，10.3Hz，1H)，7.61(ddd，J＝2.8，8.2，8.2Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，10.33(s，1H)。MS(ES+)m/z 449.1[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(28AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-75AB)
将3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(78mg，353μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(62mg，494μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，36μL，9μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(85mg，定量的)。其后，将((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100mg，235μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(60.7mg，82.1μL，470μmol)，接着加入3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，85mg，353μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅橙色固体(90mg，61％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.36min。MS(ES+)m/z 631.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(28AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-75AB，90mg，143μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(268mg，181μL，2.35mmol)。将溶液在室温搅拌16h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，8mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，24g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至6∶94洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色泡沫(70mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)进行，得到所需其次洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(48mg，62％)，以及相反的首先洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(12mg，15％)。HPLC(方法LCMS梯度)tR＝1.4min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.59-1.76(m，1H)，1.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.10-2.20(m，1H)，2.14(s，3H)，3.55(dd，J＝7.7，10.7Hz，1H)，3.72(ddd，J＝5.1，10.7，10.7Hz，1H)，4.30(ddd，J＝1.9，7.2，12.2Hz，1H)，6.68(t，J＝71.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，10.3Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(br s，2H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，11.21(s，1H)。MS(ES+)m/z 531.3[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(29AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-76AB)
将3，5-二氯吡啶甲酸(68mg，353μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(62mg，494μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，36μL，9μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3，5-二氯吡啶甲酰氯，为浅黄色油状物(74mg，定量的)。其后，将((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100mg，235μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(61mg，82μL，470μmol)，接着加入3，5-二氯吡啶甲酰氯(见上，74mg，353μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌60min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅紫色固体(75mg，53％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.41min。MS(ES+)m/z599.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(29AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-76AB，75mg，125μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(268mg，181μL，2.35mmol)。将溶液在室温搅拌16h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，8mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至6∶94洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色泡沫(67mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)70/30，流速1.0mL/min)进行，得到所需其次洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(49mg，79％)，和相反的首先洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(12mg，19％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.59-1.78(m，1H)，1.89(s，3H)，1.99(s，3H)，2.08-2.19(m，1H)，2.12(s，3H)，3.54(dd，J＝7.8，10.6Hz，1H)，3.72(ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.29(ddd，J＝1.9，7.2，12.2Hz，1H)，5.83(br s，2H)，7.60(dd，J＝9.0，10.2Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，11.00(s，1H)。MS(ES+)m/z 499.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺(30AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-77AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中加入4-氰基苯甲酸(86.4mg，0.59mmol)，接着加入T3P(0.70mL，1.2mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)。将反应物在密封瓶中在60℃搅拌20h。之后，通过加入氨水溶液(25％m/m，0.2mL)终止反应，并在室温搅拌1h。将混合物用碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)稀释并且用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色固体(0.033g，25％产率)。MS(ES+)m/z 555[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺(30AB)
在室温向((3aS，4R，8R)-4-(6-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-77AB，0.033g，0.060mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.092mL，1.19mmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩并且将残留物通过制备型HPLC(C18，用水/乙腈/三乙胺洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(3mg，11％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.73(m，1H)，1.99(s，3H)，2.09(s，3H)，2.15-2.28(m，1H)，2.20(s，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，7.66(dd，J＝9.2，10.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，8.23(d，J＝8.3Hz，2H)，8.57(dd，J＝3.2，9.1Hz，1H)，11.10(s，1H)。MS(ES+)m/z 455[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺(31AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(2-氯-4-氰基苯甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-78AB)
向((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2.4mL)中的溶液中加入2-氯-4-氰基苯甲酸(107mg，0.59mmol)，接着加入T3P(0.70mL，1.2mmol，50％于乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)。将反应物在密封管中在60℃搅拌20h。之后，通过加入氨水溶液(25％m/m，0.2mL)终止反应，并且在室温搅拌1h。将混合物用碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)稀释并且用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为黄色固体(0.035g，25％产率)。MS(ES+)m/z 589[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺(31AB)
在室温向((3aS，4R，8R)-4-(6-(2-氯-4-氰基苯甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-78AB，0.035g，0.059mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.092mL，1.19mmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩并且将残留物通过制备型HPLC(C18，用水/乙腈/三乙胺洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(9mg，31％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.52-1.70(m，1H)，1.94(s，3H)，2.05(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.19(s，3H)，3.60(dd，J＝7.7，10.9Hz，1H)，3.74(ddd，J＝5.0，10.7，10.7Hz，1H)，4.40(ddd，J＝1.5，7.2，11.8Hz，1H)，7.60-7.71(m，3H)，7.74-7.77(m，1H)，8.58(dd，J＝3.2，9.0Hz，1H)，10.78(s，1H)，11.17(s，1H)，11.88(br s，1H)。MS(ES+)m/z 489[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(32AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-79AA)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(195mg，1.2mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(203mg，140μL，1.6mmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌1.75h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用正庚烷(3mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(220mg，99％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，70mg，147μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(37.7mg，50μL，292μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，35mg，194μmol)在二氯甲烷(650μL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1.5h。然后，加入乙醇(100μL)，将混合物在室温搅拌30min，并且将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并且用二氯甲烷(1x40mL，2x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(90mg，99％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.4min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.49(s，9H)，1.81(s，3H)，1.83(s，3H)，1.95(s，3H)，2.52-2.82(m，2H)，2.87(s，3H)，3.64-3.88(m，2H)，4.56-4.62(m，1H)，7.62(dd，J＝9.0，10.6Hz，1H)，7.97-7.99(m，1H)，8.45(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，8.79-8.81(m，1H)，10.50(s，1H)，11.36(s，1H)。MS(ES+)m/z 620.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(32AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-79AA，90mg，145μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(1.33g，900μL，11.7mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。之后，将其在真空中浓缩(25℃，5毫巴)。将残留物棕色粘性油状物溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌5min后，分离相并且将水相用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入MTBE(5mL)并且再次在真空中浓缩，在真空中干燥(50℃，5毫巴)后得到灰白色固体，为粗产物。将粗产物通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)70/30，流速1.0mL/min)纯化，得到所需(-)-旋光对映异构体，为白色固体(49.8mg，66％)，以及相反(+)-旋光对映异构体，为白色固体(24.2mg，32％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，1.96(s，3H)，2.22-2.39(m，1H)，2.57-2.79(m，1H)，2.87(s，3H)，3.57-3.85(m，2H)，4.07-4.15(m，1H)，7.09(br s，2H，exch)，7.56(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.43(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.79(d，J＝1.6Hz，1H)，10.46(s，1H)。MS(ES+)m/z 520.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(33AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-80AA)
将5-氟吡啶甲酸(47.6mg，337μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(56.9mg，39.3μL，449μmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌2h。加入第二部分草酰氯(28.7mg，19.8μL，226μmol)并且将混合物在室温搅拌另外1h以驱使反应完成。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氟吡啶甲酰氯，为红色油状物(52.1mg，97％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，115mg，242μmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(61.9mg，83.6μL，479μmol)，接着加入5-氟吡啶甲酰氯(见上，52.1mg，326μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌14h。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(100mg，69％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.4min。MS(ES+)m/z 599.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺(33AA)
将((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-氟吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-80AA，99mg，165μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(378mg，254μL，3.30mmol)。将溶液在室温搅拌4h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，20g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(80mg，96％)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的对映异构体，为白色固体(51mg，61％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(18.3mg，22％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s，3H)，1.85(2s，6H)，2.29-2.44(m，1H)，2.57-2.79(m，1H)，3.58-3.88(m，2H)，4.16-4.27(m，1H)，7.52(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝2.6，8.3，8.3Hz，1H)，8.31-8.46(m，2H)，8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，10.26(s，1H)。MS(ES+)m/z 499.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(34AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-81AA)
将5-氰基吡啶甲酸(60mg，405μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(86.1mg，59.4μL，679μmol)以及一滴二甲基甲酰胺和甲苯(1∶3，v/v)的混合物。将混合物在室温搅拌18h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-氰基吡啶甲酰氯，为红色油状物(52mg，77％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，110mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(59.2mg，80μL，458μmol)，接着加入5-氟吡啶甲酰氯(见上，52mg，312μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(2mL)，将混合物在室温搅拌15min，并且将混合物在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度20∶80至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(140mg，96％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.2min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50(s，9H)，1.82(s，3H)，1.84(s，3H)，1.97(s，3H)，2.52-2.85(m，2H)，3.64-3.92(m，2H)，4.54-4.65(m，1H)，7.66(dd，J＝9.0，10.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝0.7，8.2Hz，1H)，8.50(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，8.97-9.00(m，1H)，10.33(s，1H)，11.38(s，1H)。MS(ES+)m/z 606.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(34AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-81AA，137mg，226μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(516mg，349μL，4.52mmol)。将溶液在室温搅拌90min。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，8mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，20g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(100mg，94％)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(ChiralpakAD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)70/30，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的对映异构体，为白色固体(68mg，59％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(15mg，13％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.83(s，3H)，1.88(s，3H)，1.89(s，3H)，2.26-2.41(m，1H)，2.57-2.80(m，1H)，3.58-3.78(m，2H)，4.11-4.21(m，1H)，5.55(br s，2H，exch)，7.56(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，8.40-8.48(m，2H)，8.95-9.00(m，1H)，10.29(s，1H)。MS(ES+)m/z 506.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(35AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-82AA)
将5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(76.6mg，405μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(68.4mg，47.2μL，539μmol)以及二甲基甲酰胺(0.25M于甲苯中，40.5μL，10μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为绿色油状物(72mg，86％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，110mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(59.8mg，80.8μL，463μmol)，接着加入5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，72mg，347μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，并将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至70∶30洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为蜡状固体(173mg)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.50min。MS(ES+)m/z 647.5[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(35AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-82AA，173mg，参见前一步骤，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(528mg，356μL，4.63mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(121mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为白色固体(66mg，经2个步骤52％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(22mg，17％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.86(s，3H)，1.90(2s，6H)，2.27-2.42(m，1H)，2.56-2.80(m，1H)，3.58-3.86(m，2H)，4.11-4.21(m，1H)，5.41(br s，2H，exch)，6.67(t，J＝71.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.1，10.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，10.29(s，1H)。MS(ES+)m/z 547.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(36AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-83AA)
将5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酸(103mg，405μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(68.4mg，47.2μL，539μmol)以及二甲基甲酰胺(0.25M于甲苯中，40.5μL，10μmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氯，为橙色油状物(94.2mg，86％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，110mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(59.8mg，80.8μL，463μmol)，接着加入5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰氯(见上，94.2mg，347μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度5∶95至70∶30洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(173mg)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.53min。MS(ES+)m/z 711.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺(36AA)
将((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-83AA，173mg，参见前一步骤，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(528mg，356μL，4.63mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(127mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为白色固体(85mg，经2个步骤60％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(26mg，18％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝2.1min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.82(s，3H)，1.87(2s，6H)，2.28-2.44(m，1H)，2.56-2.80(m，1H)，3.57-3.88(m，2H)，4.02(br s，2H)，4.14-4.25(m，1H)，4.52(t，J＝11.8Hz，1H)，6.08(tt，J＝4.2，53.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.37-8.44(m，2H)，10.26(s，1H)。MS(ES+)m/z 611.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(37AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-84AA)
将3-氯-5-氰基吡啶甲酸(73.9mg，405μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(68.4mg，47.2μL，539μmol)以及二甲基甲酰胺(0.25M于甲苯中，40.5μL，10μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)处理，得到3-氯-5-氰基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(69.7mg，86％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，110mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(59.8mg，80.8μL，463μmol)，接着加入3-氯-5-氰基吡啶甲酰氯(见上，69.7mg，347μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(141mg，95％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.44min。MS(ES+)m/z 640.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(37AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-84AA，141mg，220μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(528mg，356μL，4.63mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(110mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)70/30，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为白色固体(66mg，56％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(22mg，19％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.83(s，3H)，1.86(s，3H)，1.87(s，3H)，2.27-2.42(m，1H)，2.56-2.79(m，1H)，3.58-3.87(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，4.67(br s，2H)，7.55(dd，J＝8.9，10.7Hz，1H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，10.15(s，1H)。MS(ES+)m/z 540.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(38AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-85AA)
将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(62.4mg，405μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(68.4mg，47.2μL，539μmol)以及二甲基甲酰胺(0.25M于甲苯中，40.5μL，10μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩，将残留物用甲苯(5mL)处理并且再次浓缩并在真空中干燥(40℃，5毫巴)，得到5-甲氧基吡嗪-2-碳酰氯，为棕色油状物(59.9mg，86％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，110mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(59.8mg，80.8μL，463μmol)，接着加入5-甲氧基吡嗪-2-碳酰氯(见上，59.9mg，347μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至70∶30洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色泡沫(131mg，93％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.49min。MS(ES+)m/z 612.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(38AA)
将((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-85AA，131mg，214μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(528mg，356μL，4.63mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(110mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为白色固体(75mg，68％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(20mg，18％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在50℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.6min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s，3H)，1.85(2s，6H)，2.28-2.43(m，1H)，2.55-2.79(m，1H)，3.57-3.87(m，2H)，4.09(s，3H)，4.11(br s，2H)，4.15-4.25(m，1H)，7.51(dd，J＝9.1，10.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)，9.97(s，1H)。MS(ES+)m/z 512.2[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(39AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-86AA)
将5-氟-3-甲基吡啶甲酸(57.4mg，370μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(62.5mg，43.1μL，492μmol)以及二甲基甲酰胺(0.25M于甲苯中，37μL，9.2μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-氟-3-甲基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(50.4mg，78％)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AA，92mg，193μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(50mg，67.6μL，387μmol)，接着加入5-氟-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，50.4mg，290μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(118mg，定量的)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.56min。MS(ES+)m/z 613.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺(39AA)
将((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-86AA，118mg，193μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(441mg，298μL，3.87mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(60mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为白色固体(32mg，32％)，以及相反(+)-旋光的对映异构体，为白色固体(7mg，7％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s，3H)，1.86(2s，6H)，2.29-2.44(m，1H)，2.56-2.78(m，1H)，2.84(s，3H)，3.58-3.87(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.42(br s，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝9.1，10.9Hz，1H)，8.34-8.41(m，2H)，10.43(s，1H)。MS(ES+)m/z 513.2[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(40AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-87AA)
将3，5-二氯吡啶甲酸(46.1mg，240μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(42.6mg，29.4μL，336μmol)以及二甲基甲酰胺(0.137M于甲苯中，43.8μL，6μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3，5-二氯吡啶甲酰氯，为黄色油状物(50.6mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.3mg，55.8μL，320μmol)，接着3，5-二氯吡啶甲酰氯(见上，50.6mg，240μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，并且将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(115mg)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.56min。MS(ES+)m/z 649.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺(40AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3，5-二氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-87AA，115mg，参见前一步骤，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(384mg，259μL，3.36mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(85mg，经2个步骤92％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，1.83(2s，6H)，2.30-2.47(m，1H)，2.54-2.79(m，1H)，3.57-3.88(m，2H)，4.17-4.30(m，1H)，4.41(br s，2H)，7.50(dd，J＝9.3，10.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.34-8.43(m，1H)，8.57(d，J＝1.0Hz，1H)，10.17(s，1H)。MS(ES+)m/z 549.0[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(41AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-88AA)
将3-氯-5-氟吡啶甲酸(42.1mg，240μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(42.6mg，29.4μL，336μmol)以及二甲基甲酰胺(0.137M于甲苯中，43.8μL，6μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3-氯-5-氟吡啶甲酰氯，为棕色油状物(49mg)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.3mg，55.8μL，320μmol)，接着加入3-氯-5-氟吡啶甲酰氯(见上，49mg，240μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(110mg)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.4min。MS(ES+)m/z 633.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺(41AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-88AA，110mg，参见前一步骤，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(384mg，259μL，3.36mmol)。将溶液在室温搅拌2h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色粉末(85mg，经2个步骤95％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.5min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，1.83(2s，6H)，2.31-2.46(m，1H)，2.55-2.78(m，1H)，3.58-3.88(m，2H)，4.18-4.29(m，1H)，4.41(br s，2H)，7.50(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，7.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，10.15(s，1H)。MS(ES+)m/z 533.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(42AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-89AA)
将5-氯-3-甲基吡啶甲酸(42.1mg，240μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(42.6mg，29.4μL，336μmol)以及二甲基甲酰胺(0.137M于甲苯中，43.8μL，6μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-氯-3-甲基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(48mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.3ng，55.8μL，320μmol)，接着加入5-氯-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，50.6mg，240μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌90min。然后，加入碳酸钠水溶液(10％，15mL)，将混合物在室温搅拌10min。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 10mL)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(61mg，58％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.86min。MS(ES+)m/z 629.2[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺(42AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-89AA，61mg，97μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(192mg，130μL，1.68mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(49mg，95％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，1.84(2s，6H)，2.31-2.46(m，1H)，2.56-2.78(m，1H)，2.81(s，3H)，3.58-3.87(m，2H)，4.18-4.28(m，1H)，4.44(br s，2H)，7.48(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.65-7.70(m，1H)，8.35(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，10.44(s，1H)。MS(ES+)m/z 529.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-I1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺(43AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-90AA)
将5-氯吡啶甲酸(75.6mg，480μmol)悬浮在二氯甲烷(6mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(85.2mg，58.8μL，672μmol)以及二甲基甲酰胺(0.137M于甲苯中，87.6μL，12μmol)。将混合物在室温搅拌17h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-氯吡啶甲酰氯，为黄色油状物(88.8mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(82.6mg，111.6μL，640μmol)，接着加入5-氯吡啶甲酰氯(见上，88.8mg，480μmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌15min，接着在室温搅拌3h。然后，加入碳酸钠水溶液(10％，15mL)，将混合物在室温搅拌10min。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 10mL)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至40∶60洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(110mg)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝3.6min。MS(ES+)m/z 615.1[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺(43AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氯吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-90AA，110mg，参见前一步骤，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(384mg，259μL，3.36mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)并且在搅拌时小心加入氨水(8％m/m，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 5mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(75mg，经2个步骤87％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，1.84(2s，6H)，2.30-2.45(m，1H)，2.56-2.79(m，1H)，3.58-3.88(m，2H)，4.17-4.28(m，1H)，4.43(br s，2H)，7.51(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝0.6，8.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.65(dd，J＝0.6，2.4Hz，1H)，10.26(s，1H)。MS(ES+)m/z 515.1[M+H]。
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸(44AA)
步骤1：6-((6-((4aR，5R，9R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸叔丁酯(Int-91AA)
将5-(叔丁氧基羰基)吡啶甲酸(70.4mg，315mol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至-10-0℃(乙醇/冰浴)并且加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(98.3mg，736μmol)。在-10-0℃搅拌60min后，在-4℃经5min加入((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，100mg，210tmol)和N，N-二异丙基乙胺(136mg，184μL，1.05mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌30min并且加温至室温。然后，加入碳酸钠水溶液(10％，15mL)，将混合物在室温搅拌10min。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 20mL)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至30∶70洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(140mg，98％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝4.0min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50(s，9H)，1.65(s，9H)，1.83(s，3H)，1.84(s，3H)，1.97(s，3H)，2.53-2.85(m，2H)，3.65-3.92(m，2H)，4.56-4.65(m，1H)，7.64(dd，J＝9.0，10.7Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.45-8.55(m，2H)，9.20-9.24(m，1H)，10.51(s，1H)，11.37(s，1H)。MS(ES+)m/z 681.3[M+H]。
步骤2：6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸(44AA)
将6-((6-((4aR，5R，9R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸叔丁酯(Int-91AA，140mg，206μmol)溶解在二氯甲烷(7mL)中并且加入三氟乙酸(703mg，475μL，6.17mmol)。将溶液在室温搅拌42h。之后，将混合物在水中浓缩，将泡沫状残留物再溶解在水(5mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1M)直到将pH调节至11。然后，加入乙酸直到pH是5。将形成的沉淀过滤出并接着用水，乙腈和二乙醚彻底洗涤，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(86mg，80％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.69(s，3H)，1.71(s，3H)，1.74(s，3H)，2.38-2.42(m，1H)，2.55-2.80(m，1H)，3.42(br s，2H)，3.46-3.70(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，6.83(br s，1H)，7.85(dd，J＝8.9，11.5Hz，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.47(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，9.14-9.17(m，1H)，10.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 525.1[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(45AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-92AA)
将3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(56.3mg，252μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(44.8mg，30.9μL，353μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，26μL，6.3μmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为红色油状物(58.4mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.3mg，55.8μL，320μmol)，接着加入3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，58.4mg，252μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(109mg，95％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.49min。MS(ES+)m/z 681.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(45AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-92AA，109mg，160μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(384mg，259μL，3.36mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至5∶95洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(91mg，98％)。为了转移的目的，将材料溶解在二氯甲烷(1mL)和叔丁基甲醚(3mL)中并浓缩并在真空中在40℃/5毫巴干燥。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.6min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，1.82(s，3H)，1.83(s，3H)，2.31-2.46(m，1H)，2.55-2.78(m，1H)，3.58-3.87(m，2H)，4.18-4.29(m，1H)，4.40(br s，2H)，6.68(t，J＝71.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，10.19(s，1H)。MS(ES+)m/z581.2[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-11，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(46AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-93AA)
5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(51.4mg，252μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(44.8mg，30.9μL，353μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，26μL，6.3μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氯，为黄色油状物(56.1mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，80mg，168μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(41.3mg，55.8μL，320μmol)，接着加入5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰氯(见上，56.1mg，252μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌75min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(104mg，94％)。HPL℃(方法LCMS_fglm)tR＝1.49min。MS(ES+)m/z662.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(46AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-93AA，104mg，157μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(384mg，259μL，3.36mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至5∶95洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(88mg，99％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.7min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，1.83(s，3H)，1.84(s，3H)，2.29-2.44(m，1H)，2.55-2.79(m，1H)，3.57-3.87(m，2H)，4.16-4.27(m，1H)，4.41(br s，2H)，4.68(dt，J＝4.0，13.3Hz，2H)，6.18(tt，J＝4.0，55.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，10.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，8.38(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)，9.94(s，1H)。MS(ES+)m/z562.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺(47AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-94AA)
将5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸(30.5mg，189μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(33.6mg，23.2μL，265μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，19.5μL，4.7μmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(34mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-51AAp，60mg，126μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(31mg，41.9μL，240μmol)，接着加入5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰氯(见上，34mg，189μmol)在二氯甲烷(3mL)中溶液的。将反应混合物在0-5℃搅拌75min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至35∶65洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(85mg)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.57min。MS(ES+)m/z 619.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺(47AA)
将((4aR，5R，9R)-3，3-二氟-5-(3-氟-6-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰胺基)吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-94AA，85mg，参见前一步骤，126μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(288mg，194μL，2.52mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至7∶93洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(61mg，93％经2个步骤)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.9min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，1.84(2s，6H)，2.14(s，3H)，2.29-2.45(m，1H)，2.56-2.79(m，1H)，3.58-3.88(m，2H)，4.16-4.26(m，1H)，4.41(br s，2H)，7.50(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.66(d，J＝1.4Hz，1H)，10.35(s，1H)。MS(ES+)m/z 519.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(48AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-95AA)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(52.2mg，322μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(57.2mg，39.5μL，451μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，33μL，8.0μmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(58.2mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AA，100mg，215μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(55.5mg，75μL，430μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，58.2mg，322μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(137mg)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.45min。MS(ES+)m/z 610.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(48AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-95AA，137mg，215μmol，参见前一步骤)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(490mg，331μL，4.3mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至7∶93洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色粉末(100mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)进行，得到所需主要的，首先洗脱的对映异构体，为白色固体(58mg，52％经2个步骤)，以及相反的，较少的对映异构体，为白色固体(28mg，25％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.6min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.07-0.17(m，1H)，0.26-0.35(m，1H)，0.39-0.48(m，1H)，0.53-0.62(m，1H)，0.89-0.99(m，1H)，1.83(s，3H)，1.90(s，3H)，1.92(s，3H)，2.46(dd，J＝1.8，13.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.2，13.2Hz，1H)，2.87(s，3H)，3.96-4.08(m，2H)，5.15(br s，2H)，7.52(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.96-7.99(m，1H)，8.35(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.78-8.81(m，1H)，10.43(s，1H)。MS(ES+)m/z 510.3[M+H]。
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(48AB)
步骤1：((4aS，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-95AB)
将5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(51.1mg，377μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(67mg，46μL，528μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，39μL，9.4μmol)。将混合物在室温搅拌15h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯，为红色油状物(68.1mg，定量的)。其后，将((4aS，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AB，117mg，251μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(65mg，88μL，503μmol)，接着加入5-氰基-3-甲基吡啶甲酰氯(见上，68.1mg，377μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌90min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min。将得到的悬浮液过滤，将沉淀用二氯甲烷(3x5mL)洗涤并干燥，得到第一批标题化合物。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度1∶99至3∶97洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到第二批标题化合物。将两批合并，得到标题化合物，为浅棕色固体(141mg，92％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.40min。MS(ES+)m/z 610.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(48AB)
将((4aS，5R，9R)-5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-95AB，141mg，231μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(573mg，387μL，5.0mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度2∶98至7∶93洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(110mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)进行，得到所需(+)-旋光的其次洗脱的对映异构体，为浅棕色固体(68mg，57％)，以及相反(-)-旋光的首先洗脱的对映异构体，为浅棕色固体(22mg，18％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝0.86min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.29-0.49(m，3H)，0.69-0.83(m，2H)，1.81(s，3H)，1.93(s，3H)，1.98(s，3H)，2.40(dd，J＝13.9，13.9Hz，1H)，2.79-2.86(m，1H)，2.83(s，3H)，3.83-3.92(m，2H)，6.17(br s，2H)，7.55(dd，J＝9.1，10.3Hz，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.44(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.80(d，J＝1.4Hz，1H)，11.00(s，1H)。MS(ES+)m/z510.2[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(49AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-96AA)
将3-氯-5-氰基吡啶甲酸(58.8mg，322μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(57.2mg，39.5μL，451μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，33μL，8μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3-氯-5-氰基吡啶甲酰氯，为棕色油状物(64.8mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AA，100mg，215μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(55.5mg，75μL，430μmol)，接着加入3-氯-5-氰基吡啶甲酰氯(见上，64.8mg，322μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至70∶30洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为浅黄色固体(137mg，99％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.38min。MS(ES+)m/z 630.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺(49AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-96AA，137mg，214μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(490mg，331μL，4.3mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至8∶92洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(97mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)进行，得到所需首先洗脱的对映异构体，为灰白色固体(67mg，58％)，以及相反其次洗脱的对映异构体，为浅棕色固体(26mg，22％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.5min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.02-0.10(m，1H)，0.27-0.36(m，1H)，0.40-0.49(m，1H)，0.51-0.60(m，1H)，0.84-0.96(m，1H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.95(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，2.80(dd，J＝13.2，13.2Hz，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.62(br s，2H)，7.57(dd，J＝9.0，11.0Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，10.16(s，1H)。MS(ES+)m/z 530.3[M+H]。
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺(50AA)
步骤1：((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-97AA)
将3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(72mg，322μmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(57.2mg，39.5μL，451μmol)以及二甲基甲酰胺(0.242M于甲苯中，33μL，8μmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯，为黄色油状物(78mg，定量的)。其后，将((4aR，5R，9R)-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-63AA，100mg，215μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(55.5mg，75μL，430μmol)，接着将3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰氯(见上，78mg，322μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌45min。然后，加入甲醇(5mL)，将混合物在室温搅拌15min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度10∶90至60∶40洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(137mg，95％)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.48min。MS(ES+)m/z 671.3[M+H]。
步骤2：N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺(50AA)
将((4aR，5R，9R)-5-(6-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-7-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-97AA，137mg，204μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且加入三氟乙酸(490mg，331μL，4.3mmol)。将溶液在室温搅拌17h。之后，将混合物冷却至0-5℃(冰浴)，在搅拌时小心加入水(20mL)和氨水(2M，6mL)，直到水层的pH是11-12。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度0∶100至8∶92洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后，得到标题化合物，为白色固体(108mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)60/40，流速1.0mL/min)进行，得到所需首先洗脱的对映异构体，为灰白色固体(80mg，69％)，以及相反其次洗脱的对映异构体，为浅棕色固体(25mg，21％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.8min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.06-0.16(m，1H)，0.26-0.36(m，1H)，0.39-0.47(m，1H)，0.52-0.61(m，1H)，0.89-0.98(m，1H)，1.83(s，3H)，1.90(s，3H)，1.92(s，3H)，2.42-2.49(m，1H)，2.79(dd，J＝13.3，13.3Hz，1H)，3.96-4.06(m，2H)，5.67(br s，2H)，6.68(t，J＝71.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，10.19(s，1H)。MS(ES+)m/z 571.2[M+H]。
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(51AB)
步骤1：((3aS，4R，8R)-4-(6-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-98AB)
将4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(111mg，565μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，将悬浮液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入草酰氯(100mg，791μmol)以及二甲基甲酰胺(0.308M于甲苯中，76μL，23μmol)。将混合物在室温搅拌3.5h。然后，将其在真空中浓缩(40℃，5毫巴)并且通过加入甲苯(5mL)共沸干燥，接着在真空中浓缩，得到4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯，为浅黄色油状物(121mg，定量的)。其后，将((3aS，4R，8R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-39AB，100mg，235μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并且加入N，N-二异丙基乙胺(46mg，62μL，353μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.9mg，23.5μmol)，接着加入4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯(见上，61mg，282μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌75min。然后，加入另外部分的N，N-二异丙基乙胺(46mg，62μL，353μmol)和4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯(见上，60mg，280μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16h。之后，加入第三部分的N，N-二异丙基乙胺(46mg，62μL，353μmol)和4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯(见上，61mg，282μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌另外1h。加入碳酸钠水溶液(10％m/m，25mL)，将水相用二氯甲烷(2x25mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/二氯甲烷，梯度35∶65至100∶0洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为灰白色固体(71mg，50％产率)。HPLC(方法LCMS_fglm)tR＝1.31min。MS(ES+)m/z 604.4[M+H]。
步骤2：N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(51AB)
将((3aS，4R，8R)-4-(6-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-98AB，71mg，118μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并且加入三氟乙酸(268mg，181μL，2.35mmol)。将溶液在室温搅拌18h。之后，将混合物在真空中浓缩，将残留物再溶解在甲醇(5mL)中，加入氨水(25％m/m，200μL)，在室温搅拌5min，并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇中2M氨/二氯甲烷，梯度1∶99至6∶94洗脱)纯化，在真空中干燥(40℃，5毫巴)后得到标题化合物，为白色固体(60mg)。对映异构纯化通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，250*4.6mm*5μm，等度，正庚烷/(乙醇+0.01％乙酸铵)80/20，流速1.0mL/min)进行，得到所需其次洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(40mg，67％)，以及相反首先洗脱的对映异构体，为灰白色粉末(10mg，17％)。HPLC(方法LCMS_梯度)tR＝1.4min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.62-1.78(m，1H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，2.03-2.14(m，1H)，2.06(s，3H)，3.52(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，3.71(ddd，J＝5.0，10.6，10.6Hz，1H)，4.23(ddd，J＝2.1，7.1，12.4Hz，1H)，7.24(t，J＝59.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，10.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.43(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，9.35(s，1H)。MS(ES+)m/z 504.3[M+H]。
可以类似地合成实施例2BB，3AB，3BA，3BB，4AB，4BA，4BB，5AA，5AB，5BA，5BB，6AB，6BA，6BB，7AB，7BA，7BB，8AB，8BA，8BB，17AB，17BA，17BB，18AA，18AB，18BA，18BB，19AA，19AB，19BA，20AA，20AB，20BA，20BB，21AA，21AB，21BA，21BB，22AA，22AB，22BA，22BB，23AA，23AB，23BA，23BB，24AA，24AB，24BA和24BB。
Claims (28)
1.一种式I化合物，
其中
n是1，2或3；
R1选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中C3-6-环烷基-任选地被一个以上选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；
R3各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
或其中R3和R4一起是-(CH2)m-，其中m是2，3，4或5，
R5是氢，
R6选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素；
R8选自由以下各项组成的组
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
n是1，2或3；
R1选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中C3-6-环烷基-任选地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；
R3各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R5是氢，
R6选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组
i)氢，和
ii)卤素；
R8选自由以下各项组成的组
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
或其药用盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物，其为式Ia的化合物，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如权利要求1-2中任一项中所述
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R1是甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R3和R4一起是-(CH2)2-。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中R5是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中R6是甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R7是F。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和卤素的取代基取代的芳基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和Cl的取代基取代的苯基。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。
15.根据权利要求1-12和14中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。
16.根据权利要求1-12和14-15中任一项所述的式I化合物，其中R8是1H-吡唑基，吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代。
17.根据权利要求1-12和14-16中任一项所述的式I化合物，其中R8是吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其各自被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的式I化合物，其中n是1或2。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2一基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基一3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，和
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
或其药用盐。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，
N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，
或其药用盐。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
24.根据权利要求1-22所述的式I化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的治疗活性物质。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项所述的化合物。
26.一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药权利要求1-22中任一项所述的式I化合物。
27.一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药根据权利要求1-22中任一项的式I化合物。
28.如上文所述的发明。
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