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CN106794163A - 包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂 - Google Patents

包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及pH 6.3‑7.3的布洛芬和对乙酰氨基酚水性组合物及其用途。本发明涉及制备布洛芬和对乙酰氨基酚的组合产品的方法。本发明涉及所述组合物用作药物，特别是用于治疗疼痛和/或炎症的药物，特别是用于通过静脉内注射施用所述组合物。

Description

包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂
技术领域
本发明涉及用于制备组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的稳定水性制剂的方法，利用所述方法获得的组合物，以及其作为特别是用于静脉内注射或者输注的药物的用途。
对于在期望利用用于注射给药、特别是静脉内注射或输注的、组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的稳定液体药物制剂的医院中使用，本发明特别有用。
引言
布洛芬是已知的具有镇痛、解热作用的非甾体类抗炎药物。其化学名称为2-(对-异丁基苯基)丙酸。其适用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗、轻度到中度疼痛的治疗以及原发性痛经的治疗。
布洛芬很难溶于水。因此，难以开发例如口服液体或者注射液体等剂型。改善水溶性的方法是使用水溶性络合物和制备布洛芬盐如钠盐或与氨基酸的盐。
对乙酰氨基酚(paracetamol)，也称为醋氨酚(acetaminophen)，是已知的非阿片、非水杨酸类镇痛、解热药物。其化学名称是N-(4-羟苯基)乙酰胺。其暂时缓解伴随烧心或酸性物质摄入的轻微隐疼(aches)和疼痛(pain)和与这些症状相关的胃部不适。
已知对乙酰氨基酚在水溶液中易于经历水解。对乙酰氨基酚水解后形成对-氨基苯酚，其自身能降解成醌亚胺，这描述于例如J.E.Fairbrother的出版物中：J.E.Fairbrother,“Acetaminophen”in Analytical Profiles of Drug Substances,1974,第3卷,第1-109页。对乙酰氨基酚的降解速率随着温度和光的增加而增加。在pH大约为6时，该速率最小(K.T.Koshy等人,1961,J.Pharm.Sci.50,第116-118页)。对乙酰氨基酚易于氧化也是已知的。因此，其在水溶液中的稳定性需要使用抗氧化剂和/或从水溶液中除去氧。由于一些抗氧化剂的毒性和/或除去易于溶于水的氧的复杂性，这对开发静脉内注射制剂造成了额外的限制。取决于所用的技术，除去氧可能需要相当多的时间。另一弊端是氧化产物导致有色产物的形成，从而使得水溶液不适合治疗应用。
仅仅使用布洛芬伴随许多副作用，如皮疹、耳鸣、头疼、眩晕、困倦、腹痛、恶心、腹泻、便秘以及烧心。所述副作用可导致患者不适，并可致使药物追踪不良。已知的方法是和与布洛芬互补的其他活性成分组合，优选允许较低剂量布洛芬的其他活性成分。
本领域需要组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的、特别是采用适合静脉内注射形式的产品。
在只有布洛芬的市场中的现有制剂的pH为约7。布洛芬钠制剂的pH范围通常为7.0-7.4，并且是缓冲的。布洛芬溶解产物(lysate)制剂的pH范围为6.8-7.1。市场上现有对乙酰氨基酚制剂的pH为约5.5-6.0。pH 7避免布洛芬沉淀，并且pH 5.5-6.0对对乙酰氨基酚有利，因为对乙酰氨基酚的水解降解在该pH时最低。在pH 7时，对乙酰氨基酚的降解明显，并且在pH 5.5-6.0时，布洛芬发生沉淀。
本发明的目的是提供布洛芬和对乙酰氨基酚的组合产品(combinationproduct)，该产品解决了至少一个上述问题。特别是，本发明的目的是提供适合静脉内注射的水性形式的组合产品。本发明的另一目的是提供制备布洛芬/对乙酰氨基酚组合(combination)的方法。
发明内容
本发明通过提供组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的、相容性得到改善的组合物，解决了至少一个上述问题。
在第一方面，本发明提供了制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法，包括以下步骤：
a)提供pH 6.0-8.0、优选6.2-7.5、更优选6.3-7.3的水性溶剂，
b)将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中，
c)如果需要，将pH调节至6.3-7.3，
d)由此获得包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的、pH 6.3-7.3的所述水性组合物。
更具体而言，制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法按顺序包括以下步骤：提供pH 6.0-8.0、优选6.2-7.5、更优选6.3-7.3的水性溶剂，并以每ml所述组合物计，将2.8-3.2mg布洛芬和9.8-10.2mg对乙酰氨基酚溶解在所述水性溶剂中。所获得的最终组合物的pH应介于pH 6.3-7.3之间。因此，若有需要，调节pH。
该方法的优点是，使用了同时克服布洛芬难溶和对乙酰氨基酚对降解敏感的条件。所得的产品具有长期贮存稳定性。
在第二方面，本发明提供了水性组合物，优选通过本发明的方法获得的水性组合物。
更具体而言，本发明提供了包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水性组合物，其中，所述组合物的pH为6.3-7.3。
本发明实施方案的产品的特征在于，它们提供了在生理可接受pH下稳定的布洛芬和对乙酰氨基酚的组合。
在第三方面，本发明提供了本发明组合物的医药用途。本发明的产品可以有利地用于同时施用布洛芬和对乙酰氨基酚。克服了单独管理这两种药物的问题。
在第四方面，本发明提供了用于递送本发明的、pH 6.3-7.3的布洛芬和对乙酰氨基酚水溶液的装置。
对此，本发明提供了通过注射或输注方式递送本发明实施方案的水性组合物的、包含所述组合物的装置(1)。这种装置可以是注射器或输液袋。
这种装置可以随时可用，即包含所述pH 6.3-7.3的、布洛芬和对乙酰氨基酚的水溶液。其也可以在给药前装配，用于混合单独组分。
在优选的实施方案中，所述装置包括：
-至少第一贮存器和第二贮存器(2,3)，其中布洛芬包含于第一贮存器(2)中，对乙酰氨基酚包含于第二贮存器(3)中，和
-用于在递送前组合所述对乙酰氨基酚和所述布洛芬的混合区(9)，特征在于所述组合是本发明实施方案的组合物。
附图说明
图1描绘了输液袋1的几个不同实施方案a-e，作为本发明递送装置的实例。
具体实施方式
除非另有定义，公开本发明时所用的所有术语，包括技术术语和科学术语，都具有本发明所属技术领域的技术人员通常所理解的含义。为了更好地理解本发明的教导，包括术语定义作为进一步指导。
如本文所用，下述术语具有下列含义：
本文所用的一种/个(a)、一种/个(an)以及所述/该(the)指单数或者复数指示物，除非上下文另有明确指示。作为实例，“小室(compartment)”指一个或多个小室。
提到测量值如参数、量、持续时间等时所用的“约"意指包括给定值的和自给定值起+/-20％或更少、优选+/-10％或更少、更优选+/-5％或更少、甚至更优选+/-1％或更少以及仍然更优选+/-0.1％或更少的变化，只要这类变化适合实施所公开的本发明。然而，应当理解，也特别公开了修饰词“约”提及的值本身。
本文所用的“包含(comprise)”、"包含(comprising)"以及"包含(comprises)"和“由……组成(comprised of)”与“包括(include)”、“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(contain)”、“含有(containing)”、“含有(contains)”同义，是包含性术语或开放式术语，其明确要求存在跟随项(what follows)例如组分的存在，并且不排除(exclude)或排斥(preclude)存在本领域已知的或其中公开的其他非列举成分、特征、要素、成员、步骤。
以端点列举的数值范围包括归入该范围内的所有数值和分数，以及所列举的端点。所有百分比应理解为重量百分比，并且缩写为“％wt”，除非另有定义，或者除非根据其用途和其使用的上下文，不同的含义对本领域技术人员而言是显而易见的。
在第一方面，本发明提供了制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法，包括以下步骤：
a)提供pH 6.0-8.0、优选6.3-7.3的水性溶剂，
b)将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中，
c)如果需要，将所述pH调节至6.3-7.3，
d)由此获得包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合且pH 6.3-7.3的所述水性组合物。
更具体而言，生产本发明实施方案的包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法按规定的顺序包括以下步骤：提供pH 6.0-8.0、优选pH6.3-7.3的水性溶剂，并以每ml所述组合物计，将2.8-3.2mg布洛芬和9.8-10.2mg对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中。
本发明还涉及可通过本发明的方法获得的液体制剂。本发明还涉及通过本发明的方法获得的液体制剂。
术语“水性(aqueous)”表示包含水。优选，水性溶剂是水，更优选是盐溶液。
优选，在机械搅动，例如搅拌下，将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于水性溶剂中。布洛芬优选以布洛芬钠的形式使用。组合产品中布洛芬的量为每ml所述组合物2.8-3.2mg；优选量为3.0mg/ml。优选使用布洛芬钠。对于3.0mg布洛芬/ml的量而言，使用3.85mg布洛芬钠。
组合产品中对乙酰氨基酚的量为9.8-10.2mg、优选10.0mg/ml。
添加有活性组分的水性溶剂的特征为pH 6.0-8.0、优选6.2-7.5、优选6.3-7.3。在更优选的实施方案中，水性溶剂的pH为6.4-6.6。在更优选的实施方案中，最终组合物的pH为6.4-6.6。“最终组合物”意指将组合物填充到容器中并贮存。据发现，从所述pH范围的下限开始是有利的。终产品在贮存时的pH保持稳定或可以在指定的范围(6.3-7.3)内变化。
所述pH范围同时避免布洛芬沉淀和对乙酰氨基酚降解。
在混合之前，可以利用pH调节剂如NaOH或HCl，将pH调节至期望的水平。
溶液的pH可以是缓冲的。合适的缓冲剂可以包括柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾等中的一种或多种。优选缓冲剂是磷酸二钠。
在优选的实施方案中，水性溶剂的溶氧含量低于2ppm。
在存在布洛芬的情况下，在本发明方法及其获得的组合物中，最大2ppm的含氧量是避免对乙酰氨基酚降解的有利水平。
在优选的实施方案中，水溶液的含氧量低于5ppm、优选低于2ppm、更优选低于1ppm、甚至更优选低于0.5ppm、最优选低于0.2ppm。
溶氧含量可以通过本领域技术人员已知的技术测量。在根据克拉克原理(Clarkprinciple)运行的氧气测量仪的辅助下，可以测量最初的溶氧含量和残留的溶氧含量，给出以mg/l表示的含氧量值。考虑到介质温度和大气压，可以在0点(还原性溶液)和蒸馏水氧饱和度时的含量之间校准标度(scale)。利用图表，将含氧量计算为温度和压力的函数。
在本发明方法的优选实施方案中，利用从一开始温度就介于65℃和99℃之间、优选介于80℃和98℃之间的水性溶剂，获得减少的溶氧含量。在实施方案中，本发明涉及本文所定义的方法，其中，水性溶剂从开始的温度介于85℃和97℃之间，或介于90℃和95℃之间。
优选的方法包括将活性组分与具有高温的水性溶剂混合。有利的是，在混合活性组分前不冷却水性溶剂，因为无需使用热交换器来冷却水性溶剂，这不但对制剂制备时间增益，而且还允许获得合适的氧浓度。与使已经含有氧敏感性对乙酰氨基酚和抗氧化剂的溶液脱氧相反，向含氧量降低的介质中添加这些组分的优点是，氧的有害作用保持最低。抗氧化剂并未被过早消耗掉，而是保留用来提供长期贮存稳定性。
在本发明方法的另一优选实施方案中，通过向所述溶剂中鼓入惰性气体，获得含氧量降低。鼓入溶液中来驱赶氧的气体可以是氮、氩或氙。优选氮。最优选含氧量低的氮。
在本发明方法的另一实施方案中，利用真空获得含氧量降低。可以利用合适的真空泵如叶片泵来获得真空。
可以组合降低制剂中含氧量的技术例如上文所述的温水方法、鼓泡方法和/或真空方法。
在优选的实施方案中，在填充于容器之前，将溶液充满惰性气体如氮、氩或氙。优选氩。使用氩是有利的，因为其比空气重，并且认为其在溶液的顶部提供了保护层。
在本发明方法的优选实施方案中，在步骤a)中水性溶剂的pH为6.3-6.5。在pH 6.4±0.1时开始方法的优点是，所得组合物具有较长的贮存稳定性。
在优选的实施方案中，用本发明的方法制备的溶液，其pH为6.4+/-0.1，具有至少6个月、优选12个月、更优选18个月、最优选18个月的贮存稳定性。
在另一优选的实施方案中，用本发明的方法制备的溶液，其在制备时间(t0)时的pH为6.3-6.6，具有至少6个月(t6)、优选至少8个月(t8)、更优选至少10个月(t10)、最优选至少12个月(t12)的贮存稳定性。
在本发明方法和组合物的优选实施方案中，将抗氧化剂添加到水性组合物中。用于本发明的抗氧化剂优选选自以下清单：亚硫酸盐或亚硫酸盐衍生物，巯基物质(thiolicsubstance)诸如例如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇或α-硫代甘油、硫代苹果酸、硫代甘油、蛋氨酸；羟化物如抗坏血酸、异-抗坏血酸、甘露醇、山梨醇，烯属不饱和物，如山梨酸、十一碳烯酸或富马酸或羟基聚羧酸，或还原糖，如海藻酮糖(trehalulose)、麦芽酮糖(maltulose)或麦异麦芽酮糖(isomaltulose)。在优选的实施方案中，抗氧化剂选自半胱氨酸和乙酰半胱氨酸。优选半胱氨酸是半胱氨酸盐酸盐。乙酰半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐优选是一水合物。本文所用术语“(乙酰基)半胱氨酸”表示乙酰半胱氨酸和/或半胱氨酸。乙酰半胱氨酸或半胱氨酸作为抗氧化剂抑制对乙酰氨基酚通过氧化产生未知的降解产物。尽管存在它们的使用会产生黄色溶液的风险，它们仍然是优选的，因为它们能够降低对乙酰氨基酚毒性的风险。
在使用温水技术的情况下，在添加半胱氨酸或乙酰半胱氨酸之前，将组合物的温度降低至40℃或更低。冷却可在机械搅动例如搅拌的情况下进行。在最多40℃的温度下添加抗氧化剂，以避免乙酰半胱氨酸或半胱氨酸在较高的温度下降解。将包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水溶液冷却至最多40℃、优选39℃或38℃或37℃或36℃或35℃的温度，随后添加乙酰半胱氨酸或半胱氨酸。优选向所述水性溶剂中添加半胱氨酸或乙酰半胱氨酸不使所述pH超出6.3-7.3的范围。在优选的实施方案中，在添加抗氧化剂前后，水性组合物的pH为6.3-7.3。优选终产品的pH为约6.6。
在本发明方法和组合物的优选的实施方案中，水性溶剂进一步包含等渗剂。使用等渗剂的优点是，在生理盐水的等渗剂区产生渗透压。在本文中，渗透剂可以是具有2-10个碳原子的多元醇、糖、直链或环状葡萄糖醇(glucitol)，其选自甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖、甘油。优选的等渗剂是甘露醇。
等渗剂与对乙酰氨基酚的质量比(w/w)，例如甘露醇:乙酰氨基酚，优选为2-6:1，更优选3-5:1，最优选约4:1。优选在添加布洛芬和对乙酰氨基酚之前，将等渗剂添加到水溶液、优选水中。
在优选的实施方案中，本发明方法所用的pH调节剂是氢氧化钠-磷酸氢二钠盐和乙酰半胱氨酸或半胱氨酸。
在优选的实施方案中，制剂的最终pH为6.3-7.3。最终pH优选为6.4-6.9，更优选6.5-6.8.在本发明方法的优选的实施方案中，所获得水性组合物的pH为约6.6。优选在至少6个月的货架期后，pH为6.3-7.3。
在添加完成后，关闭反应容器，并且用从容器上部引入的惰性气体如氮压缩余留在容器上部的空气。优选压力为1-1.5bar。在引入惰性气体后，进行搅拌。
优选半胱氨酸盐酸盐与对乙酰氨基酚的质量比(w/w)为0.010-0.040:1，优选0.020-0.030:1，优选0.025:1。
优选乙酰半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐与布洛芬的质量比(w/w)为0.20-0.40:1，优选0.10-0.20:1，优选0.08:1。
例如，在本文所限定的制剂和方法中，(乙酰基)半胱氨酸盐酸盐在最终制剂中以优选0.015％-0.05％、优选约0.025％(w/v)的量存在。
可以在例如过滤装置中过滤所获得的溶液。
如同在复合(compounding)过程中一样，优选在填充/包装工程中避免氧接触或氧进入水溶液中。
优选在填充前，用温水洗涤用于容纳对乙酰氨基酚-布洛芬溶液的容器，例如小瓶。特别是，可用温度为75℃–100℃的注射用水洗涤容器。这种水的溶氧含量低。吸收容器中的氧并降低其氧含量特别合适。
在随后的步骤中，可以干燥洗涤的容器。优选用干空气进行干燥。干空气的水分含量低，其再次使包装以及稍后对乙酰氨基酚-布洛芬溶液对氧的再吸收最小化。
在干燥后，可以用氮漂洗洗涤的和/或干燥的容器。优选使用低氧氮。
在预处理容器后，用布洛芬/乙酰氨基酚溶液填充所述容器。
在填充/包装前，复合程序优选提供溶氧含量低于2.0ppm、更优选低于1.0ppm、甚至更优选低于0.8ppm、最优选低于0.5ppm、通常约0.4ppm的布洛芬/乙酰氨基酚水溶液。
在优选的实施方案中，本发明方法制备的对乙酰氨基酚-布洛芬溶液在填充过程中的溶解氧小于或等于0.8ppm。
优选在真空下密封容器；优选所述真空介于450mbar和约1bar之间。
然后通过例如添加塞子、在真空下密封以及提供覆盖塞子的压接盖(crimpingcap)密封容器。
随后可将这些瓶子热灭菌例如在121℃下15分钟。
在优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括按规定顺序的以下步骤：
-用温度为75℃-100℃的注射用水洗涤所述容器,
-用干燥空气干燥所述洗涤的容器，
-用氮漂洗所述洗涤的容器，
-用布洛芬/乙酰氨基酚水溶液填充所述氮洗涤的容器，
-在真空下，优选在450mbar和约1bar之间，密封所述容器。
在更优选的实施方案中，所述真空密封产品容器包括由被压接盖覆盖的由弹性材料制成的塞子。
在优选的实施方案中，所述塞子的弹性材料是橡胶，优选丁基橡胶或卤化丁基橡胶。这些橡胶类型的透氧系数(oxygen transmission coefficient)低。优选用铝压接盖密封塞子。优选用(卤化)丁基橡胶塞、优选溴化丁基橡胶封闭所述小瓶，并用铝盖密封。
优选用于获得本发明实施方案的产品的容器是小瓶；优选无色II型玻璃Eur.Ph.(欧洲药典)3.2.1小瓶。
在本发明优选的实施方案中，封闭的产品容器内部压力降低。优选降低压力，以允许例如通过用针穿透封闭物的方式将注射用溶剂添加到封闭系统。优选降低的压力介于450mbar和约1bar之间。
在优选的实施方案中，容器包括在法兰(flange)内具有回吹的小瓶。回吹改善塞子的吻合(fit)，并且避免塞子弹出小瓶。以确保在塞住和密封的过程中塞子的良好吻合的方式，选择小瓶的法兰和塞子的尺寸。为了尽可能长地保持小瓶中的真空，优选的回吹的尺寸的大小提供在小瓶和塞子间充分的密封表面。
优选容器/封闭系统具有回吹，特别是当应用减压时。与不具有回吹的系统相比，回吹系统非常紧密，因此能够降低空气流入以及因此氧化的风险。
通常按如下制备本发明实施方案的制剂。首先，将准确数量的获得pH6.3-7.3的量的等渗剂(甘露醇)、布洛芬钠和盐酸的制剂添加到反应容器中。任选地，可以存在一种或多种其他水混溶的溶剂和/或表面活性剂。接着添加温度介于65℃和98℃之间的注射用水，作为溶剂。封闭反应容器，并通过从容器上部引入的0.22μm过滤氮压缩容器的上部。接着通过搅拌溶解组分。在停止搅拌后，迅速打开反应容器，并迅速添加对乙酰氨基酚。此时实施程序，无需混合来降低空气引入。接着封闭反应容器。当水的温度高于60℃时，空气几乎不溶于水。
通过来自容器上部的0.22μm过滤氮，优选在1-1.5bar下，压缩容器上部的余留空气，接着进行搅拌。将溶液冷却至最多40℃的温度。一旦冷却，迅速打开反应容器，迅速添加用于获得pH 6.3-7.3的准确数量的氢氧化钠和磷酸氢二钠制剂，并封闭反应容器。通过来自上部的0.22μm过滤氮，优选在1-1.5bar下，压缩容器上部的余留空气，接着进行搅拌。迅速打开反应容器，迅速添加半胱氨酸或者乙酰半胱氨酸，并再次封闭反应容器。通过由上部引入的0.22μm过滤氮，优选在1-1.5bar下，压缩余留在容器上部的空气，接着进行搅拌。引入氮之前，用0.22μm过滤器过滤所用的氮。
在第二方面，本发明提供了包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水性组合物，其中，所述组合物的pH为6.3-7.3。
更具体而言，每ml水性组合物包含2.8-3.2mg布洛芬、9.8-10.2mg对乙酰氨基酚和半胱氨酸，所述组合物优选以之前所述的方法制备，并且其特征在于所述组合物的pH为6.3-7.3。
本发明人已经发现，所示pH范围出乎意料地允许布洛芬和对乙酰氨基酚在水溶液中组合，从而同时降低布洛芬沉淀和对乙酰氨基酚降解。
优选，水性溶剂包含水和等渗剂。在更优选的实施方案中所述等渗剂是甘露醇。
可以存在更多的药学上可接受的赋形剂。然而，在优选的实施方案中，并不存在额外的赋形剂。
优选，水溶液具有根据USP(美国药典)788通过点降低(point depression)所测定的介于285-320mOsmol/l之间的渗透压摩尔浓度。
在优选的实施方案中，基于根据欧洲药典2.2.29和USP 621，通过HPLC所测量的对乙酰氨基酚/布洛芬含量，所述组合物具有至少6个月、优选至少9个月、更优选至少12个月、最优选24个月的贮存稳定性。
在优选的实施方案中，在组合物制备完成后，所述组合物中(乙酰基)半胱氨酸的量为所添加的最初量的至少80％、优选至少85％、最优选至少90％。
在优选的实施方案中，在布洛芬/对乙酰氨基酚溶液的货架期，(乙酰基)半胱氨酸盐酸盐的含量为所添加的最初量的至少40％、优选至少50％、优选至少75％。(乙酰基)半胱氨酸的消耗低表示在贮存期氧暴露低。
在另一个实施方案中，所述组合物用作药物。组合物的pH对于其在药学领域和医药领域中的适宜性特别重要。
在更优选的实施方案中，所述组合物用于治疗疼痛和/或炎症。
组合物的pH使得其特别适合通过静脉内注射给药。在最优选的实施方案中，所述组合物用于通过静脉内注射给药。
可将由此获得所述组合物分布到即用型密闭塞住的或密封的袋(bag)、囊(pouches)或瓶子中。
在第三方面，本发明提供了包含本发明实施方案的水性组合物的装置，用于通过注射或输注递送所述组合物。
在优选的实施方案中，所述装置包括：
-至少第一贮存器和第二贮存器，其中布洛芬包含于第一贮存器中，对乙酰氨基酚包含于第二贮存器中，和
-用于在递送前组合所述对乙酰氨基酚和所述布洛芬的混合区，
其特征在于，所述组合是本发明实施方案的组合物。
在优选的实施方案中，所述第一贮存器和第二贮存器通过暂时性分隔构件(separation means)彼此隔开。在通过除去或者打开分隔构件而连接贮存器后，所述贮存器用作混合区。
这所具有的优点是，可以在不同组分最稳定的贮存条件下配置各组分。这允许在最有利pH下所述量的布洛芬的贮存与在最有利pH下所述量的对乙酰氨基酚的贮存分开。可选地，其允许在与所述量的对乙酰氨基酚或布洛芬分开的情况下贮存水性溶剂。就在向患者使用组合物之前，除去或打开暂时性密封构件，并将不同组分混合在一起。
术语“装置”指用于组合物胃肠外给药、优选液体组合物静脉内给药的医疗装置。
在优选的实施方案中，注射装置采用注射器的形式。
这所具有的优点是，医师知道如何使用所述注射装置。
在优选的实施方案中，注射装置采用输液袋的形式。
这所具有的优点是，可向患者施用更大的体积，并且因此可施用比用注射器相比更大量的布洛芬和对乙酰氨基酚。可控制给药速度，从而可实现长时期给药。
术语“暂时性密封构件”指防止流体从一个贮存器流动到另一个贮存器，或者防止流体从贮存器流动到混合区的构件。可以以流体能从所述贮存器流动的方式，破坏、打开或除去这些构件。可以可逆地或永久性地破坏、打开或除去这些密封构件。密封构件可以是贮存器或混合区之间的分隔区中的水龙头(tap)、阀(valve)、易碎前突(breakableprotrusion)或脆弱的截面。
在优选的实施方案中，水性溶剂被分配于不同的贮存器，并且可在各贮存器中具有不同的pH。
在优选的实施方案中，在所述至少两个贮存器中的溶液的pH不同，优选1.0-2.0个pH单位差异。这对应于例如一个贮存器中pH 5.8-6.0的对乙酰氨基酚溶液，和另一个贮存器中pH 7.0-8.0的布洛芬溶液。
这所具有的优点是，一个贮存器能够容纳处于最稳定pH的布洛芬，而另个一贮存器能够容纳处于最稳定pH的对乙酰氨基酚。
在优选的实施方案中，注射装置在第一贮存器中包含溶解于pH 7.0-8.0的水中的所述布洛芬。
这所具有的优点是，布洛芬已经溶解，从而在施用时，不需要花费时间来溶解所述量的布洛芬。布洛芬溶解时的pH是布洛芬溶液最稳定时的pH，这意味着发生最小量的布洛芬分解。这允许将布洛芬溶液贮存优选至少一年，更优选至少两年。
在优选的实施方案中，注射装置在第二贮存器中包含溶解于pH 5.5-6.0的水性溶剂中的所述对乙酰氨基酚。
这所具有的优点是，对乙酰氨基酚已经溶解，从而在施用时，不需要花费时间来溶解所述量的对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚溶解时的pH是对乙酰氨基酚溶液最稳定时的pH，这意味着发生最少量的对乙酰氨基酚的分解。这允许将对乙酰氨基酚溶液贮存优选至少6个月、更优选至少一年、最优选至少2年。
在优选的实施方案中，注射装置包括暂时性或永久性地与所述贮存器流体隔开的混合区。混合区优选通过暂时性密封构件与所述贮存器流体隔开。
这所具有的优点是，仅在混合区中，条件不利于长期贮存。施用前，组合物仅在混合区中短时间存在。这种时间太短，从而所述组合物的组分之一不会分解。
在更优选的实施方案中，一个贮存器或两个贮存器在除去暂时性密封构件后变成混合区。
这所具有的优点是，不需要提供空容积。空容积的弊端是这些空容积可填充空气，因此需要采取在施用时空气不进入血流的预防措施。
混合区的pH为6.3-7.3。本发明人已经证明，从稳定性的角度来讲，对于在溶液中同时具有布洛芬和对乙酰氨基酚而言，这是最佳pH范围。
在优选的实施方案中，预料装置具有注射构件，并且注射构件是皮下注射针或皮下注射针的连接器、导管或滴注器。
这所具有的优点是，在一般的医药实践中，可以整合注射装置。
在本发明的另一方面，将组合物提供于双室装置中、优选注射装置中。
在优选的实施方案中，为所述注射装置提供本发明实施方案的组合物。优选，其包括第一贮存器和第二贮存器，其中，以每ml所述组合物计，用于提供以每ml所述组合物2.8-3.2mg布洛芬的量的布洛芬包含于一个贮存器中，用于提供9.8-10.2mg对乙酰氨基酚的量的对乙酰氨基酚包含于另一个贮存器中，特征在于，当混合两个贮存器的内容物时，所述组合物的pH为6.3-7.3。
在优选的实施方案中，为所述注射装置提供本发明实施方案的组合物，所述注射装置包括第一贮存器和第二贮存器，其中，以每ml所述组合物计，2.8-3.2mg布洛芬包含于一个贮存器中，而以每ml所述组合物计，9.8-10.2mg对乙酰氨基酚包含于另一贮存器中，特征在于，当混合两个贮存器中的内容物时，所述组合物的pH为6.3-7.3。
在优选的实施方案中，注射装置包括第一贮存器和第二贮存器，所述第一贮存器具有第一开口端，通过所述第一开口端，第二贮存器滑动嵌入第一贮存器中，所述第一贮存器具有位于第一端对面的第二端，可在所述第二端上设置注射针，所述第二贮存器包括配备有出口的基面，其中在出口处，设置有突出物，其以注射装置的安装状态从基面在第二端的方向上延伸，所述突出物破坏性地设置在第二贮存器的基面，从而当突出物到达第二端时，其破除而打开第二贮存器的开口。
这类注射装置的特征在于，突出物安装在出口处，并且以注射装置的安装状态，从基面向第二端延伸，所述突出物可被破坏地安装在第二贮存器的基面，从而当突出物到达第二端时，其折断而打开第二贮存器的出口。由于突出物设置在第二贮存器的基面，并且在到达第二端时脱离，因此其对药物从第一贮存器流出不形成障碍。因此，第一贮存器的撤离(evacuation)是最佳的。因为突出物另外设置第二贮存器的基面中出口处，这可与注射装置的生产同时发生，在第二贮存器注射模塑时无需额外步骤。该注射装置的生产低廉。
用于本发明的合适装置，特别是注射器描述于例如BE1020614中。
在下文作为非限制性说明而给出的实施例中，更详细地描述了本发明。在这些实施例中，温度为室温或以摄氏度表示，并且压力是大气压。所用的水和所有试剂都是是可注射级的。
而且，像包括实施例在内的说明书的任何特征一样，所有实施例形成了本发明不可分割的一部分，说明书的任何特征，以一般的特征形式而非实施例具体特征的形式，看起来相对于现有技术具有新颖性。
实施例
在下文中，实施例旨在进一步阐明本发明，决不无意限制本发明的范围。
1.本发明液体药物制剂的制备
通过混合等渗剂(甘露醇)、布洛芬、盐酸、注射用水、对乙酰氨基酚以及乙酰半胱氨酸或半胱氨酸，制备制剂，并且通过盐酸、氢氧化钠以及磷酸氢二钠调节pH处于6.3-7.3。组合物制备后接着过滤并填充玻璃小瓶或瓶。在低于40℃的温度下，进行溶液过滤。将这些容器在121℃下灭菌15分钟。
迅速进行相关制造步骤，而无需任何不必要的中断，以便避免空气并入混合容器中，并将溶液保持在所需的温度，即对于添加乙酰半胱氨酸或半胱氨酸之前的混合步骤，保持在65℃-98℃之间，而对于乙酰半胱氨酸或半胱氨酸添加部分，保持在40℃以下。
通过0.22μm过滤的氮气压，从容器的上部压缩反应容器内的空气。应用于混合容器中溶液上的氮气压推动溶液通过过滤器。
最后，将填充的小瓶在121℃灭菌15分钟。
表1：制剂1
2.本发明的备选液体药物制剂的制备
根据实施例1中所述的方法制备备选制剂。
表2：制剂2
3.贮存稳定性数据
布洛芬/对乙酰氨基酚组合产品制备如下：
向混合池添加甘露醇、布洛芬、用于获得pH6.3-7.3的0.1N盐酸和高于75℃下的温度的注射用水(WFI)。提前计算待添加的盐酸的量，从而将期望的pH维持在6.3-7.3。关闭混合容器，并通过从上部引入的0.22μm过滤氮，在1-1.5bar下，压缩余留在容器上部的空气，随后搅拌。
迅速打开容器，并迅速添加对乙酰氨基酚，无需搅拌。关闭混合容器，并通过从容器上部引入的0.22μm过滤氮，在1-1.5bar下，压缩余留在容器上部的空气，随后搅拌。
将溶液冷却至低于40℃的温度。到达该温度后，迅速打开混合容器，并迅速添加氢氧化钠0.1N和磷酸氢二钠，无需搅拌。冷却混合容器，并通过从容器上部引入的0.22μm过滤氮，在1-1.5bar下，压缩余留在容器上部的空气，随后搅拌。
提前计算待添加的氢氧化钠和磷酸氢二钠的量，从而在添加半胱氨酸后，将期望的pH维持在6.3–7.3。
迅速打开混合容器，并且迅速添加乙酰半胱氨酸或半胱氨酸，无需搅拌。关闭混合容器，并通过从容器上部引入的0.22μm过滤氮，在1-1.5bar下，压缩余留在容器上部的空气，随后搅拌。
贮存样品，并在指定的时间间隔后分析。表8总结了贮存在25+/-2℃的温度、40+/-5％的相对湿度下的pH 6.6的溶液的结果。表9提供了贮存在25+/-2℃的温度、40+/-5％的相对湿度下的pH 7.0的溶液的结果。表10提供了来自对按以前所述制备的样品的贮存稳定性试验的进一步结果。这些样品保存在25+/-2℃的温度和40+/-5％的相对湿度下。表11提供了贮存在25+/-2℃的温度、60+/-5％的相对湿度下的pH 6.4的样品的结果。
对样品进行一系列分析。根据USP 641，通过目测确定溶液的外观，利用USP 791，使用电势测定法测定pH值，遵循Eur.Ph 2.2.2点降低USP 785测定着色，利用不透光粒子计数法USP 788评估亚可见微粒(sub visible particle)，利用液相色谱USP 621，确定半胱氨酸盐酸盐一水合物(cysteine.HCl*H2O)、布洛芬、以及醋氨酚。利用HPLC，Eur.Ph.2.2.29,0049，测定醋氨酚含量。利用液相色谱USP 621，测定布洛芬含量和半胱氨酸盐酸盐一水合物的量。利用Eur.Ph 2.2.29,0049，测定醋氨酚杂质。利用Eur.Ph(欧洲药典)2.2.29，测定布洛芬杂质。
由两个表的数据可以看出，提供了清澈的液体溶液。甚至在贮存12月和更多个月以后，还是获得了所述物理外观。半胱氨酸含量保持在高位，并且基本上随时间保持稳定。对于对乙酰氨基酚和布洛芬而言，杂质水分非常低，尽管所述pH被认为在单独存在时对于活性成分是不利的。
贮存稳定性试验结果表明，2年的产品货架期是可行的。可以断定，本发明提供了的稳定的布洛芬/乙酰氨基酚组合产品。
4.相容性
为了测试布洛芬和对乙酰氨基酚组合的相容性，进行下述实验。
将pH 8.80的布洛芬钠二水合物的水溶液(3.85mg/ml，等同于3mg/ml布洛芬)逐渐减少，观察沉淀存在与否，作为溶解性/相容性的指示。记录结果，并总结于表3中。一旦pH为5.75，便观察到布洛芬沉淀。将布洛芬溶液在25℃下贮存一个月。再次观察它们沉淀的迹象。结果总结于表4中。pH 6的布洛芬溶液表现出沉淀，而在pH 6.2的布洛芬溶液中不存在存在沉淀。
表3：单独的布洛芬钠二水合物在水中的溶解
pH 3 4 5 5.5 5.8 6 6.2 6.4 6.6 6.8 7 7.5
溶解 否 否 否 否 是 是 是 是 是 是 是 是
表4：在25℃下贮存一个月后布洛芬钠二水合物在水中的溶解
pH 5.8 6 6.2 6.4 6.6 6.8 7 7.5
溶解 否 否 是 是 是 是 是 是
在另一实验中，研究了与对乙酰氨基酚的组合的布洛芬钠二水合物溶解，对乙酰氨基酚的浓度为每升10mg对乙酰氨基酚。不同pH下的结果总结于表5中。于25℃下贮存一个月后的结果提供于表6中。
表5：3mg/ml对乙酰氨基酚10mg/ml布洛芬制剂中布洛芬钠二水合物的溶解，
pH 6.2 6.3 6.4 6.6 7
溶解 是 是 是 是 是
表6：对乙酰氨基酚-布洛芬制剂中布洛芬钠二水合物的溶解，–1个月
pH 6.2 6.3 6.4 6.6 7
溶解 否 是 是 是 是
表7:对乙酰氨基酚-布洛芬制剂中布洛芬钠二水合物的溶解，–6个月，25℃
pH 6.3 6.4 6.6 7
溶解 是 是 是 是
研究在不同时间点和不同pH时对乙酰氨基酚的量。数据表明，在pH6.3-7.3的范围下对乙酰氨基酚的降解最小。
由上文可以推断，布洛芬和对乙酰氨基酚的组合在pH 6.3–7.3的范围下稳定。
5.注射装置
图1描绘了本发明的输液袋1形式的注射装置的几个不同实施方案a-e。图1a显示，本发明实施方案的输液袋1包括第一贮存器2，其容纳溶解于一部分水性溶剂中的一定量的布洛芬4。输液袋还包括第二贮存器3，其容纳溶解于剩余水性溶剂中的一定量的对乙酰氨基酚5。暂时性密封构件8将这些贮存器2和3与混合区9隔开。注射构件12与混合区9相连，在所述注射构件12和所述混合区9之间提供了流动调节器11。输液袋可以通过紧固构件10悬挂起来。图1b显示了本发明实施方案的输液袋1，其具有类似的设置，但是贮存器2和3的容积不同。图1c显示了不具有单独混合区的输液袋1，一旦除去暂时性密封构件8，贮存器2和贮存器3便形成混合区。图1d显示了具有混合区9的输液袋1，混合区9本身并未容纳于输液袋1中。图1e显示了本发明实施方案的输液袋1。贮存器3容纳pH 6.3-7.3的水性溶剂6，贮存器2容纳处于干燥条件下的一定量的布洛芬和一定量的对乙酰氨基酚7。
表8：贮存稳定性数据：3mg/ml布洛芬，10mg/ml对乙酰氨基酚，具有半胱氨酸(pH6.6,25+/-2℃,40+/-5％的相对湿度)
表10：贮存稳定性试验–3mg/ml布洛芬和10mg/ml对乙酰氨基酚，具有半胱氨酸(pH6.6,25+/-2℃,40+/-5％的相对湿度)
表11：贮存稳定性试验–3mg/ml布洛芬和10mg/ml对乙酰氨基酚，具有半胱氨酸(pH6.4,25+/-2℃,60+/-5％相对湿度)

Claims (17)

1.制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法，包括以下步骤：
a)提供pH 6.0-8.0、优选6.2-7.5、更优选6.3-7.3的水性溶剂，
b)将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中，
c)如果需要，将pH调节至6.3-7.3，
d)由此获得包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合、pH 6.3-7.3的所述水性组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述水性溶剂的溶氧含量低于2ppm，利用温度介于85℃和99℃之间的水性溶剂和/或通过向所述溶剂鼓入惰性气体如氮气或氩气可获得所述溶氧含量。
3.如上述权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在步骤a)中所述水性溶剂的pH为6.3-6.5。
4.如上述权利要求1-3中任一项所述的方法，其中每ml所述组合物包含2.8-3.2mg布洛芬和9.8-10.2mg对乙酰氨基酚。
5.如上述权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述组合物包含抗氧化剂，优选所述抗氧化剂是半胱氨酸或乙酰半胱氨酸。
6.如上述权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述水性溶剂包含等渗剂，优选甘露醇。
7.包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水性组合物，其特征在于，所述组合物的pH为6.3-7.3。
8.如权利要求7所述的组合物，以每ml所述组合物计，包含2.8-3.2mg布洛芬和9.8-10.2mg对乙酰氨基酚，优选以每ml所述组合物计，包含3mg布洛芬和10mg对乙酰氨基酚。
9.如权利要求7-8中任一项所述的组合物，包含等渗剂，优选所述等渗剂是甘露醇。
10.如权利要求7-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物有至少6个月、优选12个月、更优选18个月、最优选18个月的贮存稳定性。
11.如权利要求7-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物的溶氧含量低于2ppm。
12.如权利要求7-11中任一项所述的组合物，用作药物。
13.如权利要求7-12中任一项所述的组合物，用于治疗疼痛和/炎症，优选用于通过静脉内注射或输注施用。
14.包含权利要求8-13中任一项所述组合物的装置(1)，用于通过注射或输注递送所述水性组合物。
15.如权利要求14所述的装置(1)，包括：
-至少第一贮存器和第二贮存器(2,3)，其中布洛芬包含于第一贮存器(2)中，对乙酰氨基酚包含于第二贮存器(3)中，和
-混合区(9)，用于在递送前组合所述对乙酰氨基酚和所述布洛芬，
特征在于，所述组合是权利要求8-13中任一项所述的组合物。
16.如权利要求14或15所述的装置(1)，采用预填充注射器、优选多室预填充注射器的形式。
17.如权利要求14或15所述的装置(1)，采用输液袋、优选多室输液袋的形式。
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Assignee: Tibet Zhong Kang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: AFT PHARMACEUTICALS LTD.

Contract record no.: X2024990000525

Denomination of invention: An aqueous formulation containing acetaminophen and ibuprofen

Granted publication date: 20210326

License type: Exclusive License

Record date: 20241112

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