CN106750450B - 含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺仿生涂层的制备方法，将含有环氧的甲基丙烯酸缩水甘油酯单体和含有磷酰胆碱亲水性基团的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体通过简单的溶液自由基聚合，合成含有环氧的磷酰胆碱聚合物，并将其与多巴胺溶于极性溶剂中，涂覆在需要改性的材料表面，晾干后置于pH＝8.5 Tris‑HCl水溶液中加热处理，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联粘附，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应的锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
Description
技术领域
本发明涉及材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法。
背景技术
壳聚糖具有可降解性、抗菌性、无毒、无刺激、pH响应性等优点(CarbohydratePolymers2010，79：724-730)，已经被广泛应用于生物医学等领域。越来越多的研究表明：壳聚糖及其衍生物材料可以用于血液净化。壳聚糖分子上的氨基有助于对血液中多种毒素的吸附，可以用于血液灌流材料(高等学校化学学报2002，23：75-77；Journal ofMicroencapsulation1993，10：475-486)。壳聚糖膜具有高的透析率，选择性和强度，可以用作血液透析材料(Journal of Applied Polymer Science 1992，46：255-261；263-269)。虽然壳聚糖及其衍生物作为血液净化材料具有许多优点，但是也存在着蛋白质吸附，血小板黏附，最终导致凝血，形成血栓等问题，所以提高壳聚糖及其衍生物材料的血液相容性迫在眉睫(Applied Surface Science 2005，241：485-492；Biomaterials 2002，23：2561-2568；Biomaterials2003，24：3213-3220)。
磷酰胆碱(phosphorylcholine，PC)是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活、导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的血液相容性。
近年来，采用接枝磷酰胆碱小分子的途径(Carbohydrate Polymers 2007，70：82-88；Biomacromolecules 2007，8：3169-3176；Biomacromolecules 2006，7：3151-3156；Journal of Applied Polymer Science 2003，88：489-493；Polymer International2003，52：81-85；Journal of biomaterials science，Polymer edition 2002，13：501-510；Colloids and Surfaces B：Biointerfaces 2009，71：268-274)改性壳聚糖，使得壳聚糖的血液相容性显著提高。但是，这些方式往往在材料表面的磷酰胆碱基团的密度不高，限制了其在生物医用材料改性领域的应用和血液相容性的进一步提高。
为此，将含有磷酰胆碱基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱二元共聚物(PMA)聚阴离子，与壳聚糖(聚阳离子)进行层层静电自组装，获得了具有仿细胞外层膜结构的涂层表面(Colloids and Surfaces B：Biointerfaces 2011，85：48-55)。蛋白质吸附和血小板黏附的实验结果表明：改性后表面的血液相容性有了显著提高。鉴于这种改性方法的种种优势，必将为提升生物医用材料的血液相容性提供技术支撑。然而，以物理吸附方式结合在移植器件表面的仿细胞外层膜结构聚合物涂层，在体内复杂环境中难免发生溶解、脱落。为此，Lewis和徐建平等(Biomaterials 2001，22：99-111；Biomaterials 2004，25：3099-3108；European Polymer Journal 2004，40：291-298)分别对含有三甲氧基硅基团和磷酰胆碱基团的聚合物涂层进行了研究。结果表明，涂层中聚合物分子链上三甲氧基硅基团遇水会发生水解、交联，也可与基材表面的活性基团形成共价键，从而使磷酰胆碱类聚合物涂层的稳定性得到显著提高。由此可见，聚合物之间的交联及其与基材表面官能团的反应，是提高磷酰胆碱类聚合物涂层稳定性的关键因素。
然而，该聚合物在合成过程中可交联基团易水解、交联，使得其合成过程条件过于苛刻、难以保存，致使其应用范围受限。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺仿生涂层的制备方法，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将含有环氧的乙烯基单体和含有磷酰胆碱的乙烯基单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物；
S2、将多巴胺和步骤S1中所得的含环氧的磷酰胆碱聚合物溶于极性溶剂中得到混合溶液，然后将所述混合溶液涂覆于待改性材料表面，晾干；
S3、将步骤S2中晾干后的待改性材料置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中，在45℃～95℃条件下加热处理2h～12h，得到具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
优选地，步骤S1中所述含有环氧的乙烯基单体为甲基丙烯酸缩水甘油酯，所述含有磷酰胆碱的乙烯基单体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
优选地，步骤S1中所述含有磷酰胆碱的乙烯基单体与含有环氧的乙烯基单体摩尔比约为9.5∶0.5～7∶3。
优选地，步骤S1中所述自由基聚合反应的溶剂为甲醇和四氢呋喃按照4∶1的体积比混合所得，引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为70℃，反应时间为24h，用截留分子量为7000的透析袋进行透析。
优选地，步骤S2中所述混合溶液中多巴胺的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL，含醛基的磷酰胆碱聚合物的浓度为0.2mg/mL～5mg/mL。
优选地，步骤S2中所述极性溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，步骤S2中所述待改性材料为壳聚糖。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明将含有环氧的甲基丙烯酸缩水甘油酯单体和含有磷酰胆碱亲水性基团的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体通过简单的溶液自由基聚合，合成含有环氧的磷酰胆碱聚合物，并将其与多巴胺溶于极性溶剂中，涂覆在需要改性的材料表面，晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中加热处理，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联粘附，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应的锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
2、本发明的仿细胞外层膜结构涂层的制备方法简单、操作方便，为获得稳定的具有仿细胞外层膜结构的涂层表面提供了一种新的途径。
3、本发明的仿细胞外层膜结构涂层将在血液净化，体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明壳聚糖膜和改性壳聚糖膜的动态接触角。
图2为本发明壳聚糖膜和改性壳聚糖膜表面精细能谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
称取16mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和4mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
用400MHz核磁共振仪以D2O为溶剂测试聚合物的氢核磁。在5～7ppm处未见出峰，表明所得共聚物中没有残余单体，并成功合成了该聚合物，以3.28ppm处为-N+(CH3)3特征峰，0.9～2.2ppm处为主链上亚甲基和侧链甲基的峰计算聚合物组成，可知该聚合物组成与投料比基本一致。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、1mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.5g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在80℃处理5h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应的锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
如图1所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖膜与未经涂层处理的壳聚糖膜相比，经涂层处理的壳聚糖的前进角和后退角均有所降低，这是因为亲水性好的磷酰胆碱聚合物通过环氧与壳聚糖表面氨基的反应以及多巴胺中氨基的反应，将磷酰胆碱基团粘附固定在壳聚糖膜的表面，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。此外，多巴胺的存在增加了改性壳聚糖的亲水性，前进角和后退角都降低。这说明多巴胺增加了壳聚糖膜表面磷酰胆碱基团的含量。
如图2所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖膜与未经涂层处理的壳聚糖膜相比，经改性处理的壳聚糖膜表面有磷酰胆碱基团上N和P特征吸收峰，这说明亲水性好的磷酰胆碱基团被固定在壳聚糖膜表面。多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应的锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，可制备具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，出现磷酰胆碱基团上N和P特征吸收峰。
实施例2
称取14mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和6mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、2mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺1g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在45℃处理12h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
实施例3
称取19mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和1mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、5mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.8g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在95℃处理2h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
实施例4
称取15mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和5mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、4mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.6g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在60℃处理4h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
实施例5
称取17mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和3mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、3mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.4g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在70℃处理6h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
实施例6
称取18mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和2mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、1mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.2g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在80℃处理8h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
实施例7
称取14mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和6mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，甲醇和四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有环氧的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、0.2mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.3g混合均匀。再将上述的含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴涂在壳聚糖表面。其中滴涂含有环氧的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中在50℃处理10h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中环氧反应的同时多巴胺交联，依靠磷酰胆碱聚合物中环氧与壳聚糖膜表面氨基反应锚定以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将含有环氧的乙烯基单体和含有磷酰胆碱的乙烯基单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含环氧的磷酰胆碱聚合物；
S2、将多巴胺和步骤S1中所得的含环氧的磷酰胆碱聚合物溶于极性溶剂中得到混合溶液，然后将所述混合溶液涂覆于待改性材料表面，晾干；
S3、将步骤S2中晾干后的待改性材料置于pH＝8.5 Tris-HCl水溶液中，在45℃～95℃条件下加热处理2h～12h，得到具有仿细胞外层膜结构的交联粘附仿生涂层；
步骤S1中所述含有环氧的乙烯基单体为甲基丙烯酸缩水甘油酯，所述含有磷酰胆碱的乙烯基单体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述含有磷酰胆碱的乙烯基单体与含有环氧的乙烯基单体摩尔比为9.5∶0.5～7∶3。
3.根据权利要求1所述的含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述自由基聚合反应的溶剂为甲醇和四氢呋喃按照4∶1的体积比混合所得，引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为70℃，反应时间为24h，用截留分子量为7000的透析袋进行透析。
4.根据权利要求1所述的含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述混合溶液中多巴胺的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL，含环氧的磷酰胆碱聚合物的浓度为0.2mg/mL～5mg/mL。
5.根据权利要求1所述的含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述极性溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的含有环氧磷酰胆碱聚合物与多巴胺交联粘附仿生涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述待改性材料为壳聚糖。
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