CN106749335B - 一种卤代氧头孢类中间体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗菌素药物制备技术领域，公开了一种卤代氧头孢类中间体及其制备方法和应用，本发明用一氯化碘代替氯气制备了一种新型的卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)，再对该中间体(Ⅲ)碱消除得氧头孢中间体(Ⅳ)。解决现有技术中氧头孢中间体(Ⅳ)的合成采用低温光照及氯气反应所存在的技术问题，避免了用氯气进行光反应过程中选择性差、投料不精确、反应温度低和反应时间长的缺点。本发明的优点是：1)、选用一氯化碘做卤代试剂，投料量控制精确、反应条件温和、反应时间短、收率高；2)、所制备的中间体(Ⅲ)在下一步的碱消除反应彻底，避免碱过量的情况发生，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌素药物制备技术领域，特别涉及一种新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢、氟氧头孢等因其特殊的结构，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。此外，由于此类抗生素耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢化合物，一般涉及关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)的合成。
其中,R1为头孢菌素化学领域常用的酰基残基，R2为羧基保护基。
现有的氧头孢烯类抗生素的关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)的完整合成方法，只有在US4366316和Tetrahedron Letters 1980,Vol 21,351-354 中有相关报道，其路线都是先在低温/光照条件下加成氯代，再与有机或无机碱作用消除3位的氯，从而生成3-氯甲基化合物(Ⅳ)，如下所示：
其中，R1、R2的定义如上述式(Ⅳ)中所述。
该路线第一步加成氯代需要在光照条件下完成，光反应一般需要特殊的价格昂贵的光反应设备，并且光在溶剂中能量会衰减，导致反应不均匀且速度很慢，原料难以转化完全，还容易发生烯丙位取代，产生较多副产物。另一方面，两步反应均须维持在低温-20℃～-30℃，能耗大，收率较低 (50％-55％)，不利于工业化生产。
专利JPS5967289A及CN1980939A对第一步的氯代工艺进行了改进，用催化剂和缚酸剂代替了光照，具体路线如下：
相比光照条件，反应条件温和了很多，只是氯气气体存在氧化性强，反应时间长，不容易精确控制投料量，氯气危险性大，泄漏易发生重大事故等问题。此外，氯气氯代工艺得到中间体(Ⅵ)后在碱消除合成3-氯甲基化合物(Ⅳ)过程中，由于3位氯不容易离去，导致消去过程中所用碱量增大，反应条件苛刻，最终导致收率偏低(60％-65％)。以上方案不是制备中间体(Ⅵ)的理想方案。
发明内容
为克服以上方法中的不足，本发明提供了一种卤代氧头孢类中间体及其制备方法和应用，该卤代氧头孢类中间体用于合成时氧头孢烯类抗生素，操作简单并且提高了收率，便于工业化生产。
一种卤代氧头孢类中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中将3-亚甲基化合物(Ⅰ)与催化剂、缚酸剂在 -40℃～10℃的条件下与一氯化碘进行加成反应，得到二碘一氯代化合物 (Ⅱ)；
(2)二碘一氯化合物(Ⅱ)的反应液经还原剂还原得到所述的卤代氧头孢类中间体(III)；
反应式如下：
式(I)～(III)中，R1为头孢菌素化学领域的酰基残基，R2为羧基保护基。
采用该新型的卤代氧头孢类中间体合成氧头孢烯类抗生素时，既能够避免低温光反应，又能准确控制投料量，操作更方便安全。此外，该中间体(Ⅲ)在下一步的碱消除成中间体(Ⅵ)的反应温和，避免碱过量的情况发生，反应更彻底，收率高，适合工业化生产。
作为进一步的优选，所述的R1选自苯基、4-甲基苯基、苄基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯氧甲基；最优选为4-甲基苯基；
所述的R2选自二苯甲基、甲苯基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、丙烯基或三甲基甲硅烷基；最优选为二苯甲基。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(1) 中所述的有机溶剂选自卤代烷烃、酯、醚等中的一种或几种。所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷中的一种或几种；所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或几种；所述的醚选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃中的一种或几种。作为优选，步骤(1)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种。作为进一步优选，步骤(1)中的有机溶剂至少包含二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(1) 中所述的催化剂，选自三苯基膦、三苯氧膦、对苯二酚、亚磷酸三乙酯、铜粉、氯化亚铜、硫化亚铜、银中的一种或几种。作为优选，步骤(1) 中所述的催化剂，选自三苯基膦、三苯氧膦中的一种或几种。步骤(1) 中所述的催化剂的用量相对于化合物(Ⅱ)为0.01～0.2重量份。作为优选，步骤(1)中所述的催化剂的用量相对于化合物(Ⅰ)为0.03～0.1重量份。作为进一步优选，步骤(1)中所述的催化剂的用量相对于化合物(Ⅰ) 为0.04～0.07重量份。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(1) 中所述缚酸剂选自有机碱。作为优选，步骤(1)中所述的缚酸剂选自吡啶，三乙胺，二乙胺，哌啶，2-甲基吡啶中的一种或几种。作为进一步优选，步骤(1)中所述的缚酸剂选自吡啶、2-甲基吡啶中的一种或几种。步骤(1)中所述的缚酸剂的用量相对于化合物(Ⅰ)为0.5～2摩尔当量。作为优选，步骤(1)中所述的缚酸剂的用量相对于化合物(Ⅰ)为0.9～1.5 摩尔当量。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，一氯化碘的用量相对于化合物(Ⅰ)为2.0～4.0摩尔当量，优选为2.5～3.5摩尔当量。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(1) 中所述的加成反应温度为-40℃～10℃。作为优选，步骤(1)中所述的加成反应温度为-10℃～5℃。作为进一步优选，步骤(1)中所述的加成反应温度为-5℃～5℃。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(1) 中所述的加成反应时间为0.5～5小时，优选0.5～2小时。
在所述的新型卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)的制备方法中，步骤(2) 中所述的还原剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等水溶液，优选亚硫酸钠水溶液。浓度优选为5wt％～10wt％。
为进一步合成氧头孢烯类抗生素，得到化合物(Ⅲ)之后进行至少一种选自下列的反应：1)、3位的侧链生成反应；2)、3位环内双键的生成反应；3)、7-位的脱酰基反应；4)、7-位的侧链生成反应；5)、4-位羧基的脱保护反应；6)、4-位羧基的酯化反应；7)成盐反应。其中，上述反应位点的编号顺序如下：
本发明还提供了一种所述的卤代氧头孢类中间体在制备氧头孢烯类抗生素中的应用，包括以下步骤：
(1)按照上文所述的制备方法得到卤代氧头孢类中间体；
(2)将所述的卤代氧头孢类中间体用于制备3-氯甲基化合物(Ⅳ)；
其中，R1、R2的定义如前文所述。
作为优选，所述的3-氯甲基化合物(Ⅳ)进一步用于制备氧头孢烯类抗生素。所述的氧头孢烯类抗生素包括拉氧头孢、氟氧头孢等，由3-氯甲基化合物(Ⅳ)合成拉氧头孢、氟氧头孢的方法为本领域的现有技术。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)选用一氯化碘做卤代试剂，并采用了合适的催化剂，反应选择性好、投料量控制更精确、反应条件温和、反应时间短、收率高；
(2)所制备的中间体(Ⅲ)在下一步的碱消除更容易反应彻底，避免碱过量的情况发生，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1
卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)及3-氯甲基化合物(Ⅳ)的制备：
(1)化学方程式
其中，R1＝苯基，R2＝二苯甲基。
(2)制备过程：
将5.0g(10.68mmol)化合物(I)和0.25g(0.05重量比)三苯基膦溶于50mL二氯甲烷，降温至3℃，恒温搅拌5分钟，加入2-甲基吡啶1.0g (1.01eq)，20min后，加入一氯化碘5.7g(3.3eq)，3℃反应1h后，HPLC 检测反应完全，加入7％的亚硫酸钠溶液50mL(2.6eq)反应30min后，分出有机层，直接进入下一步反应。若需要得到纯的卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)，可将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)。该中间体经LC-MS检测，分子量为630.8。
将上述得到的卤代氧头孢类中间体(Ⅲ)分离后的有机层冷却到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，维持0℃反应3小时，HPLC检测反应完全，加入稀盐酸酸化，用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥后过滤，蒸出二氯甲烷，加入甲醇结晶得到关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝苯基，R2＝二苯甲基)4.84g，收率90.1％，HPLC检测纯度大于99％。
实施例2～25
按照实施例1的方法，改变反应溶剂、原料结构、催化剂及其用量、缚酸剂及其用量、一氯化碘用量、反应温度、反应时间和还原剂等条件，按照实施例1的工艺方法，得到一系列中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝酰基残基，R2＝羧基保护基)。具体数据如下表所示：
对比例1
二氯代氧头孢类中间体(Ⅵ)及3-氯甲基化合物(Ⅳ)的制备：
(1)化学方程式
其中，R1＝苯基，R2＝二苯甲基。
(2)制备过程
将5.0g(10.68mmol)化合物(I)和0.25g三苯基膦溶于10mL二氯甲烷，降温至3℃，恒温搅拌5分钟，加入2-甲基吡啶1.0g(1.01eq)，20 min后，滴加10％的氯气/二氯甲烷溶液25g(3.3eq)，3℃反应2h后，HPLC 检测反应完全后，加入7％的亚硫酸钠溶液50mL(2.6eq)反应30min，分出有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤。
将上述得到的有机层冷却到0℃，加入哌啶1.36g(1.50eq)，维持0℃反应3小时，HPLC检测反应完全后，加入稀盐酸酸化，用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥后过滤，蒸出二氯甲烷，加入甲醇结晶得到3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝苯基，R2＝二苯甲基)3.39g，收率63.1％，HPLC检测纯度大于99％。
对比例2
按照对比例1的方法，对于R1＝4-甲基苯基，R2＝二苯甲基的情况，使用吡啶作为敷酸剂，三乙胺作为步骤2用碱，得到3-氯甲基化合物(Ⅳ) (R1＝4-甲基苯基，R2＝二苯甲基)3.31g，收率60.1％，HPLC检测纯度大于99％。
对比例3
按照实施例1的方法，以三苯基膦为催化剂，二氯甲烷为反应溶剂，不添加缚酸剂，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到关键中间体3- 氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝苯基，R2＝二苯甲基)3.3g，收率61.3％，HPLC 检测纯度大于99％。
对比例4
按照实施例1的方法，以2-甲基吡啶为缚酸剂，二氯甲烷为反应溶剂，不添加催化剂，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到关键中间体3- 氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝苯基，R2＝二苯甲基)3.64g，收率67.8％，HPLC 检测纯度大于99％。
对比例5
按照实施例1的方法，以二氯甲烷为反应溶剂，不添加催化剂和缚酸剂，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R1＝苯基，R2＝二苯甲基)2.83g，收率52.7％，HPLC检测纯度大于99％。
Claims (9)
1.一种卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中将3-亚甲基化合物(Ⅰ)与催化剂、缚酸剂在-40℃～10℃的条件下与一氯化碘进行加成反应，得到二碘一氯代化合物(Ⅱ)；
(2)二碘一氯化合物(Ⅱ)的反应液经还原剂还原得到所述的卤代氧头孢类中间体(III)；
反应式如下：
式(I)～(III)中，R1为头孢菌素化学领域的酰基残基，R2为羧基保护基；
所述的催化剂选自三苯基膦、三苯氧膦、对苯二酚、亚磷酸三乙酯、铜粉、氯化亚铜、硫化亚铜、银中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，所述的R1选自取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的苄基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苯氧甲基，其中，苯基或者苄基上的取代基选自C1～C4烷基中的一个或者多个；
所述的R2选自二苯甲基、甲苯基、取代或者未取代的苄基、丙烯基、三甲基甲硅烷基，其中，苄基上的取代基选自硝基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基中的一个或者多个。
3.根据权利要求1所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，所述的R1选自苯基、4-甲基苯基、苄基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯氧甲基；
所述的R2选自二苯甲基、甲苯基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、丙烯基或三甲基甲硅烷基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的一种或者多种。
5.根据权利要求1～3任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，
所述的缚酸剂为有机碱，所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶、2-甲基吡啶中的一种或几种。
6.根据权利要求1～3任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂的用量相对于化合物(Ⅰ)为0.01～0.2重量份,所述的缚酸剂的用量相对于化合物(Ⅰ)为0.5～2摩尔当量，所述的一氯化碘用量相对于化合物(Ⅰ)为2.0～4.0摩尔当量。
7.根据权利要求1～3任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的加成反应温度为-10℃～5℃，加成反应时间为0.5～5h。
8.根据权利要求1～3任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二甲基硫醚的水溶液，浓度为5wt％～10wt％。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的卤代氧头孢类中间体的制备方法在制备氧头孢烯类抗生素中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照权利要求1～8任一项所述的制备方法得到卤代氧头孢类中间体；
(2)将所述的卤代氧头孢类中间体用于制备3-氯甲基化合物(Ⅳ)；
其中，R1、R2的定义如权利要求1～3任一项所述。
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