[go: up one dir, main page]

CN106749190B - 具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用 - Google Patents

具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106749190B
CN106749190B CN201611046681.0A CN201611046681A CN106749190B CN 106749190 B CN106749190 B CN 106749190B CN 201611046681 A CN201611046681 A CN 201611046681A CN 106749190 B CN106749190 B CN 106749190B
Authority
CN
China
Prior art keywords
adenosine receptor
active
compound
receptor antagonist
heterocyclic compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611046681.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106749190A (zh
Inventor
张小虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU YUNXUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU YUNXUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU YUNXUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical SUZHOU YUNXUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Publication of CN106749190A publication Critical patent/CN106749190A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106749190B publication Critical patent/CN106749190B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：本发明还提供上述具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物的联合应用组合物，以及上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物在制备拮抗腺苷受体的药物中的应用。本发明的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。

Description

具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调控多种生理功能。已知的腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。其中，A1和A3受体通过与G蛋白结合抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体则通过与G蛋白结合激活腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平升高。
在正常的生理条件下，A1腺苷受体水平是恒定的。然而，在应激条件下，如局部贫血或炎症条件下，A1腺苷受体水平会被上调。例如在人类哮喘患者的气道上皮细胞和支气管平滑肌中，A1腺苷受体被上调激活，诱导导致气道高反应性(airway hyperreactivity)、炎症和气道重构(airway remodelling)的介质和细胞因子的释放，并导致支气管组织发生支气管狭窄。因此，A1腺苷受体拮抗剂可以在炎症病症和哮喘病起到潜在的治疗效果。另外，在例如高血压、充血性心力衰竭的病症中A1腺苷受体拮抗剂也具有治疗潜能。
A2B腺苷受体亚型已在多种人和鼠科动物组织中鉴定出并调节多种生理活性。例如，腺苷和A2B受体的结合会促进内皮细胞的生长，从而刺激血管生成。但是内皮细胞的高增生会促进糖尿病性视网膜病变，而在瘤形成中血管会发生不希望的增加。因此，腺苷A2B受体拮抗剂可以缓和或预防血管过多，因而预防视网膜病并抑制肿瘤形成。在胃肠和代谢系统中，A2B腺苷受体亚型似乎与调节肝脏葡萄糖生成、调节肠运动和小肠分泌有关。因此A2B拮抗剂可能有助于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症。此外，通过与肥大细胞的A2B受体结合可刺激I型超敏反应病症，如哮喘、枯草热、以及特应性湿疹。因此，阻滞这些腺苷受体会对这样的病症提供治疗益处。
研究发现，A3受体的激活能引发肥大细胞脱颗粒状态、并促进释放缩血管物质，导致脱敏作用和低血压应答，同时与运动的衰退、受体的脱敏有关。因此，A3受体拮抗剂已经被推荐作为抗哮喘药物进行开发。也有研究显示A3腺苷受体拮抗剂在包括心肌保护(Headrick JP等人，Vasc.Pharmacol.，2005，42，271-279；Ge ZD等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200-1210)和癌症(WO200010391)的各种疾病中起到治疗作用。
腺苷A2A受体主要分布于纹状体中，调节纹状体中GABA的释放，从而可能调节中型多棘神经元的功能。对基因改性小鼠的研究和药理学分析表明，A2A受体是治疗中枢神经系统疾病，例如帕金森症、亨廷顿舞蹈病、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、中风、阿尔茨海默病(Fredholm等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005，45，385-412；Higgins GA等人，Behav.Brain Res.2007，185，32-42；Dall'Igna等人，Exp.Neurol.2007，203，241-245；Arendash等人，Neuroscience 2006，142，941-952)以及各种有机源精神病(Weiss等人，Neurology，2003，61，S88-93)的有希望的治疗靶标。因此，A2A受体拮抗剂可能有助于治疗神经变性运动疾病如帕金森病和亨廷顿舞蹈病(Tuite P.等人，J.ExperOpin.Investig.Drugs，2003，12，1335-1352；Popoli P.等人，J.Neurosci.2002，22，1967-1975)、下肢不宁综合症(Happe S.等人，Neuropsychobiogy 2003，48，82-86)、以及运动障碍例如由长期服用安定药和多巴胺药物引起的疾病(Jenner P.等人，J.Neurol.2000，247Suppl2，Ⅱ43-50)。另外，A2A拮抗剂可能具有用作神经保护剂的治疗潜力(Stone TW.等人，Drug Dev.Res.2001，52，323-330)，以及用于治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV.等人，Ann.Rev.Neurosci.2001，24，31-55)。
免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，机体存在着抗肿瘤免疫机制。当免疫监视功能由于免疫系统自身或肿瘤细胞原因被削弱时，便为肿瘤的发生和发展提供了有利条件。研究发现，肿瘤组织的低氧环境会诱导释放较高浓度的腺苷，激活T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路，从而减少IFN-γ的释放，过度表达PD-1、CTLA-4、COX2、IL-10以及TGF-β等，最终使肿瘤细胞逃脱免疫系统的进攻，实现免疫逃逸(Sitkovsky M.V.等人，Cancer Immunol.Res.，2014，2，598-605)。因此，如果用A2A腺苷受体拮抗剂抑制淋巴细胞表面的A2A腺苷受体，将可以增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。将A2A腺苷受体拮抗剂与其他的癌症免疫疗法如免疫检验点单抗联用，可以增强对肿瘤细胞的杀伤效果(Leone RD等人，Comput.Struct.Biotechnol.J.，2015，13，265-272)。
由上可见，要改善因上述腺苷水平失常引起的的病症，就需要提出有效的腺苷受体拮抗剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。
本发明的目的还在于提出上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
本发明提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4各自独立地为N或CR6；
所述R1为未被取代或被1-3个R7基团取代的芳基/5-6元杂芳基，所述的杂芳基包含1-3个选自N，O，S的杂原子；
所述R2为氰基或卤代基；
所述R3为卤代基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6脲基、C2-6氧代脲基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、NR4R5或CONR4R5；
所述R4、R5各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6酰基，所述烷基、环烷基、酰基为未被取代的或被1-3个R8基团取代的基团；或者，所述R4、R5及其所连接的N原子互相连接形成含有1-3个选自N，O，S的杂原子的饱和杂环，所述饱和杂环为未被取代的或被1-3个R9基团取代的饱和杂环，当饱和杂环被2个R9基团取代时，两个R9基团及与其相连接的原子连接成环或不成环；
所述R6、R7各自独立地选自氢原子、氘原子、卤代基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3个卤素原子或氘原子取代；
所述R8、R9各自独立地选自氢原子、氘原子、卤代基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、吗啉基和哌嗪基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3个卤素原子或氘原子取代。
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，所述R2为氰基。
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，所述R1为未被取代或被1-3个R7基团取代的下列基团：
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，该化合物具有通式IIA所示的结构：
其中：
R1为
A1、A2、A3、A4各自独立地为N或CR6，其中最少有一个为N，其余为CR6；
R10、R11、R12各自独立地选自氢原子、卤代基、氰基、C3-6环烷基和C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个卤素原子或氘原子取代。
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，该化合物具有通式IIB所示的结构：
其中：
R1为
R3为NR4R5；
所述R4、R5各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6酰基，所述烷基、环烷基、酰基为未被取代的或被1-3个R8基团取代的基团；或者，所述R4、R5及其所连接的N原子互相连接形成含有1-3个选自N，O，S的杂原子的饱和杂环，所述饱和杂环为未被取代的或被1-3个R9基团取代的饱和杂环，当饱和杂环被2个R9基团取代时，两个R9基团及与其相连接的原子连接成环或不成环；
所述R8、R9各自独立地选自氢原子、氘原子、卤代基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、吗啉基和哌嗪基，所述烷氧基、烷基未被取代或被1-3个卤素原子或氘原子取代；
所述R10、R11、R12各自独立地选自氢原子、氘原子、卤代基、氰基、C3-6环烷基和C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个卤素原子或氘原子取代。
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，R3为：
上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物中，优选的，该氨基嘧啶杂环化合物为下列化合物及其药学上可接受的盐：
本发明还提供一种药物组合物，包括作为活性成分的上述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物的联合应用组合物，该联合应用组合物是上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物与L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、癌症疫苗、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4和程序性细胞死亡的蛋白1中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
本发明还提供上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物、药物组合物、或联合应用组合物在制备拮抗腺苷受体的药物中的应用。
本发明的具有腺苷受体拮抗剂活性的氨基嘧啶杂环化合物具有用于治疗可被腺苷受体的拮抗作用(特别是被A2A腺苷受体的拮抗作用)改善的病理病况或疾病的用途。通过腺苷受体的拮抗作用而得到改善的疾病和病症，包括但不限于肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、变态反应和精神作用物质滥用。
本发明的突出效果为：
本发明的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。
附图说明
图1是化合物B10与A2A腺苷受体的结合能力的非线性最小二乘法曲线拟合图；
图2是化合物B16与A2A腺苷受体的结合能力的非线性最小二乘法曲线拟合图；
图3是化合物B1对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的抑制能力的柱状图；
图4是化合物B15对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的抑制能力的柱状图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例
所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B1，其是由如下方法合成的：
1)中间体B1-2的合成：
将6-溴-2-吡啶甲醛(1.86g，10.0mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(1.39g，10.0mmol)，丙二腈(990mg，15.0mmol)和氢氧化钠(200mg，5mmol)溶于50mL无水乙醇中回流过夜。冷至室温后，抽滤，将所得固体用水洗，干燥至恒重，得一白色固体(2.0g，62％)。
2)中间体B1-3的合成：
将B1-2(2.00g，6.21mmol)溶于20mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(4.80g，15.6mmol)。常温搅拌4h后，倒入200mL水，将所得固体抽滤，得一白色固体(1.83g，粗品)。
3)中间体B1-4的合成：
将B1-3(1.83g，5.17mmol)溶于50mL乙醇，向其中滴加水合肼溶液(1.22g，85％，20.7mmol)，80℃反应2h后，旋干溶剂，再向其中倒入50mL无水乙醇，并加入乙酰丙酮(620mg，6.20mmol)，回流反应4h后，冷至室温，抽滤，将所得固体用乙醇淋洗，得一白色固体(1.55g，81％)。其核磁谱图数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.73(s，2H)，2.65(s，3H)，2.20(s，3H)。
4)产物B1的合成：
将B1-4(322mg，1.00mmol)，4-甲氧基哌啶(300mg，2.61mmol)和DIPEA(320mg，2.48mmol)溶于10mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(130mg，32％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B1。
实施例2
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B2，其是由如下方法合成的：
1)中间体B2-2的合成：
将3，6-二氯-3-吡啶甲醛(528mg，3.0mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(417mg，3.0mmol)，丙二腈(297mg，4.5mmol)和氢氧化钠(60mg，1.5mmol)溶于15mL无水乙醇中回流过夜。冷至室温后，抽滤，将所得固体用水洗，干燥至恒重，得一白色固体(600mg，66％)。
2)中间体B2-3的合成：
将B2-2(600mg，1.92mmol)溶于7mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(1.45g，4.84mmol)。常温搅拌4h后，倒入70mL水，将所得固体抽滤，得一白色固体(650mg，粗品)。
3)中间体B2-4的合成：
将B2-3(650mg，1.90mmol)溶于18mL乙醇，向其中滴加水合肼溶液(440mg，85％，7.45mmol)，80℃反应2h后，旋干溶剂，再向其中倒入18mL无水乙醇，并加入乙酰丙酮(223mg，2.23mmol)，回流反应4h后，冷至室温，抽滤，将所得固体用乙醇淋洗，得一白色固体(275mg，40％)。
4)产物B2的合成：
将B2-4(100mg，0.28mmol)，4-甲氧基哌啶(84mg，0.73mmol)和DIPEA(89mg，0.69mmol)溶于3mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(20mg，16％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B2。
实施例3
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B3，其是由如下方法合成的：
1)产物B3的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，4-羟基哌啶(45mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(25mg，43％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B3。
实施例4
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B4，其是由如下方法合成的：
1)产物B4的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，哌啶(38mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(17mg，30％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B4。
实施例5
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B5，其是由如下方法合成的：
1)中间体B5-2的合成：
将(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1.23g，10.0mmol)溶于20mL甲醇中后，向其中加入三乙胺(2.20g，20.0mmol)，冰浴下滴加Boc酸酐(2.20g，10.1mmol)，常温搅拌过夜后，旋干溶剂，溶质用DCM溶解，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，得无色油状物1.90g，直接用于下一步反应。
2)中间体B5-3的合成：
将B5-2(1.90g，10.0mmol)和碘甲烷(1.70g，12.0mmol)溶于20mLDMF中，冰浴下，分批加入NaH(360mg，80％，12.0mmol)，常温反应4h后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚﹕乙酸乙酯＝5﹕1)，得一棕色油状物(1.69g，84％)。
3)中间体B5-4的合成：
将B5-3(1.69g，8.41mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，向其中加入HCl/EA溶液10mL，常温搅拌6h后，旋干溶剂，得一棕色油状物1.24g，直接用于下一步反应。
4)产物B5的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，B5-3(45mg，0.33mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(24mg，41％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B5。
实施例6
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B6，其是由如下方法合成的：
1)中间体B6-2的合成：
将(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1.23g，10.0mmol)溶于20mL甲醇中后，向其中加入三乙胺(2.20g，20.0mmol)，冰浴下滴加Boc酸酐(2.20g，10.1mmol)，常温搅拌过夜后，旋干溶剂，溶质用DCM溶解，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，得无色油状物1.89g，直接用于下一步反应。
2)中间体B6-3的合成：
将B6-2(1.89g，10.0mmol)和碘甲烷(1.70g，12.0mmol)溶于20mLDMF中，冰浴下，分批加入NaH(360mg，80％，12.0mmol)，常温反应4h后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚﹕乙酸乙酯＝5﹕1)，得一棕色油状物(1.65g，82％)。
3)中间体B6-4的合成：
将B6-3(1.65g，8.21mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，向其中加入HCl/EA溶液10mL，常温搅拌6h后，旋干溶剂，得一棕色油状物1.14g，直接用于下一步反应。
4)产物B6的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，B6-4(45mg，0.33mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(17mg，29％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B6。
实施例7
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B7，其是由如下方法合成的：
1)产物B7的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，3-羟基吡咯烷(39mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(20mg，35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B7。
实施例8
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B8，其是由如下方法合成的：
1)产物B8的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(56mg，0.45mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(12mg，21％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B8。
实施例9
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B9，其是由如下方法合成的：
1)产物B9的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(56mg，0.45mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(17mg，30％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B9。
实施例10
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B10，其是由如下方法合成的：
1)产物B10的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，吡咯烷(32mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体。(10mg，18％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B10。
实施例11
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B11，其是由如下方法合成的：
1)产物B11的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(49mg，0.45mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(5mg，9％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B11。
实施例12
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B12，其是由如下方法合成的：
1)产物B12的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，吗啉(40mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(20mg，35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B12。
实施例13
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B13，其是由如下方法合成的：
1)中间体B13-1的合成
将B1-2(322mg，1.00mmol)，2-甲氧基乙胺(225mg，3.00mmol)和DIPEA(155mg，1.20mmol)溶于3mLNMP中，封管120℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚﹕乙酸乙酯＝4﹕1)，得一黄色固体(90mg，28％)。该黄色固体的核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54–7.50(m，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.95(s，1H)，3.87–3.74(m，2H)，3.70–3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，2.60(s，3H)。
2)中间体B13-2的合成
将B13-1(90mg，0.28mmol)溶于5mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(318mg，0.71mmol)。常温搅拌4h后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，旋干，得一黄色固体60mg，直接用于下一步反应。
3)产物B13的合成
将B13-2(60mg，0.17mmol)溶于5mL乙醇，向其中滴加水合肼溶液(50mg，85％，0.85mmol)，80℃反应2h后，旋干溶剂，再向其中倒入50mL无水乙醇，并加入乙酰丙酮(85mg，0.85mmol)，回流反应4h后，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(16mg，26％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B13。
实施例14
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B14，其是由如下方法合成的：
1)产物B14的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-甲基乙醇胺(34mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(25mg，46％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B14。
实施例15
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B15，其是由如下方法合成的：
1)产物B15的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，2-甲氧基-N-甲基乙胺(40mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(16mg，28％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B15。
实施例16
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B16，其是由如下方法合成的：
1)产物B16的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，哌嗪(39mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(6mg，11％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B16。
实施例17
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B17，其是由如下方法合成的：
1)产物B17的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-甲基哌嗪(45mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(16mg，27％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B17。
实施例18
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B18，其是由如下方法合成的：
1)产物B18的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-乙基哌嗪(45mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(19mg，31％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B18。
实施例19
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B19，其是由如下方法合成的：
1)产物B19的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-异丙基哌嗪(58mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(22mg，35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B19。
实施例20
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B20，其是由如下方法合成的：
1)中间体B20-2的合成
将1-叔丁氧羰基哌嗪(930mg，5.00mmol)，1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(1.74g，10.0mmol)，醋酸(450mg，7.50mmol)溶于12mLTHF﹕MeOH＝1﹕1的溶液中，再加入氰基硼氢化钠(473mg，7.5mmol)，加热至60℃反应5h后，加5mL水搅拌5min后，加入1NNaOH5mL，用DCM萃取，有机相合并干燥，旋干，得一白色固体1.11g，直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.39(t，J＝4.4Hz，4H)，2.55(t，J＝4.4Hz，4H)，1.67–1.54(m，1H)，1.46(s，9H)，0.48–0.47(m，2H)，0.44–0.42(m，2H).
2)中间体B20-3的合成
将B20-2(1.11g，5.00mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，向其中加入10mLHCl/EA溶液，常温搅拌6h后，旋干溶剂，得一白色固体1.14g，直接用于下一步反应。
3)产物B20的合成
将Aa-120-3(37mg，0.10mmol)，Aa-143-2(49mg，0.30mmol)和DIPEA(65mg，0.50mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(18mg，43％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B20。
实施例21
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B21，其是由如下方法合成的：
1)产物B21的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-羟乙基哌嗪(59mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(20mg，32％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B21。
实施例22
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B22，其是由如下方法合成的：
1)产物B22的合成：
将B1-4(56mg，0.15mmol)，N-(2-乙氧基乙基)哌嗪(65mg，0.45mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)溶于1mLNMP中，110℃反应12h后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(26mg，40％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B22。
实施例23
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B23，其是由如下方法合成的：
1)中间体B23-2的合成
将B23-1(360mg，2.65mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(720mg，5.17mmol)，丙二腈(300mg，4.55mmol)和氢氧化钠(120mg，3.00mmol)溶于8mL无水乙醇中回流过夜。冷至室温后，抽滤，将所得固体用水洗，干燥至恒重，得一白色固体(280mg，39％)。
2)中间体B23-3的合成
将B23-2(100mg，0.37mmol)溶于7mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(250mg，0.81mmol)。常温搅拌4h后，加入5g无水硫酸钠干燥，抽滤，溶液旋干，得一黄色固体(93mg，83％)，直接用于下一步反应。
3)产物B23的合成
将B23-3(93mg，0.31mmol)溶于3mL乙醇，向其中滴加水合肼溶液(66mg，85％，1.22mmol)，80℃反应2h后，旋干溶剂，再向其中倒入3mL无水乙醇，并加入乙酰丙酮(36mg，0.36mmol)，回流反应4h后，冷至室温，抽滤，将所得固体用乙醇淋洗，得一白色固体(35mg，35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B23。
实施例24
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B24，其是由如下方法合成的：
1)中间体B24-2的合成
将4-溴-2-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)溶于70mL无水乙醚中，在-78℃条件下，缓慢滴加n-BuLi(2.5M，2.56mL，6.39mmol)，-78℃反应15min后，缓慢滴加DMF(0.54mL，6.92mmol)，-78℃反应30min后，缓慢升至0℃，加饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚﹕乙酸乙酯＝5﹕1)，得一淡黄色固体(210mg，30％)。该淡黄色固体的核磁谱图数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，2.68(s，3H)。
2)中间体B24-3的合成
将B24-2(120mg，1.00mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(139mg，1.00mmol)，丙二腈(99mg，1.50mmol)和氢氧化钠(40mg，1.00mmol)溶于10mL无水乙醇中回流48h。冷至室温后，抽滤，将所得固体用水洗，干燥至恒重，得一白色固体(90mg，35％)。该白色固体的核磁谱图数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，2.56(s，3H)。
3)中间体B24-4的合成
将B24-3(90mg，0.35mmol)溶于4mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(270mg，0.88mmol)。常温搅拌4h后，加入5g无水硫酸钠干燥，抽滤，溶液旋干，得一黄色固体60mg，直接用于下一步反应。
4)产物B24的合成：
将B24-4(60mg，0.35mmol)溶于5mL乙醇，向其中滴加水合肼溶液(50mg，85％，0.85mmol)，80℃反应2h后，旋干溶剂，再向其中倒入50mL无水乙醇，并加入乙酰丙酮(85mg，0.85mmol)，回流反应4h后，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为2％MeOH﹕DCM)，得一黄色固体(40mg，37％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B24。
实施例25
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B25，其是由如下方法合成的：
1)中间体B25-2的合成
将3-溴-5-甲氧基吡啶(1.00g，5.32mmol)溶于20mLTHF﹕正己烷＝1﹕1的溶液中，在-78℃条件下，缓慢滴加n-BuLi(2.5M，2.4mL)，-78℃反应15min后，缓慢滴加DMF(0.54mL，6.92mmol)，-78℃反应30min后，缓慢升至0℃，加饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚﹕乙酸乙酯＝5﹕1)，得一淡黄色固体(360mg，49％)。
2)产物B25的合成：
将B25-2(15mg，0.11mmol)，苯脒盐酸盐(17mg，0.11mmol)，丙二腈(11mg，0.17mmol)和氢氧化钠(4mg，0.10mmol)溶于5mL乙醇中，回流过夜，冷至室温后，抽滤，所得固体用水和乙醇洗，得一白色固体(2mg，6％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B25。
实施例26
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B26，其是由如下方法合成的：
1)产物B26的合成：
将B25-2(41mg，0.30mmol)，吡啶-3-甲脒盐酸盐(47mg，0.30mmol)，丙二腈(30mg，0.45mmol)和氢氧化钠(12mg，0.30mmol)溶于5mL乙醇中，回流过夜，冷至室温后，抽滤，所得固体用水和乙醇洗，得一白色固体(25mg，27％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B26。
实施例27
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B27，其是由如下方法合成的：
1)产物B27的合成：
将B25-2(41mg，0.30mmol)，吡啶-4-甲脒盐酸盐(47mg，0.30mmol)，丙二腈(30mg，0.45mmol)和氢氧化钠(12mg，0.30mmol)溶于5mL乙醇中，回流过夜，冷至室温后，抽滤，所得固体用水和乙醇洗，得一白色固体(28mg，31％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B27。
实施例28
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B28，其是由如下方法合成的：
4)中间体B28-1的合成
将B25-1(137mg，1.00mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(139mg，1.00mmol)，丙二腈(99mg，1.50mmol)和氢氧化钠(40mg，1.00mmol)溶于10mL无水乙醇中回流过夜。冷至室温后，抽滤，将所得固体用水洗，干燥至恒重，得一白色固体(37mg，14％)。
5)中间体B28-2的合成
将B28-1(37mg，0.14mmol)溶于4mL的四氢呋喃：水＝10：1的溶液中，常温下加入过硫酸氢钾复合盐(104mg，0.34mmol)。常温搅拌4h后，加入5g无水硫酸钠干燥，抽滤，溶液旋干，得一黄色固体16mg，直接用于下一步反应。
6)产物B28的合成
将B28-2(16mg，0.052mmol)和吡唑(4mg，0.059mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，冰浴下，加入NaH(2mg，80％，0.067mmol)，常温反应6h后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，旋干，溶质用柱层析精制(流动相为1％MeOH﹕DCM)，得一白色固体(3mg，19％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B28。
实施例29
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B29，其是由如下方法合成的：
1)产物B29的合成
将B28-2(45mg，0.15mmol)，3，5-二甲基吡唑(17mg，0.18mmol)溶于无水DMF，冰浴下缓慢加入NaH(18mg，80％，0.6mmol)，加完继续搅拌6小时，倒入水中，抽滤，滤饼用水洗并干燥，得到灰色固体(13mg，28％).经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B29。
实施例30
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B30，其是由如下方法合成的：
1)中间体B30-2的合成
将B30-1(1.5g，7.04mmol)溶于THF(15mL)，加入氨水(4.79g，25％，70.4mmol)，60℃搅拌3小时，冷却到常温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，得到黄色固体(1.38g，100％)。
2)中间体B30-3的合成
将B30-2(1.46g，7.53mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴下边搅拌边缓慢加入间氯过氧苯甲酸(3.25g，18.81mmol)，继续搅拌过夜，将硫代硫酸钠(1.2g，7.59mmol)和碳酸氢钠(2g，23.81mmol)溶于水(50mL)加入到反应体系中继续搅拌2小时，抽滤并干燥，得到白色固体，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1到纯乙酸乙酯)，与抽滤得到的固体合并得到白色固体(1.6g，94％)。
3)中间体B30-4的合成
将B30-3(760mg，3.36mmol)，3，5-二甲基吡唑(387mg，4.04mmol)溶于无水THF，冰浴下缓慢加入NaH(404mg，80％，13.45mmol)，加完继续搅拌3小时，倒入水中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到白色固体(525mg，64％)。该包色固体的核磁谱图数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.00(s，1H)，5.54(s，2H)，2.61(s，3H)，2.31(s，3H)。
4)中间体B30-5的合成
将B25-1(2.2g，97％，11.4mmol)，硼酸三异丙酯(2.6g，98％，13.6mmol)溶于四氢呋喃和甲苯的溶剂中(24mL/6mL)，用氮气置换三次，在-40℃搅拌10分钟后滴加正丁基锂(5.4mL，13.6mmol)，继续搅拌2小时，然后把反应温度升到常温，加入KHF2(2.7g，34.0mmol)的水溶液再搅拌4小时，旋干溶剂，剩余物溶于甲醇(100mL)，抽滤，滤液旋干，剩余物用乙醚洗(50mL*3)，弃去乙醚，剩余物溶于丙酮(100mL)，抽滤，滤液旋干得到棕色油状液体(1.8g，74％)。
5)产物B30的合成
将B30-4(550mg，2.27mmol)溶于二氧六环中(20mL)，加入水(4mL)，B30-5(733mg，3.41mmol)，Pd(PPh3)4(263mg，0.23mmol)，K2CO3(1.25g，9.09mmol)，回流搅拌12小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，向滤液中加入水(100mL)，有固体析出，抽滤并干燥的棕色固体，用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到黄色固体(380mg，53％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B30。
实施例31
本实施例提供一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物B31，其是由如下方法合成的：
1)中间体B31-2的合成
将B31-1(200mg，1.0mmol)溶于甲醇(5mL)，加入丙烯腈(106mg，2.0mmol)和三乙胺(101mg,1.0mmol)，常温搅拌过夜。水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)加入分层，有机相减压浓缩，所得残余物溶于5mL二氯甲烷/三氟乙酸(1:1)的混合溶液，常温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得到产物(150mg，粗品)。
2)产物B31的合成
将B31-2(150mg,粗品)，B1-4(144mg,0.45mmol),二异丙基乙基胺(650mg，5.0mmol)溶于6mLNMP，加热到110℃反应36h。待冷却到室温，反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。干燥、浓缩，所得残余物经柱层析纯化(1％MeOH/CHCl2)得产物(12mg,6％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B31。
利用上述的合成方法，以类似的起始原料，合成化合物B1-B33，其结构以及波谱数据如表1所示。
表1实施例1-33获得的化合物B1-B33的解析结构和波谱数据。
实施例32
本实施例对表1所列的化合物与A2A腺苷受体的结合能力进行测定，包括如下步骤：
1、膜制备
将收集的稳定表达腺苷A2A的HEK293(G418抗性)细胞溶于lysisbuffer(5mMTrisbase，PH7.4，EDTA·Na25mM，EGTA5mM，PMSF1:1000)冰上裂解30min，冰浴上过针头(1mL针头)15次，通过高速离心(40000r/min，4℃，20min)得到HEK293/A2A细胞粗品膜，将所得粗品膜溶于反应缓冲液Reactionbuffer(50mMTris，PH7.4，2mMMgCl2)冰浴下过针头(1mL针头)15次，将高速离心(40000r/min，4℃，20min)得到HEK293/A2A的膜蛋白，溶于500μL反应缓冲液Reactionbuffer冰浴下过针头(1mL针头)10次。通过BCA法测得蛋白浓度，储存在-80℃冰箱。
2、结合测定
膜蛋白溶液加入1U/mL腺苷脱氨酶，在NECA(10μM)存在下测定非特异结合。在不同浓度的竞争性配体存在下，膜蛋白(50μg)和0.1nM的[3H]ZM241385(50.00Ci/mmol)在37℃水浴锅中孵育30min。冰水浴终止反应。使用12孔Millipore细胞样品收集器，通过真空过滤，结合配体和游离配体被分离至GF/B玻璃纤维滤纸，然后用冰冷的50mMTris-HCL冲洗三遍，将膜取下烘干放入EP管中加入540μL闪烁液。使用BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪测定结合的放射性配体。计算每个化合物10umol/L浓度对同位素与蛋白受体结合的竞争抑制率，其中cpm为实验所得的放射性配体读数值：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
以化合物的浓度为横坐标，对同位素与蛋白受体结合的竞争抑制率为纵坐标，作曲线图，从中计算出被测化合物的Ki值。Ki值越小，说明化合物与A2A腺苷受体的结合能力越好。本实施例以化合物B10和B16为例，如图1和图2所示，其余的化合物的图与这两个图相似。
总的上述实施例中所合成的化合物的A2A结合能力测定结果如表2所示：
表2
由上可见，上述化合物的抑制率都很好，实施例的氨基嘧啶杂环化合物，作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够与受体较强地结合，有效阻断腺苷受体。
实施例33
本实施例对表1所列的部分化合物对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的功能影响进行测定，包括如下步骤：
从C57/BL6小鼠的脾脏中分离得到的淋巴细胞被放置到96孔板中，使每孔约有5×105细胞。小鼠脾细胞在0.1μg/mL的CD3单克隆抗体的诱导下，会生成IFN-γ。在加过CD3单克隆抗体的小鼠脾细胞中，再加入100nM A2A受体激动剂CGS21680，可以抑制IFN-γ的生成。为了测试所合成化合物在淋巴细胞中对A2A受体的抑制活性，不同浓度的被测化合物与100nM A2A受体激动剂CGS21680一起被加入到加过CD3单克隆抗体的小鼠脾细胞中。24小时后，提取上清液，用eBioscience的试剂盒(Cat:#887314)进行酶联免疫吸附测试(ELISAassay)，测定上清液中IFN-γ的浓度。以化合物的浓度为横坐标，上清液中IFN-γ的浓度为纵坐标，作柱状图，从中计算出被测化合物的EC50值。EC50值越小，说明化合物对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的抑制能力越好。本实施例以化合物B1和B15为例，如图3和图4所示，其余的化合物的图与这两个图相似。
具体的，例举所合成的部分化合物对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的功能影响测定结果如表3所示：
表3
由上可见，上述化合物对T细胞表面A2A腺苷受体介导的A2A受体结合依赖的信号通路的抑制效果都很好，实施例的氨基嘧啶杂环化合物，作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够有效阻断淋巴细胞表面的腺苷受体，使癌细胞不能免疫逃逸，能够用于治疗或预防癌症。

Claims (4)

1.一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：该化合物具有通式IIB所示的结构：
其中：
R1为
R3为
2.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
3.一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物的联合应用组合物，该联合应用组合物是权利要求1所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物或权利要求2所述的药物组合物与L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、癌症疫苗、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4和程序性细胞死亡的蛋白1中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
4.权利要求1所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物、权利要求2所述的药物组合物、或权利要求3所述的联合应用组合物在制备拮抗腺苷受体的药物中的应用。
CN201611046681.0A 2015-11-23 2016-11-23 具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用 Active CN106749190B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510816690 2015-11-23
CN2015108166902 2015-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106749190A CN106749190A (zh) 2017-05-31
CN106749190B true CN106749190B (zh) 2019-05-17

Family

ID=58762915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611046681.0A Active CN106749190B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106749190B (zh)
WO (1) WO2017088755A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201905812WA (en) 2017-01-20 2019-08-27 Arcus Biosciences Inc Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN111943938A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 上海再极医药科技有限公司 一种a2a腺苷受体拮抗剂的合成方法
AU2021239135B2 (en) * 2020-03-16 2024-05-02 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted pyrimidine or pyridine amine derivative, composition thereof, and medical use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040133A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Pharmacia Corporation Pyrimidine compounds for the treatment of inflammation
CN103664908A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003206230A (ja) * 2002-01-10 2003-07-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノヘテロ環誘導体又はその塩
CN1324015C (zh) * 2002-02-13 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶－和嘧啶－衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040133A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Pharmacia Corporation Pyrimidine compounds for the treatment of inflammation
CN103664908A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
CN104447708A (zh) * 2013-12-10 2015-03-25 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aminomethylpyrimidines as novel DPP-IV inhibitors A 10~5-fold activity increase by optimization of aromatic substituents;Jens-Uwe Peters等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20041231;第14卷;第1491-1493页
Antinociceptive pyrimidine derivatives aqueous multicomponent microwave assisted synthesis;Augusto L. Xavier等;《Tetrahedron Letters》;20130503;第54卷;第3462-3465页
Rapid three-component synthesis of pyrimidine and pyrimidinone derivatives in the presence of Bi(NO3)3-5H2O as a mild and highly efficient catalyst;Moahboobeh Zahedifar等;《Res Chem Intermed》;20130402;第41卷;第105-111页
Synthesis and antiinflammatory activity of 4-amino-2-aryl-5-cyano-6-[3- and 4-(N-phthalimidophenyl)]pyrimidines;Emerson Peter等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20060118;第41卷;第276-282页
Zhaohui YangS等.Identification of a New Series of Potent Adenosine A2A Receptor Antagonists Based on 4‑Amino-5-carbonitrile Pyrimidine Template for the Treatment of Parkinson’s Disease.《ACS Chem. Neurosci.》.2016,第7卷第1575-1584页.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017088755A1 (en) 2017-06-01
CN106749190A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102171204B (zh) 8位取代异喹啉衍生物及其用途
AU2012312305B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
CN107922431B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
CN106749190B (zh) 具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用
AU2013226361B2 (en) N- (5S, 6S, 9R) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorophenyl) -6, 7, 8, 9 - tetrahydro - 5H - cyclohepta [b] pyridin-9 -yl- 4 - (2 - oxo-2, 3 - dihydro - 1H- imidazo [4, 5 -b] pyridin - 1 - yl) piperidine - 1 - carboxylate, hemisulfate salt
CN104447708B (zh) 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
CN108174603B (zh) 作为gpr52调节剂的1-杂芳基-二氢吲哚-4-甲酰胺
JP2007516298A (ja) 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物
WO2008051272A2 (en) Somatostatin agonists
CN101621931A (zh) 杂芳基酰胺衍生物
KR20090101905A (ko) 인돌-４-일-피리미디닐-일-아민 유도체 및 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 그의 용도
BR112021002895A2 (pt) compostos de pirazina e seus usos
JP2013525453A (ja) ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ｐｄｋ１）阻害薬
CN108929307A (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
EP2976338B1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN103068817B (zh) 作为缓激肽b1受体拮抗剂的二取代的四氢呋喃基化合物
CN108976172A (zh) 一类4-嘧啶二胺类小分子有机化合物及其衍生物及其应用
CN103626741A (zh) 具有腺苷受体拮抗剂活性的杂环氨基嘧啶化合物
CN110072862B (zh) 二环性含氮杂环衍生物及含有该衍生物的药物组合物
CN106565674A (zh) 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN103172579B (zh) 三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
WO2024012534A1 (zh) 杂环并苯环类化合物及其制备方法和用途
JPWO2017099237A1 (ja) アミノアゾール誘導体
CN118063464A (zh) 一种pin1抑制剂及其在制备药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant