CN106749008A

CN106749008A - 一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用

Info

Publication number: CN106749008A
Application number: CN201510813416.XA
Authority: CN
Inventors: 赵家欣; 霍扬扬; 赵美荣; 雷云
Original assignee: JIUHE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Current assignee: JIUHE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Priority date: 2015-11-23
Filing date: 2015-11-23
Publication date: 2017-05-31

Abstract

本发明提供了一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。本发明的方法可有限避免药物受热分解,药物回收率高，环境污染小。

Description

一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种马来酸茚达特罗的微粉化方法。

背景技术

成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行/世界卫生组织公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在我国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。近期对我国7个地区20,245成年人群进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β₂受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。马来酸茚达特罗的结构式如下：

茚达特罗由瑞士诺华公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市，其中马来酸茚达特罗粉雾剂2009年在欧洲上市(规格为150μg及300μg)；2011年在美国上市(规格为75μg)，商品名为Arcapta；同年在日本上市(规格为150μg)；2012年6月经国家药监局批准在华上市(规格为150μg)，商品名为是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床试验结果表明：茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，其可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

干粉吸入制剂对活性成分平均粒径有严格要求。根据呼吸道生理结构，为使经呼吸道吸入的药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度要严格控制，通常在7μm以下，粒度过大(大于10μm)或过小(小于0.5μm)可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于吸入型粉雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。目前，活性成分可以通过气流粉碎、高速研磨、球磨机或喷雾(冷冻)干燥等中的一种或几种粉碎方法相结合。

申请号为CN 102858320 A的中国专利申请公开了一种制备吸入用干粉制剂的载体颗粒的方法，该方法采用气流粉碎，将赋形剂和添加物进行共粉碎。

申请号为CN 103347501 A的中国专利申请公开了一种制备干粉制剂的方法。该方法采用喷雾干燥法对原料药进行微粉化，制备用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的包含二或多种活性成分的颗粒。

药物一旦成为微粉，其比表面积会增加，表面电子结构及晶体结构也会相应发生显著变化，产生块状或粗粉药物所不具有的表面效应、小尺寸效应和量子效应，同时药物粉末的吸附性、表面电荷及表面粘着力也会发生显著变化。

如上述专利申请所述的现有技术多采用气流粉碎及喷雾干燥法对茚达特罗原药进行微粉化处理。茚达特罗药理作用强，仅75μg即可产生药理作用。采用气流粉碎及喷雾干燥法进行微粉化时，会产生大量热量，可能会导致药物的晶型转变，对药物的稳定性也会造成影响。同时，粉碎后的药物粉末吸附性极具增强，会大量粘附在容器表面，导致药物收率降低。上述两种微粉化方法，均没有有效的回收装置，粉碎后的药物粉末悬浮在空气中，也会造成环境污染，对操作者的身体健康造成危害。

发明内容

考虑到茚达特罗的理化性质及粉雾剂的剂型特点，为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种结合湿磨法和冷冻干燥工艺对马来酸茚达特罗进行微粉化的方法。对于粉雾剂而言，药物的粒径大小及外观光滑程度，直接影响药物与乳糖的分离能力，进而影响药物在肺部的有效沉积量。因此，必须保证药物在粉碎的过程中，其表面光滑程度不受影响，且粉碎后的药物粒径需要在适当的粒度范围且分布均匀。本发明就研究发现，与其他微粉化方法相比，湿磨法不仅研磨效率高，而且在研磨过程中，不破坏药物粒子的外部光滑程度，粉碎后粒子外观完整，且粒度大小可控。而冷冻干燥工艺可以有效除去药物中的残留水分，冻干后的药物粉末质地疏松，分散性好，更利于在使用过程中，实现药物与乳糖的有效分离。因此，本研究采用湿磨法和冷冻干燥工艺对药物进行微粉化处理，可以满足粉雾剂对原料药的处理要求，相对于其他微粉化方法。

一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：

1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；

2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；

3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。

优选地，步骤1)中所述马来酸茚达特罗水悬液中马来酸茚达特罗的浓度为1g～50g/L；优选为5～20g/L。

优选地，步骤1)中是通过搅拌和/或超声处理使所述马来酸茚达特罗在水中分散均匀的；优选地，以60～100HZ的功率超声处理5～10min。

优选地，步骤2)中所述搅拌式珠磨法所使用的球磨机的研磨珠的D₅₀值为0.6mm，所述球磨机的转速为1000～3000rpm；优选地，所述球磨机的转速为1500～2000rpm，循环周期为1～3次。

在根据本发明的一个实施方案中，步骤3)所述的冷冻干燥是通过包括下述步骤的方法实现的：

a)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液置入冷肼中，以-40～-30℃的温度预冻；

b)升华干燥20～40小时；

c)解析干燥2～6小时，即得到干燥的微粉化的马来酸茚达特罗。

在根据本发明的一个实施方案中，所述步骤a)中，所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的药液高度是盛放所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的容器高度的1/4～1/3。

在根据本发明的一个实施方案中，所述升华干燥是按照以下程序进行的：

首先在-30℃处理240分钟，然后以-25℃处理200分钟，再接着以-10℃处理120分钟，最后以-5℃处理240分钟完成升华干燥。

在根据本发明的一个实施方案中，所述解析干燥是按照以下程序进行的：

首先在0℃处理360分钟，然后在10℃处理300分钟，再接着在15℃处理240分钟，最后温度降至-121℃完成解析干燥。

本发明进一步提供了根据上述的方法制备的微粉化的马来酸茚达特罗在制备粉雾剂中的应用。优选地，所述粉雾剂中还包括药学上可接受的辅料。

本发明采用湿磨法对茚达特罗原料药微粉化处理。先将药粉分散在适宜的溶媒中，将得到的悬液在碾磨介质的存在下进行湿磨。在设备启动过程中，利用转轴的高速旋转，带动碾磨介质的旋转，药物颗粒与碾磨介质的相互作用产生足够的能量将药物晶体转化成微粉。由于该方法，在微粉化过程中，药物始终分散在溶媒中，在容器内部的残留量少，因此，药物回收率高，环境污染小。

本发明进一步采用了冷冻干燥得到微粉化的茚达特罗药物。冷冻干燥是将含有大量水分的药物，预先进行降温冻结成固体，然后在低温低压条件下，使水蒸气直接从固体中升华出来，并用冷凝方法捕凝升华的水汽，从而使药物脱水干燥的方法。冷冻干燥法可有限避免药物受热分解，同时，对环境污染小。

综上所述，本发明采用搅拌式珠磨机(湿磨法)对原料药进行微粉化，并采用冷冻干燥法对悬液进行干燥处理，得到干燥药物粉末。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1a～图1c分别为实施例1～3微粉化后，悬液中药物的粒度分布；其中，图1a为转速500～1000rpm时得到的微粉化后药物的粒径分布；图1b为转速1500～2000rpm时得到的微粉化后药物的粒径分布；图1c为转速1500～2000rpm得到的微粉化后药物的粒径分布。

图2为实施例4微粉化后，悬液中药物的粒度分布。

图3为马来酸茚达特罗原料药微粉化前显微镜照片(1200倍)。比例尺100μm。

图4为马来酸茚达特罗微粉化后药物显微镜照片(5000倍)。比例尺20μm。

具体实施方式

以下结合实施例和附图进一步说明本发明。应当理解，下述实施例仅是对本发明的进一步阐明，而非对本发明的限制。

在湿磨过程中，研磨珠直径的选择，需要综合考虑研磨效率及研磨后药物粒子的大小。发明人发现，在相同转速条件下，研磨珠的直径越小，研磨过程中，产生的阻力越大，单次研磨时间越长，往往一次研磨即可达到目标粒径，但通常体系中药物粒子大小不均一，增加循环次数，又会使药物粒子粒径迅速减小，同时又可能产生大量的热量，降低药物的稳定性。与之相反，粒径大的研磨珠，研磨时产生阻力小，单次研磨时间短，需要多次研磨才能达到理想的粒径范围。发明人在研究后，综合考虑了研磨效率、次数及粒径大小，最终通过实验验证确定了研磨珠的直径D₅₀为0.6mm，对研磨功率、循环次数及药物浓度的选择以实施例说明。

冷冻干燥工艺大体包括预冻、升华干燥及解析干燥三部分。其中，预冻是指预先将需要冻干的物料置于冷肼中，冷却至-40℃～-30℃左右，待制品完全冻结，即可进行升华。

制品的升华干燥(又称一次干燥)是在高度真空下进行的，升华所需要的潜热由热源通过外界传热过程传送到被干燥物料的表面，然后再通过内部传热过程传送到物料内冰升华的实际发生处。所产生的水蒸气通过内部传质过程到达物料的表面，再通过外部传质过程转移到蒸汽捕集器(冷阱)中。在压力降低过程中，必须保持箱内物品的冰冻状态，以防溢出容器。当全部冰晶去除时，升华干燥就完成了，此时可除去物料90％左右的水分。

第一阶段干燥是将水以冰晶的形式除去的，因此冻干层的温度和升华界面的压力都必须控制在产品共溶点(或崩解温度)以下，才不致使冰晶溶化。但对于吸附水，其吸附能量高，如果不提供足够的能量，水就不可能在吸附状态中解析出来，因此需要进行解析干燥(又称二次干燥)，以除去物料中剩余的吸附水分，第二阶段干燥后，产品残余水分的含量一般可以控制在0.5％-4％之间，经过解析干燥后物料含水量与单纯升华干燥相比，显著降低。

实施例1微粉化工艺中转速的优选

(1)药物微粉化：取0.5g马来酸茚达特罗至于烧杯中，加入100mL纯化水，用玻璃棒搅拌均匀，超声至均匀分散。采用搅拌式珠磨机对药物进行微粉化，转速分别为500～1000rpm、1500～2000rpm及2500～3000rpm，研磨珠的直径D50为0.6mm，循环2次。采用马尔文激光粒度仪测定粒度分布，结果如图1a～图1c所示，分别采用三种转速下，研磨后的药物粒径D50分别为0.879μm、1.892μm、1.988μm。

(2)对于粉雾剂，微粉化后的药物粒径需要适当大小而且均匀，当药物粒径在0.5μm～5μm范围内时，可有效沉积在肺部，从图1a～图1c可以看出，在转速为1500～2000rpm和2500～3000rpm时，研磨后药物粒子大小均匀，但发明人发现在研磨过程中，随着转速的提高，在研磨过程中产生的阻力越大，产热越多，使药物的稳定性降低，同时随着转速的提高，溶液会产生大量的泡沫，药物漂浮在泡沫表面，不利于下一步冻干工艺的进行，因此，综合上述实验结果，确定转速为1500～2000rpm。

实施例2微粉工艺中循环次数的优选

(1)药物微粉化：取0.5g马来酸茚达特罗至于烧杯中，加入100mL纯化水，用玻璃棒搅拌均匀，超声至均匀分散。采用搅拌式珠磨机对药物进行微粉化，转速为2000rpm，研磨珠的直径D₅₀为0.6mm，循环分别为1、2、3次。

表1 循环次数对药物粒度分布的影响

其中，D₁₀、D₅₀和D₉₀分别为一个样品的累计粒度分布百分数达到10％、50％及90％时所对应的粒径，是评价药物粒径分布的常用指标。

(2)在固定转速条件下，随着研磨次数的增加，悬液中主药的粒径逐渐变小且均匀，但随着循环次数的增加，该变化不明显，且悬液中有大量泡沫产生，且研磨时产生的热量，也会影响药物的稳定性，因此，循环次数确定为1～3次。

实施例3微粉工艺中药物与溶剂的比例的优选

固定研磨珠的直径为0.6mm，转速为2000rpm，循环次数为2次，由于设备腔体的装量为100ml，故溶剂量固定为100ml。考察药物与溶剂的比例为1g：100ml；50g：100ml以及100g：100ml时药物的分散状态。

发明人发现，由于马来酸茚达特罗具有一定的疏水性，在水中分散较为困难，不能分散完全的药物则会聚团，悬浮在溶剂表面，即使循环多次，也不能达到预期的粒度分布；而如果体系中主药比例过低，又会影响研磨效率，不利于工业化大生产，因此，综合上述情况，本实验确定药物与溶剂的比例为1～50g：100ml。

实施例4冻干工艺-升华干燥

(1)药物微粉化：取1g马来酸茚达特罗至于烧杯中，加入100mL纯化水，用玻璃棒搅拌均匀，超声至均匀分散。采用搅拌式珠磨机对药物进行微粉化，功率为1500rpm，循环2次。采用马尔文激光粒度仪测定粒度分布，结果如图2所示，微粉化后药物的粒径分布为D₅₀为1.189μm，PDI为0.272，说明粉碎后的药物粒径小而均匀，符合粉雾剂中对原料药粒径的要求。

(2)冷冻干燥：

a：样品的预冻：将样品放入冷肼中，冷肼温度降低至-40℃。

b：当样品冻实后，设定冻干程序如下：

c：系统抽真空

d：运行程序

(3)取出冻干后的干燥粉末，密封保存，测定冻干后原料药的水分为12.3％。对于粉雾剂来说，过高的水分不仅影响乳糖与药物的分离，而且不利于药物的长期保存，因此，单纯采用升华干燥工艺不能对原料药进行有效干燥。

实施例5冻干工艺-升华干燥和解析干燥

(1)药物微粉化：取1g马来酸茚达特罗至于烧杯中，加入100mL纯化水，用玻璃棒搅拌均匀，超声至均匀分散。采用搅拌式珠磨机对药物进行微粉化，功率为1500rpm，循环2次。

(2)冷冻干燥：

a：样品的预冻：将样品放入冷肼中，冷肼温度降低至-37.5℃。

b：当样品冻实后，设定冻干程序如下：

其中，程序1～4为升华干燥阶段，程序5～8为解析干燥阶段。

c：系统抽真空

d：运行程序

(3)取出冻干后的干燥粉末，密封保存，并测定原料药的水分含量为6.1％。与单纯升华干燥相比，采用升华干燥和解析干燥相结合的工艺，可更好的降低药物的含水量。

实施例6马来酸茚达特罗微粉的制备

(1)药物微粉化：取1.5g马来酸茚达特罗至于烧杯中，加入80mL纯化水，用玻璃棒搅拌均匀，超声至均匀分散。采用搅拌式珠磨机对药物进行微粉化，功率为2000rpm，循环3次。待样品全部倒入研磨机后，用剩余的20mL纯化水冲洗加料口，将残留在设备中的药物冲洗出来，收集全部流出液，混合。

(2)冷冻干燥：

b：当样品冻实后，设定冻干程序如下：

c：系统抽真空

d：运行程序

(3)取出冻干后的干燥粉末，密封保存。将原料药及微粉化处理后的药物粉末在扫描电镜下观察，如图3、4所示，微粉化处理后的药物外观完整，粒径小而均匀。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims

1.一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述马来酸茚达特罗水悬液中马来酸茚达特罗的浓度为1g～50g/L；优选为5～20g/L。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中是通过搅拌和/或超声处理使所述马来酸茚达特罗在水中分散均匀的；优选地，以60～100HZ的功率超声处理5～10min。

4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌式珠磨法所使用的球磨机的研磨珠的D₅₀值为0.6mm，所述球磨机的转速为1000～3000rpm；优选地，所述球磨机的转速为1500～2000rpm，循环周期为1～3次。

5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的冷冻干燥是通过包括下述步骤的方法实现的：

b)升华干燥20～40小时；

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的药液高度是盛放所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的容器高度的1/4～1/3。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述升华干燥是按照以下程序进行的：

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述解析干燥是按照以下程序进行的：

9.如权利要求1～8中任一项所述的方法制备的微粉化的马来酸茚达特罗在制备粉雾剂中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述粉雾剂中还包括药学上可接受的辅料。