CN106727378A - 一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物及其制备方法，所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物包括替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、高取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，替格瑞洛、甘露醇的质量比为1：0.5‑3，替格瑞洛、磷酸氢钙的质量比为1：0.5‑3，替格瑞洛、预胶化淀粉的质量比为1：0‑3，替格瑞洛、高取代羟丙纤维素的质量比为30‑80：1，替格瑞洛、羧甲基淀粉钠的质量比为5‑15：1，替格瑞洛、硬脂酸镁的质量比为10‑50：1。本发明采用湿法制粒、流化床干燥、压片、包衣的工艺生产，制备的替格瑞洛片溶出速率快，性能稳定，制备方法工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。
Description
技术领域
本发明属于医药制备领域，具体涉及一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物及其制备方法。
背景技术
替格瑞洛为低水溶性物质，在20±5℃条件下，该药溶解度为0.016mg/ml，因此在替格瑞洛片剂的研制过程中，需要筛选合适的辅料和制备工艺过程，使替格瑞洛片具有较好的溶出度，使替格瑞洛口服后溶出能被充分吸收，并体现很好的生物利用度和药物疗效。但是目前的市售替格瑞洛片剂溶出度较低，溶出不均性，从而影响药物的充分吸收，影响其生物利用度和疗效，因此，本发明需要解决如下两个问题：
1、稳定性与原研一致：根据本专利制备的样品0天样品有关物质低于原研制剂产品，质量更优；长期24月和加速6月条件下稳定性与原研制剂质量一致。
2、体外溶出度拟合：为保证临床疗效与原研一致，体外溶出拟合作为评价相似度的重要指标；对比自制品与上市品在0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐及水中4种不同pH值的溶出介质中溶出曲线相似度，结果显示4种介质中的溶出相似度超过65。
专利CN105193759A溶出检测指标仅考察最终溶出度，未曾对比各种介质条件下各取样点的溶出数据。药物在人体内的释放吸收等常规通过体外溶出进行模拟，再通过BE考察体内生物利用度是否一致；专利CN104523640A溶出检测指标考察四条溶出曲线，但溶出曲线均高于原研市售品，反馈到体内即溶出过快，可能发生剂量倾泻，产生不良反应；本专利溶出检测指标考察四条溶出曲线，溶出曲线与原研市售品几乎一致。
发明内容
发明目的：本发明提供一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物及其制备方法。
技术方案：一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物，所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物包括替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、高取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，所述替格瑞洛、甘露醇的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、磷酸氢钙的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、预胶化淀粉的质量比为1：0-3，所述替格瑞洛、高取代羟丙纤维素的质量比为30-80：1，所述替格瑞洛、羧甲基淀粉钠的质量比为5-15：1，所述替格瑞洛、硬脂酸镁的质量比为10-50：1。
一种根据所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)过筛：将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛；
(2)配制溶液：配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用，配制5％的包衣液备用；
(3)混合：按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒；
(4)干燥：将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内；将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
有益效果：本发明提供的替格瑞洛片组合物采用湿法制粒、流化床干燥、压片、包衣的工艺生产，制备的替格瑞洛片溶出速率快，性能稳定。本发明制备方法工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。各辅料与原料药在限定的用量范围内相互协同作用，使制备的替格瑞洛片的溶出速率高于现有的市售片剂，并表现出与市售药品相同的溶出行为，保证了替格瑞洛片具有较好的吸收效果，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。本发明替格瑞洛片杂质含量少，在高温、光照条件下性能稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
综述如下：一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物，所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物包括替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、高取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，所述替格瑞洛、甘露醇的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、磷酸氢钙的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、预胶化淀粉的质量比为1：0-3，所述替格瑞洛、高取代羟丙纤维素的质量比为30-80：1，所述替格瑞洛、羧甲基淀粉钠的质量比为5-15：1，所述替格瑞洛、硬脂酸镁的质量比为10-50：1。
一种根据所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)过筛：将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛；
(2)配制溶液：配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用，配制5％的包衣液备用；
(3)混合：按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒；
(4)干燥：将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内；将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例1：赋形剂比例不在范围内
替格瑞洛片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛。
(2)配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用。配制5％的包衣液备用。
(3)按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例2：崩解选用交联聚乙烯比咯烷酮
替格瑞洛片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和交联聚乙烯比咯烷酮过80目筛。
(2)配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用。配制5％的包衣液备用。
(3)按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、交联聚乙烯比咯烷酮筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例3：粘合剂选择羟丙甲纤维素
替格瑞洛片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛。
(2)配制3％羟丙甲纤维素的溶液备用。配制5％的包衣液备用。
(3)按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例4：最佳
替格瑞洛片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛。
(2)配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用。配制5％的包衣液备用。
(3)按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例1
具体实施案例2
具体实施案例3
具体实施案例4
结论：
1、具体实施案例1中赋形剂选择不当导致产品稳定性较差；溶出不相似。
2、具体实施案例2选择交联聚乙烯比咯烷酮作为崩解剂，选用同样的制备工艺导致崩解剂性能失效，崩解能力大幅下降，体外溶出变慢，对应到体内表征为疗效低于原研制剂。
3、具体实施案例3中粘合剂选用羟丙基纤维素，粘合剂粘性高于高取代羟丙纤维素，干颗粒硬度更高，导致溶出更慢，对应到体内表征为疗效远低于原研制剂。
4、具体实施案例4中只有选对合理的赋形剂种类和用量，合适的崩解剂用量才能制备出与原研制剂质量相当和疗效相当的产品。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物，其特征在于：所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物包括替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、高取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，所述替格瑞洛、甘露醇的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、磷酸氢钙的质量比为1：0.5-3，所述替格瑞洛、预胶化淀粉的质量比为1：0-3，所述替格瑞洛、高取代羟丙纤维素的质量比为30-80：1，所述替格瑞洛、羧甲基淀粉钠的质量比为5-15：1，所述替格瑞洛、硬脂酸镁的质量比为10-50：1。
2.一种根据权利要求1所述的含有替格瑞洛主药的片剂组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)过筛：将替格瑞洛微粉到200目，将甘露醇过60目，将预胶化淀粉、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过80目筛；
(2)配制溶液：配制3％高取代羟丙纤维素的溶液备用，配制5％的包衣液备用；
(3)混合：按处方量分别称取替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠筛混合均匀，采用3％高取代羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒；
(4)干燥：将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内；将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用9mm圆形冲模压片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
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