CN106714799A - 冷冻干燥制剂的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的主要课题在于，提供一种含有三唑巴坦钠及哌拉西林钠的注射用冷冻干燥制剂(配合剂)的新的制造方法。作为本发明，可举出例如下述的制造方法。一种注射用冷冻干燥制剂的制造方法，该方法包括下述(a)及(b)中记载的工序。(a)向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳的工序；(b)将三唑巴坦及哌拉西林溶解于经上述(a)工序所得到的溶液中的工序。根据本发明，可以得到再溶解后的溶液的消泡良好的冷冻干燥制剂。

Description

冷冻干燥制剂的制造方法

技术领域

本发明涉及一种含有三唑巴坦钠(Tazobactam Sodium)及哌拉西林钠(Piperacillin Sodium)的注射用冷冻干燥制剂的新的制造方法。

背景技术

三唑巴坦和哌拉西林的配合剂以商品名“Zosyn”(注册商标)、以静脉注射用冷冻干燥制剂的形态在全世界被广泛使用。

为了制造配合有该三唑巴坦和哌拉西林的注射用冷冻干燥制剂，需要在冷冻干燥前的溶液中使游离形态的三唑巴坦和哌拉西林与钠离子反应，生成三唑巴坦和哌拉西林各自的钠盐。但是，三唑巴坦和哌拉西林二者在碱溶液中的稳定性都低，不能使用在注射剂的制造中用于pH调整或钠化等的氢氧化钠溶液等强碱。

为了解决上述课题，已知有将三唑巴坦游离酸和哌拉西林水合物溶解于碳酸氢钠水溶液，将加入了缓冲剂(柠檬酸盐等)和氨基羧酸螯合剂(EDTA等)的溶液进行冷冻干燥而制造的方法(参照专利文献1)。另外，同样地，已知有将三唑巴坦游离酸和哌拉西林水合物溶解于碳酸氢钠水溶液，将溶解的二氧化碳含量已被脱气至一定量的溶液进行冷冻干燥而制造的方法(参照专利文献2)。该方法中，代替缓冲剂或氨基羧酸螯合剂，使用哌拉西林进行pH调整，因此，不能使最终的有效成分含量准确。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:国际公开第2004/091666号

专利文献2:国际公开第2007/065862号

发明内容

发明所要解决的课题

本发明主要课题在于，提供一种含有三唑巴坦钠及哌拉西林钠的注射用冷冻干燥制剂(配合剂)的新的制造方法。

用于解决课题的技术方案

在冷冻干燥制剂的制造中，干燥对象的液量当然是越少越有利。因此，要使用少量氢氧化钠溶液来进行pH调整和钠化时，由于氢氧化钠为强碱，因此，使用氢氧化钠溶液时，有效成分有可能进行分解。

另外，在静脉内给药冷冻干燥制剂之前，需要用水等将冷冻干燥制剂进行再溶解。将配合有三唑巴坦和哌拉西林的注射用冷冻干燥制剂溶解于水等时，由于溶解度低，因此需要搅拌等操作。通常，在搅拌后的溶液中产生泡的情况下，在医疗现场，优选该泡迅速地消失。

本发明人等重复进行了深入研究，结果发现，可以通过向强碱性的氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳这样简便的方法而解决上述课题，完成了本发明。

作为本发明，可举出例如下述的发明。

[1]一种注射用冷冻干燥制剂的制造方法，其特征在于，该方法包括下述(a)及(b)中所记载的工序(以下，称为“本发明制法”)。

(a)向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳的工序；

(b)将三唑巴坦及哌拉西林溶解于上述(a)工序中所得到的溶液的工序。

[2]如上述[1]所述的冷冻干燥制剂的制造方法，该方法包括：通过在所述(a)工序中鼓入二氧化碳，将氢氧化钠水溶液调整为pH7.0～9.2的范围内。

[3]如上述[1]或[2]所述的冷冻干燥制剂的制造方法，其还包括：将溶解了三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液用酸调整为pH5.5～6.8的范围内的工序。

[4]如上述[3]所述的冷冻干燥制剂的制造方法，其中，所述酸为盐酸、柠檬酸、磷酸。

[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的冷冻干燥制剂的制造方法，其还包括下述(c)中所记载的工序：

(c)鼓入非活性气体的工序。

[6]如上述[5]所述的冷冻干燥制剂的制造方法，其中，所述非活性气体为氮气。

本发明的特征在于，在含有三唑巴坦钠和哌拉西林钠的注射用冷冻干燥制剂的制造中，将三唑巴坦和哌拉西林溶解于鼓入有二氧化碳的氢氧化钠水溶液中。由此，即使使用强碱的氢氧化钠水溶液，也能够极力抑制三唑巴坦和哌拉西林的分解，并且没有特别问题的进行该有效成分的钠化。

发明的效果

根据本发明制法，即使使用强碱性的氢氧化钠水溶液，也可以通过向溶液中鼓入二氧化碳而防止溶液的pH过高，因此，可以抑制三唑巴坦及哌拉西林的分解，并且制造该配合剂(注射用冷冻干燥制剂)。另外，在用本发明制法得到的冷冻干燥制剂中加入注射用水并进行再溶解时，所谓的消泡良好。

附图说明

图1是示出了再溶解前后的状态的照片。各照片的左侧容器表示市售品样品，右侧容器表示用本发明制法得到的冷冻干燥制剂样品。左上照片表示再溶解前的状态，右上照片表示用注射用水再溶解之后的状态，左中照片表示静置30秒后的状态，右中照片表示静置1分钟后的状态，左下照片表示静置2分钟后的状态，右下照片表示静置6分钟后的状态。

具体实施方式

以下，详述本发明。

I.关于本发明制法

(a)向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳的工序

本工序为向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳的工序。

氢氧化钠水溶液可以通过在水中加入氢氧化钠并溶解来制备。作为该水溶液中氢氧化钠的浓度，例如1～20质量％为适宜，优选为2～10质量％，更优选为3～5质量％。作为用于制备该水溶液的水，可举出例如注射用水、精制水、蒸馏水、生理食盐水，但优选注射用水。

另外，也可以将市售的氢氧化钠水溶液直接、或适宜地用水稀释而使用。

接着，向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳，制备溶解有碳酸的氢氧化钠水溶液。作为鼓入二氧化碳的方法，可举出例如普通的气体鼓入方法。具体而言，可举出例如一边用搅拌机等搅拌氢氧化钠水溶液，一边插入二氧化碳的注入管，以不暴沸的程度的压力鼓入二氧化碳的方法。作为鼓入的二氧化碳的压力，0.5～2.0bar为适宜，优选为0.5～1.0bar。

在本发明中，通过向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳而将该水溶液调整为pH7.0～9.2(优选pH7.5～8.0)的范围内。根据需要，可以在向该水溶液中鼓入二氧化碳之后用适宜的酸将该水溶液微调整为该pH范围内，或一边鼓入二氧化碳一边用适宜的酸将该水溶液微调整为该pH范围内。作为所述用于微调整pH的酸，可举出例如盐酸、柠檬酸、磷酸。其中，盐酸特别适宜。

(b)将三唑巴坦及哌拉西林溶解于上述(a)工序中得到的溶液的工序

本工序为将三唑巴坦及哌拉西林溶解于鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液中的工序。为得到溶解有三唑巴坦及哌拉西林的水溶液的工序。

作为该水溶液中的三唑巴坦的浓度，没有特别限制，可举出例如1～20质量％，优选为3～7质量％。当其少于1质量％时，不便于得到给定效价的冷冻干燥制剂。当其多于20质量％时，溶解时的搅拌困难。作为该水溶液中哌拉西林的浓度，没有特别限制，可举出例如10～50质量％，优选为20～30质量％。当其少于10质量％时，不便于得到给定效价的冷冻干燥制剂。当其多于50质量％时，溶解困难。另外，该水溶液中三唑巴坦和哌拉西林的效价比优选为1:8(三唑巴坦:哌拉西林)。

溶解的三唑巴坦和哌拉西林可以为水合物。关于哌拉西林，通常使用水合物。

对将三唑巴坦和哌拉西林溶解于该水溶液中的顺序没有特别限制。可以先溶解任一种，另外，也可以将两者同时溶解。

本溶解可以利用常规方法进行。具体而言，例如，可以在鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液中加入三唑巴坦和哌拉西林水合物，一边用搅拌机等搅拌一边溶解。作为溶解温度，可举出例如3～15℃。更优选为4～10℃。当其低于3℃时，溶解需要时间，当其高于15℃时，有可能促进三唑巴坦及哌拉西林的分解。

在本发明制法中，优选包括下述工序：将溶解了三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液用酸调整为pH5.5～6.8(优选pH5.7～6.6)范围内的工序。作为用于调整所述pH的酸，可举出与上述相同的酸。其中，盐酸特别适宜。

将三唑巴坦及哌拉西林溶解，根据情况调整pH之后，可以根据需要用水进行液量调整。作为用于液量调整的水，可举出例如注射用水、精制水、蒸馏水、生理食盐水，但优选注射用水。

(c)鼓入非活性气体的工序

本工序为向溶解有三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液中鼓入非活性气体的工序。

作为上述非活性气体，可举出例如氮气、氩气。一般而言，只要是用作非活性气体的气体，就没有特别限制，易于操作且廉价的氮气是适宜的。

可以在将三唑巴坦及哌拉西林溶解于经所述(a)工序所得到的溶液之后，进行非活性气体的鼓入，此外，也可以一边将三唑巴坦及哌拉西林溶解于经所述(a)工序所得到的溶液一边进行非活性气体的鼓入，还可以在将三唑巴坦及哌拉西林溶解于经所述(a)工序所得到的溶液之后的pH调整阶段、或液量调整阶段进行进行非活性气体的鼓入。

就鼓入非活性气体的时间及鼓入的非活性气体的量而言，无论哪种非活性气体，都没有特别限制，例如，鼓入非活性气体直至所述(a)工序中得到的溶液中二氧化碳的量为200mg/L以下(优选75mg/L以下)、氧的量为10ppm以下(优选1ppm以下)是适宜的。

通过向所述(b)工序中得到的溶液中鼓入非活性气体，可以除去该水溶液中的二氧化碳或氧。如果该水溶液中残留二氧化碳，则在冷冻干燥时会产生pH的变动。另外，如果该水溶液中残留氧，则会促进三唑巴坦及哌拉西林的分解。

鼓入了非活性气体之后的所述(b)工序中得到的溶液优选利用常规方法进行过滤灭菌。作为过滤灭菌的方法，可举出例如利用0.22μm的膜滤器进行过滤灭菌。

(d)进行冷冻干燥的工序

将所述(c)工序中得到的溶液分注于无菌容器，利用常规方法进行冷冻干燥。而且，一般而言，可以将冷冻干燥后的玻璃瓶内部用氮气置换并加塞(打栓)，得到本发明的注射用冷冻干燥制剂(以下，称为“本发明制剂”)。

在本发明制剂中，认为三唑巴坦及哌拉西林以钠盐的形式存在。

本发明制剂中，三唑巴坦钠优选含有0.25g(效价)或0.5g(效价)，哌拉西林钠优选含有2.0g(效价)或4.0g(效价)(效价比为1：8)。

II.关于本发明制剂

本发明制剂通常可以通过添加任意的适宜溶液(再溶解液)而进行再溶解并使用。作为这种再溶解液，可举出注射用水、生理盐水、5％(w/v)葡萄糖注射液、其它普通输液。该再溶解液的液量因用途等而异，没有特别限制，但为冷冻干燥前填充于玻璃瓶中液量的0.5～5倍量、或500mL以下为适宜。

进行了再溶解的本发明制剂例如可以作为注射剂或点滴剂等进行静脉内给药。

作为本发明制剂的给药量，根据年龄或体重等患者的状态、疾病的性质和程度等而不同，作为三唑巴坦钠·哌拉西林钠，成人每1次4.5g(效价)为适宜。可以根据年龄或体重等患者的状态或疾病等，以1天1次～5次、优选1天1次～4次适宜的间隔给药该量。

实施例

以下，列举实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。

[实施例1]

在注射用水56.25L中溶解氢氧化钠2.4kg，鼓入二氧化碳，将pH调整为约7.7。对鼓入了二氧化碳的氢氧化钠水溶液，用0.5M的盐酸水溶液将pH微调整为7.7之后，一边鼓入氮气，一边加入三唑巴坦2.976kg、哌拉西林水合物23.81kg，接着，进一步加入0.1M的盐酸水溶液和注射用水，得到pH6.5的水溶液125L。将制备后的溶液进行过滤灭菌，分注于无菌容器之后，按照常规方法实施冷冻干燥，得到在各容器中含有三唑巴坦钠0.25g(效价)、哌拉西林钠2.0g(效价)、或三唑巴坦钠0.5g(效价)、哌拉西林钠4.0g(效价)的本发明制剂。

以下，将含有三唑巴坦钠0.25g(效价)、哌拉西林钠2.0g(效价)的本发明制剂称为本发明制剂2.25，将含有三唑巴坦钠0.5g(效价)、哌拉西林钠4.0g(效价)的本发明制剂称为本发明制剂4.5。

[试验例1]pH的经时变化

将实施例1中得到的本发明制剂的pH的经时变化与市售品(Zosyn(注册商标)静脉注射用2.25、静脉注射用4.5)进行了比较并观察。将其结果示于表1。需要说明的是，表中，括弧内书写的数值表示通过Zosyn(注册商标)的采访表(interview form)中记载的pH测定方法得到的结果，没有括弧的数值表示通过第16次修改的日本药典第二增补中收载的注射用三唑巴坦、哌拉西林项中所记载的pH测定方法得到的结果。

[表1]

得知：均可看到经时地降低倾向，但本发明制剂的pH经时变化与市售品的pH经时变化为同等水平。

[试验例2]三唑巴坦及哌拉西林的纯度试验

将实施例1中得到的本发明制剂中的三唑巴坦及哌拉西林的纯度试验在40℃/75％RH或60℃/75％RH的条件下与市售品(Zosyn(注册商标)静脉注射用2.25、静脉注射用4.5)一起利用常规方法进行。将其结果示于表2及表3。需要说明的是，三唑巴坦和哌拉西林的含量通过第16次修改的日本药典第二增补中收载的注射用三唑巴坦·哌拉西林项中所记载的纯度试验方法而进行。

[表2]

三唑巴坦含量(％)

[表3]

哌拉西林含量(％)

得知：通过使用本发明制法，能够得到在品质方面与市售品同等水平的制剂。

[试验例3]消泡试验

在实施例1中得到的本发明制剂4.5及市售品(Zosyn(注册商标)静脉注射用4.5)的中分别加入注射用水20mL，通过颠倒混合而溶解并静置，直至冷冻干燥物消失。将此时的消泡状态示于图1。

在静置1分钟后，市售品在上部可看到清晰的泡，但本发明制剂不易看到上部的泡，在中部～上部观察到细小的泡。在静置2分钟后，本发明制剂的泡全部消失，但市售品在液面上观察到泡。最终静置7分钟30秒后，市售品的泡也消失。

因此，得知：就本发明制剂而言，用注射用水进行再溶解之后的消泡优异。

工业实用性

本发明制法在品质方面与作为市售品的Zosyn(注册商标)为同等水平，在制造消泡良好的冷冻干燥制剂方面是有用的。

Claims (2)

1.一种注射用冷冻干燥制剂的制造方法，该方法包括下述(a)及(b)中记载的工序：

(a)向氢氧化钠水溶液中鼓入二氧化碳的工序；

(b)将三唑巴坦及哌拉西林溶解于经上述(a)工序所得到的溶液中的工序。

2.如权利要求1所述的注射用冷冻干燥制剂的制造方法，其包括：通过在所述(a)工序中鼓入二氧化碳，将氢氧化钠水溶液调整为pH7.0～9.2的范围内。