CN106699736A - 化合物A甲磺酸盐的晶型γ和含有该晶型的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，以及所述晶型在制备预防和/或治疗哺乳动物疾病的药物的应用，所述哺乳动物包括人，所述疾病包括各种癌症，优选非小细胞肺癌，特别是突变的非小细胞肺癌。以及一种含有所述化合物A甲磺酸盐新晶型γ的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种EGFR抑制剂化合物A甲磺酸盐的晶型γ及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。
背景技术
EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。
erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌的那些)人类癌症中得到描述。
因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。New England Journal of medicine(2008)第358期，1160-74和Bi℃hemicaland Biophysical Research Communications(2004)Vol.319，1-11中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。
于2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-500和New England Journal ofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突变与对吉非替尼治疗的反应有关。最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50％的临床耐药性患者中检测到该突变。该突变不被认为是在空间上阻碍吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合，仅将对ATP的亲和力改变到相当于WTEGFR的水平。
鉴于这种突变在靶向EGFR的现有疗法的抗性中的重要性，我们认为可以抑制包含看门基因突变的EGFR的药物在癌症的治疗中特别有用。
相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858R EGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790M EGFR突变体)，对于可表现出对WT EGFR的有利效能特性、和/或相对其它酶受体的选择性的化合物仍然存在着需求，所述选择性使得这些化合物特别有希望被开发成治疗剂。就这点而言，对于对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对WT EGFR显示相对较低的抑制的化合物存在需求。由于与野生型EGFR抑制相关的毒理学减小，因而预期此类化合物可以更适于用作治疗剂，特别是用于癌症治疗。已知此类毒理学在人体中表现其为皮疹和/或腹泻。
PCT/GB2012/051783发现相对若干EGFR突变体形式一种2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物具有高效能，同时显示对WT EGFR相对较低的抑制。与其它已知的EGFR/EGFR突变体抑制剂相比，本发明的化合物也可显示有利的物理性质(例如，较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻断倾向)和/或有利的代谢特征。因此，此类化合物在例如癌症治疗中牵连有EGFR和/或EGFR的激活突变和/或EGFR的抗性突变的疾病状况的治疗中尤其有用，所述化合物具体如下：
(化合物A甲磺酸盐)。
为了改善该化合物的药用性质，还需对其稳定的适合制剂的状态做进一步的研究。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种溶解性和稳定性优异的EGFR抑制剂化合物A甲磺酸盐的晶型γ，其中：
化合物A的化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，化合物A甲磺酸盐的化学结构式为下式(I)，
所述晶型的晶型γ在X射线衍射图中以2θ角表示在10.29±0.2°和15.17±0.2°处有特征峰，误差为±0.2°。该位移的特征峰为该晶型X射线最强的特征峰，可以直接代表本晶型。
进一步所述晶型还在16.30°、19.46°、19.71°和25.63°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于50％，可以充分代表本晶型。
具体的更为详细的，化合物A在X射线衍射图中以2θ角表示还在7.13°、8.54°、9.46°、17.06°、17.30°、17.73°、18.21°、18.72°、20.23°、20.70°、21.65°、22.05°、22.78°和23.49°有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于10％，可以更为详细的区分其他物质代表本晶型。
应注意的是：特定的晶型的不同样品具有同样的主要XRPD峰，但是在粉末图中的小峰可能有变化。此外，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，各2θ角误差通常在±0.2°以内(各2θ角误差通常在±0.2°以内的含义指的是大部分特征峰，如超过80％以上的吸收强度大于10％特征峰误差在此范围内，而偶然有个别少数的特征峰的误差超出该范围，均应认为属于相同晶型的XRPD谱图)；而且，所述各位移的特征峰为中等强度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化，对于本领域技术人员来说其他吸收峰均是表征本晶型时不必要的吸收峰。
更为具体地，所述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图数据如表1所示，误差为±0.2°。或者更为详尽的，所述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图如图1或者图3所示。
前述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC图谱所述晶型的DSC在252.1℃±2℃—252.2℃±2℃处有最大吸收峰。
更为详尽的，所述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC谱图如图2或者图4所示。
X射线衍射检测条件：X射线衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：40.0kV，电流：40.0mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，步长0.02°，每步停留时间40s条件下测定2θ范围：3°-50°。
DSC检测条件：仪器NETZSCH DSC 200F3，气氛N2，20ml/min，范围30℃—280℃。
所述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的纯度高且稳定性高，相对于PCT/GB2012/051783所获得化合物A甲磺酸盐优势晶型B，更利于化合物A甲磺酸盐的临床应用，充分保证用药的安全性和有效性。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物A甲磺酸盐的晶型γ的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。
其中，化合物A可根据PCT/GB2012/051783公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应路线如下：
其中，化合物1可以现有技术或商业途径获得。
化合物A甲磺酸盐的晶型γ的制备方法包括以下步骤：
将化合物A甲磺酸盐加入到有机溶剂甲醇或者异丙醇中，其中，化合物A甲磺酸盐重量(g)与溶剂的体积(ml)为1：6-1：10，室温下加入水，水与有机溶剂甲醇或者异丙醇的体积比1：3-1：5，在50～60℃下搅拌反应，溶清；20～30℃下补加有机溶剂甲醇或者异丙醇，补加量与初始加入量的体积比为1：2.5，降温至0～10℃搅拌6～8h，析出浅黄色固体，抽虑，用有机溶剂甲醇或者异丙醇淋洗，40～60℃抽真空烘5h，得到产物，为化合物A甲磺酸盐γ晶型。
现有技术PCT/GB2012/051783的化合物A甲磺酸盐晶型B产物，该晶型溶解性差，然而本发明的新晶型相对于其在溶解性方面有明显的改善，更易于制剂制备使用。
通过大量的实验发现，化合物A甲磺酸盐γ晶型难以通过溶解溶剂溶解化合物A甲磺酸盐后，加入一定量的不良溶剂析晶获得；而是，通过溶解溶剂溶解化合物A甲磺酸盐后，加入一定量的不良溶剂后进一步加入一定量的溶解溶剂偶然获得。
本发明的再一目的在于提供一种含有上述的化合物A甲磺酸盐晶型γ的药物组合物，使用所述化合物A甲磺酸盐晶型γ，和一种以上药学上可接受的载体。
所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
所述药物组合物可以用于制备EGFR靶向引起相关疾病、特别是癌症的药物的应用，更为优选用于突变的非小细胞肺癌。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、本发明的化合物A甲磺酸盐的晶型γ的纯度高，为质量稳定的固体形态，更易于药物组合物的配置和使用。
2、本发明的化合物A甲磺酸盐的晶型γ相对于PCT/GB2012/051783所获得化合物A甲磺酸盐晶型B明显具有更好的溶解性和稳定性。
3、本发明制备化合物A甲磺酸盐的晶型γ的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，更易于产业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例2所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图谱
图2是本发明实施例2所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC图谱
图3是本发明实施例3所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图谱
图4是本发明实施例3所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC图谱
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1 化合物A的制备
按照PCT/GB2012/051783说明书实施例28和28A的方法，采用以下技术合成路线制备化合物A甲磺酸盐及其晶型B：
反应条件及参数为：
于0℃下向N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(中间体100，10g，21.32mmol)在THF(95mL)和水(9.5mL)中的经搅拌溶液中添加3-氯丙酰氯(3.28g，25.59mmol)。将该混合物于室温下搅拌15分钟，然后添加NaOH(3.48g，85.28mmol)。将所得混合物加热到65℃并维持10小时。然后将该混合物冷却到室温，添加CH3OH(40mL)和水(70mL)。将所得混合物搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，用水(25mL)清洗，于50℃下干燥12小时，获得作为固体形式的标题化合物(7.0g，94％)。m/zESI-MH+＝500.26。
并依据PCT/GB2012/051783的实施例28A的方法制备得到化合物A甲磺酸盐的晶型B。
方法：于70℃向化合物A，20g，36.63mmol在乙醇(120mL)和EtOAc(80mL)中的经搅拌溶液中添加在EtOAc(40mL)中的甲磺酸(3.59g，36.63mmol)溶液。将所得混合物搅拌1.5小时。通过过滤收集所得固体，于80℃下真空干燥过夜，获得采用固体形式(化合物A甲磺酸盐的多晶型B)的标题盐(20.5g，94％)。
所述化合物甲磺酸盐晶型B通过1H-NMR测试显示发现，甲磺酸的H在高场出现，显示有3个氢，表示所得产物为甲磺酸盐。
1H-NMR检测仪器及条件：检测仪器：Bruker AVANCE III HD 500超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪；检测条件：溶剂：MeOD-d4；温度：25℃；检测依据：JY/T 007-1996超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱方法通则。
实施例2 化合物A甲磺酸盐的晶型γ的制备
将实施例1方法1获得的25g化合物A甲磺酸盐加入250ml甲醇中，室温下加入60ml的水，在50～60℃下搅拌反应0.5h，溶清；20～30℃下补加100ml甲醇，降温至0～10℃搅拌1～2h，析出类白色固体，抽虑，用10～20ml甲醇淋洗，40～60℃抽真空烘5h，得到产物，为甲磺酸盐γ晶型。
所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图谱如图1所示。具体的特征吸收峰如下表1，误差为±0.2°。
所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC图谱如图2所示，在252.1℃±2℃处有最大吸收峰。
实施例3 化合物A甲磺酸盐的晶型γ的制备
将实施例1方法2获得的25g化合物A甲磺酸盐加入150ml异丙醇中，室温下加入50ml的水，在50～60℃下搅拌反应0.5h，溶清；20～30℃下补加60ml异丙醇，降温至0～10℃搅拌6～8h，析出浅黄色固体，抽虑，用10～20ml异丙醇淋洗，40～60℃抽真空烘5h，得到产物，为甲磺酸盐γ晶型。
所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射图谱如图3所示。具体的特征吸收峰如下表1，误差为±0.2°。
所得化合物A甲磺酸盐的晶型γ的DSC图谱如图4所示，在252.2℃±2℃处有最大吸收峰。
表1化合物A甲磺酸盐的晶型γ的X射线衍射吸收峰数据
其中，No.＝序号，Rel.Int.＝Relative Intensity，Pos.[°2Th.]＝Position[°2Theta]，误差为±0.2°。Rel.Int.＝Relative Intensity只是表示特征峰强度的大致强度情况，不应作为具体晶型的限定。
X射线衍射检测条件：X射线衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：40.0kV，电流：40.0mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，步长0.02°，每步停留时间40s条件下测定2θ范围：3°-50°。
DSC检测条件：仪器NETZSCH DSC 200F3，气氛N2，20ml/min，范围30℃—280℃。
实施例2和3所述化合物晶型γ通过1H-NMR测试显示发现，甲磺酸的H在高场出现，显示有3个氢，表示所得产物为化合物A甲磺酸盐。
1H-NMR检测仪器及条件：检测仪器：Bruker AVANCE III HD 500超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪；检测条件：溶剂：MeOD-d4；温度：25℃；检测依据：JY/T 007-1996超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱方法通则。
总结：根据图1和3的XRD谱图和特征峰数据，以2θ角表示在10.29±0.2°和15.17±0.2°处有最强的特征吸收峰，可以明显代表本晶型。
进一步所述晶型还在16.30°、19.46°、19.71°和25.63°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于50％，可以充分代表本晶型。
具体的更为详细的，化合物A在X射线衍射图中以2θ角表示还在7.13°、8.54°、9.46°、17.06°、17.30°、17.73°、18.21°、18.72°、20.23°、20.70°、21.65°、22.05°、22.78°和23.49°有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于10％，可以更为详细的区分其他物质代表本晶型。
而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化，对于本领域技术人员来说其他吸收峰均是表征本晶型时可以认为不必要的吸收峰。
根据图2和4的DSC谱图和特征峰数据，所述晶型的DSC在252.1℃±2℃—252.2℃±2℃处有最大吸收峰。
实施例4 水溶性实验
根据《中国药典》2010版第二部附录项目与要求项下十五(2)的指导，以实施例2和3得到的化合物A甲磺酸盐的晶型γ和PCT/GB2012/051783公开方法制备得到的化合物A甲磺酸盐晶型B在同等条件下进行水溶性实验，实验方法和结果如下：
实施例5 稳定性实验
参照中国药典2010年版附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行影响因素实验，其中，采用2010年版附录VD的HPLC法测定杂质变化情况，色谱条件为：Waters高效液相色谱仪，粒径1.8μm的C18柱(50mm×2.1mm)，用乙腈和1％(v/v)甲酸水溶液作为流动相(流动相B)，30min内梯度为10％B至55％B，254nm下检测，其中，单杂含量以除主峰外的最大杂质峰计算，总杂以主峰外的所有杂质峰计算。结果如下：
结论：本发明的化合物A甲磺酸盐晶型γ相对于PCT/GB2012/051783所获得一甲磺酸盐优势晶型B明显具有更好的稳定性。
实施例6 药物组合物的制备
实施例2化合物A甲磺酸盐(晶型γ，以化合碱计) 40g
糊精 84.00g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
实施例7 药物组合物的制备
实施例3化合物A甲磺酸盐(晶型γ，以化合碱计) 40g
糊精 86.00g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，所述化合物A甲磺酸盐结构式如下式I所示，
2.一种权利要求1所述一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所述晶型γ在X射线衍射图中以2θ角表示在10.29±0.2°和15.17±0.2°，误差为±0.2°。
3.一种权利要求2所述一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所述晶型γ在X射线衍射图中以2θ角表示还在16.30°、19.46°、19.71°和25.63°，误差为±0.2°，相对吸收强度大于50％。
4.根据权利要求2或3所述一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所述晶型γ在X射线衍射图中以2θ角表示，进一步还在7.13°、8.54°、9.46°、17.06°、17.30°、17.73°、18.21°、18.72°、20.23°、20.70°、21.65°、22.05°、22.78°和23.49°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于10％。
5.根据权利要求1所述一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所述晶型γ的X射线衍射图如图1或图3所示。
6.根据权利要求1—5任一权利要求所述的一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所得晶型γ的DSC图谱所述晶型的DSC在252.1℃±2℃—252.2℃±2℃处有最大吸收峰。
7.根据权利要求1—5任一权利要求所述的一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ，其特征在于，所得晶型γ的DSC图谱如图2或图4所示。
8.权利要求1—7所述的一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ在制备预防和/或治疗哺乳动物疾病的药物的应用，其特征在于，所述哺乳动物包括人，所述疾病包括各种癌症，优选非小细胞肺癌，特别是突变的非小细胞肺癌。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1—7所述的一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ和一种以上的药学可接受的赋形剂。
10.一种制备权利要求1—7所述的一种化合物A甲磺酸盐的新晶型γ的方法，其特征在于，将化合物A甲磺酸盐加入到有机溶剂甲醇或者异丙醇中，其中，化合物A甲磺酸盐重量(g)与溶剂的体积(ml)为1：6-1：10，室温下加入水，水与有机溶剂甲醇或者异丙醇的体积比1：3-1：5，在50～60℃下搅拌反应，溶清；20～30℃下补加有机溶剂甲醇或者异丙醇，补加量与初始加入量的体积比为1：2.5，降温至0～10℃搅拌6～8h，析出浅黄色固体，抽虑，用有机溶剂甲醇或者异丙醇淋洗，40～60℃抽真空烘5h，得到产物，为化合物A甲磺酸盐γ晶型。
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170524 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |