CN106699576A - 盐酸甲氧那明的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药原料和化工中间体合成的技术领域，尤其是一种盐酸甲氧那明的合成方法，将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应得到席夫碱；再在反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原。该盐酸甲氧那明的合成方法的成本低，产品含量高，容易工业化，摩尔收率大于82％。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料和化工中间体合成的技术领域，尤其是一种盐酸甲氧那明的合成方法。
背景技术
盐酸甲氧那明，化学名：2-甲氧基-N，α-二甲苯乙胺的盐酸盐,为β肾上腺素受体激动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及心血管方面则较弱。目前，盐酸甲氧那明的合成方法大多采用金属催化氢化反应：
Zenichi H等报道另外一种合成方法(Yakugaku Zasshi，1957，77：256-8.)，邻甲氧基苯基丙酮3g和20g 30％的甲胺甲醇溶液，在雷尼镍和二氯化铂的催化氢化下得到1.6g产物。
中国专利申请号为200910264415.9的专利申请公开了一种盐酸甲氧那明的合成方法，在邻甲氧基苯基丙酮和甲胺醇溶液的催化氢化反应中，采用钯碳为催化剂。
上述用邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇反应的方法中，要用氧化铂、二氯化铂、钯碳作催化剂，催化剂价格昂贵，会显著增加生产成本；且摩尔收率不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：为克服现有技术中存在的不足，提供一种成本低、产品含量高、容易工业化、摩尔收率大于82％的盐酸甲氧那明的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
反应公式如下：
盐酸甲氧那明的合成方法，将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应得到席夫碱；再在反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原。
具体合成步骤如下：
步骤1：合成席夫碱：将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为15～18h，反应温度为20～35℃，充分反应后得到席夫碱；
步骤2：合成甲氧那明碱：在步骤1反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原，反应时间为6～12h，反应温度为-5～5℃，充分反应后得到甲氧那明碱；
步骤3：合成盐酸甲氧那明：在步骤2反应得到的甲氧那明碱中，加入盐酸溶液调节PH＝1～2，反应时间为11～12h，反应温度为-10～-5℃，充分反应后得到盐酸甲氧那明。
所述金属还原剂为四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
所述金属还原剂的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮质量的0.18～0.2倍。
本发明的有益效果是：采用四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种进行席夫碱的还原，大大降低反应成本，摩尔收率大于82％，可实现工业化。
具体实施方式
现在对本发明作进一步详细的说明。
反应公式如下：
实施例1：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为15h，反应温度为28℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入17g四氢铝锂进行席夫碱的还原，反应时间为7h，反应温度为2℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝2，反应时间为12h，反应温度为-6℃，充分反应后得到118.5g盐酸甲氧那明，摩尔收率为90.2％。
实施例2：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为16h，反应温度为25℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入18g氰基硼氢化钠进行席夫碱的还原，反应时间为6h，反应温度为3℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝1，反应时间为11h，反应温度为-5℃，充分反应后得到116.4g盐酸甲氧那明，摩尔收率为88.6％。
实施例3：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为15h，反应温度为28℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入17g硼氢化锂进行席夫碱的还原，反应时间为10h，反应温度为0℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝2，反应时间为12h，反应温度为-8℃，充分反应后得到112.6g盐酸甲氧那明，摩尔收率为85.7％。
实施例4：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为17h，反应温度为20℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入19g三乙酰氧基硼氢化钠进行席夫碱的还原，反应时间为9h，反应温度为1℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝1，反应时间为11h，反应温度为-7℃，充分反应后得到111.5g盐酸甲氧那明，摩尔收率为84.9％。
实施例5：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为16h，反应温度为30℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入18g四氢铝锂进行席夫碱的还原，反应时间为8h，反应温度为0℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝2，反应时间为12h，反应温度为-8℃，充分反应后得到116.8g盐酸甲氧那明，摩尔收率为88.9％。
实施例6：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为17h，反应温度为27℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入19g氰基硼氢化钠进行席夫碱的还原，反应时间为7h，反应温度为1℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝1，反应时间为11h，反应温度为-7℃，充分反应后得到113.9g盐酸甲氧那明，摩尔收率为86.7％。
实施例7：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为16h，反应温度为30℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入18g硼氢化锂进行席夫碱的还原，反应时间为12h，反应温度为-2℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝2，反应时间为12h，反应温度为-10℃，充分反应后得到109.7g盐酸甲氧那明，摩尔收率为83.5％。
实施例8：将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为18h，反应温度为24℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入20g三乙酰氧基硼氢化钠进行席夫碱的还原，反应时间为11h，反应温度为-1℃，充分反应后得到甲氧那明碱，在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH＝1，反应时间为11h，反应温度为-9℃，充分反应后得到108.1g盐酸甲氧那明，摩尔收率为82.3％。
每个实施例中的摩尔收率，如表1所示：
以上述依据本发明的理想实施例为启示，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (4)
1.盐酸甲氧那明的合成方法，其特征是：将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应得到席夫碱；再在反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原。
2.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法，其特征是：具体合成步骤如下：
步骤1：合成席夫碱：将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为15～18h，反应温度为20～35℃，充分反应后得到席夫碱；
步骤2：合成甲氧那明碱：在步骤1反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还原，反应时间为6～12h，反应温度为-5～5℃，充分反应后得到甲氧那明碱；
步骤3：合成盐酸甲氧那明：在步骤2反应得到的甲氧那明碱中，加入盐酸溶液调节PH＝1～2，反应时间为11～12h，反应温度为-10～-5℃，充分反应后得到盐酸甲氧那明。
3.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法，其特征是：所述金属还原剂为四氢铝锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。
4.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法，其特征是：所述金属还原剂的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮质量的0.18～0.2倍。
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