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CN106661033A - 用于制备azd5363的方法和在其中使用的新颖中间体 - Google Patents

用于制备azd5363的方法和在其中使用的新颖中间体 Download PDF

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CN106661033A CN201580034606.XA CN201580034606A CN106661033A CN 106661033 A CN106661033 A CN 106661033A CN 201580034606 A CN201580034606 A CN 201580034606A CN 106661033 A CN106661033 A CN 106661033A
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Abstract

提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：(a)在碱的存在下，8‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑3‑氧杂‑1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮：

Description

用于制备AZD5363的方法和在其中使用的新颖中间体
本发明涉及用于制备称为AZD5363的某种药物化合物的化学方法。本发明还涉及已经用作用于改进AZD5363制备的上述化学方法的一部分的中间化合物。
可替代地，药物化合物‘AZD5363’被称为：(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺，并且它的化学结构如下所示：
国际专利申请PCT/GB 2008/050925(公开为WO 2009/047563)提及作为“实例9”的AZD5363，并且在第39-42页上介绍了用于其制备的若干种方法。公开的用于制备AZD5363的方法对于制备相对小量是令人满意的。然而，自从WO 2009/047563提交以后AZD5363的临床试验已经开始，并且在这个背景下，现在需要越来越多量的AZD5363。根据我们的经验，用于制备AZD5363的现有方法的问题包括低反应产率、杂质的形成和需要不太适合大规模使用的纯化步骤、使用从环境和/或安全和/或成本和/或方便的角度看不利的化学试剂和溶剂、用于全部合成的相对长的处理时间、相对大量的化学废物每克分离的AZD5363、相对大成本每克产生的AZD5363、以及确保在最终AZD5363产物中杂质水平的挑战可靠地保持在可接受的水平，以供人受试者使用。因此，需要用于制备AZD5363的替代途径和/或改进的处理方法。如下文所述，通过本发明的多个方面已经克服了上述需要/问题中的一个或多个。
虽然WO 2009/047563披露了用于制备AZD5363的若干种方法，但是我们正在进行的用来递送AZD5363用于临床试验的用途的内部努力已经优先于涉及如下所示的BOC(叔丁氧基羰基)脱保护的途径：
在我们手中，大规模地，这个方法缺点在于差的生产量和低产率，并且在高度稀释和差的方法质量强度下操作。具体地，尽管方法开发努力已经集中在这些问题上，但是BOC脱保护步骤具有冗长的处理，涉及多次溶剂交换、差的生产量和杂质的形成。以其中克服或最小化上述问题的方式来生产AZD5363仍然存在问题。根据本发明的第一方面，现在已经发现了该问题的解决方案。这个解决方案不仅涉及反应条件、试剂和/或溶剂的改变，而且它还涉及中间化合物的使用。
因此，在本发明的第一方面，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：
或其盐，与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363的方法，该方法包括在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363的方法，该方法包括在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇进行反应。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇进行反应；
以及
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
化学领域的技术人员将认识到，8-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-丙-1-醇和AZD5363各自拥有至少一个氮原子，该氮原子将被预期具有足够的碱性以使得能够形成三种上述化合物的盐形式。这三种化合物中的每一种都可以按‘游离碱’的形式抑或按盐的形式使用、产生和/或分离，但是技术人员将认识到，在其中一种或全部两种起始材料以盐的形式使用的情况下，使用更大量的碱可能适用于上述方法。
通过使用碱促进上述方法。在一个方面，通过处于游离碱形式的8-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、处于游离碱形式的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇和/或处于游离碱形式的AZD5363-(它们可能已经存在于反应混合物中)中的一种或多种的存在来简单地提供这样的一种碱，尽管这些化合物相对昂贵并且更便宜的碱的添加提供更加有效和/或有成本效益的方法。有机碱包括叔胺碱、吡啶和取代的基于吡啶的碱，例如2,6-二甲基吡啶。已经用于在上述方法中促进AZD5363形成的更便宜的碱的实例包括叔胺碱，例如三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。我们已经示出无机碱也可以用于这个方法中。无机碱的实例包括碱金属或碱土金属(即在元素周期表的第1和2族中发现的金属)的氢氧化物(HO-)、碳酸盐(CO32-)和碳酸氢盐(HCO3-)，尤其是Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr和Ba的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
在一个实施例中，该碱是有机碱或无机碱。
在一个实施例中，该碱选自叔胺碱、吡啶、取代的吡啶碱、以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
在一个实施例中，该碱选自叔胺碱、吡啶、取代的吡啶碱、以及Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
在一个实施例中，该碱选自(C1-6烷基)3N、N-(C1-6烷基)吗啉、N,N-(C1-6烷基)2哌嗪、N-(C1-6烷基)哌啶、N-(C1-6烷基)吡咯烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶以及Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
在一个实施例中，该碱是无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba的碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自Li、Na或K的碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是选自Li、Na或K的碳酸氢盐的无机碱。
在一个实施例中，该碱是碳酸氢钾。
在本说明书中，“C1-6烷基”意指包含1至6个碳原子的基团，其中该基团内仅有的其他原子是氢原子，并且其中该基团不包含任何双或三碳-碳键。“C1-6烷基”包括直链烷基基团，并且对于C3-6烷基基团，它包括支链烷基基团和由环烷基组成或包括环烷基的烷基基团。“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丁基、和环己基。
在本说明书中，“(C1-6烷基)3N”是指叔胺，其中3个取代基中的每一个是如本文所定义的C1-6烷基基团。为了避免疑义，当在分子，例如“(C1-6烷基)3N”中提及多于一个这样的基团时，C1-6烷基基团可以各自相同或不同。“(C1-6烷基)3N”的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺和三环己胺。
典型地，当8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮已经作为游离碱被分离时，与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇的反应可以在1至2摩尔当量的碱的存在下进行。在一个实施例中，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的游离碱与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇的反应可以在1.5摩尔当量的碱的存在下进行。此类反应可以使用1.5摩尔当量的碱，加或减20％。在其他实施例中，此类反应可以使用1.5摩尔当量的碱，加或减10％。
当8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮已经作为酸式盐被分离或使用酸性试剂在原位被制备时，与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇的反应可以在2至3摩尔当量的碱的存在下进行。在一个实施例中，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的酸式盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇的反应可以在2.5摩尔当量的碱的存在下进行。此类反应可以使用2.5摩尔当量的碱，加或减20％。在其他实施例中，此类反应可以使用2.5摩尔当量的碱，加或减10％。
熟知的是，当反应组分部分或全部溶解在合适的溶剂中时，化学方法通常更有效地起作用。在一个方面，在上述方法中使用的此类溶剂可以简单地通过已经包括在反应混合物中的碱的存在来提供，其条件是在相关反应条件下该碱是液体。技术人员熟悉经常发现适用于不同类型的有机化学反应的一系列溶剂。可以用于水溶性极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈和更高级腈的典型溶剂。合适的溶剂的实例是乙腈。可以使用溶剂的混合物，例如在一个实施例中，使用乙腈和水的混合物。当无机碱被用作碱时，包含水的溶剂混合物会是优选的，因为这可以帮助确保或促进无机碱的溶解。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：
或其盐，与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
本文所述的方法可以提供作为游离碱的AZD5363，或者如果需要，可提供作为盐的AZD5363。用于制备此类盐的方法是熟知的，并且可以优选地涉及胺化合物(例如AZD5363)与适当量(例如1:1摩尔比)的有机酸或无机酸在合适的溶剂中的混合物。所得的盐有时可以从溶液中沉淀或结晶，并且在这些情况下，它可以通过过滤来分离。可替代地，所得的盐可以通过蒸发溶剂来分离。
在我们手中，用于从8-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮生产AZD5363的方法有时会比希望的进行得更不干净和/或更不完全，取决于所使用的条件。可以推测，8-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮内的酸酐官能团可能易于发生副反应，例如与亲核物质，例如氢氧化物的反应。任何这样的反应可以预期导致杂质和更低的AZD5363产率，并且可能鼓励使用严格无水的溶剂和条件。然而，令人惊讶地，我们已经发现，使用水作为共溶剂，与无机碱组合，实际上对于实现低水平的杂质、改进反应速率和有助于驱动反应完成是非常有益的。
因此，在本发明的这一方面，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱和溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363；
其中，该碱是一种或多种无机碱，并且该溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含5％和50％v/v之间的总溶剂。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363的方法，该方法包括在碱和溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；其中该碱是一种或多种无机碱，并且该溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含5％和30％v/v之间的总溶剂。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363的方法，该方法包括在碱和溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；其中该碱是一种或多种无机碱，并且该溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含7.5％和22.5％v/v之间的总溶剂。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱和溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363；
其中，该碱是一种或多种无机碱，并且该溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含10％和20％v/v之间的总溶剂。
8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮可以在与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇一起用于反应中之前制备和分离。可替代地，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮可以原位制备并且无需分离直接使用。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)将4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)任选地分离8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(c)在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(d)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)将4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)在碱的存在下，将8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐反应；并且然后
(c)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在第一溶剂的存在下，4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)任选地分离8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(c)在碱和第二溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(d)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
在一个实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在第一溶剂的存在下，4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)任选地分离8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(c)在碱和第二溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(d)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363；
其中，该碱是一种或多种无机碱，并且该第二溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含5％和50％v/v之间的总溶剂。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在第一溶剂的存在下，4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)任选地分离8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(c)在碱和第二溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；以及
(d)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363；
其中，该碱是一种或多种无机碱，并且该第二溶剂是水与一种或多种有机溶剂一起的混合物，其中该水包含10％和20％v/v之间的总溶剂。
在一个实施例中，4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸是4-(C1-6-烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸。
在一个实施例中，4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸是4-(C4-烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸。
在一个实施例中，4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸是4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸。
第一和第二溶剂可以相同或不同并且选自上面所列出的溶剂。
在一个实施例中，第一和第二溶剂是相同的。
在一个实施例中，其中第二溶剂是多于一种溶剂的混合物，第一溶剂包括存在于溶剂混合物中的至少一种溶剂。
在一个实施例中，第一溶剂是乙腈。
在一个实施例中，第二溶剂是乙腈和水。
在一个实施例中，第一溶剂是乙腈，第二溶剂是乙腈和水。
当第二溶剂是乙腈和水时，在一个实施例中，该水包含5％和50％v/v之间的总溶剂。
当第二溶剂是乙腈和水时，在另一个实施例中，该水包含5％和30％v/v之间的总溶剂。
当第二溶剂是乙腈和水时，在另外的实施例中，该水包含7.5％和22.5％v/v之间的总溶剂。
当第二溶剂是乙腈和水时，在另外的实施例中，该水包含10％和20％v/v之间的总溶剂。
可以用于4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的反应中的环化剂包括酰氯、酸酐、光气等价物、碳二亚胺和卤代三嗪。
酰氯包括亚硫酰氯、草酰氯、新戊酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯。
酸酐包括三氯乙酸酐、三氟乙酸酐。
光气等价物包括光气、双光气和三光气。
碳二亚胺和卤代三嗪包括N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺，典型地作为盐酸盐(EDC.HCl)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)
在一个实施例中，环化剂是三氟乙酸酐或三氯乙酰氯。
在一个实施例中，环化剂是三氟乙酸酐。
在一个实施例中，环化剂是三氯乙酰氯。
在一个实施例中，使用1.0至1.5摩尔当量的环化剂(相对于被环化的底物，例如4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸)。在另外的实施例中，使用1.3摩尔当量(加或减10％)的环化剂。
在另外的实施例中，提供了用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在第一溶剂存在下，4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，其中该环化剂是三氟乙酸酐，并且该第一溶剂是乙腈；
(b)任选地分离8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；并且然后
(c)在碱和第二溶剂的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇反应；以及
(d)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363；
其中该碱是碳酸氢钾，并且该第二溶剂是乙腈和水的混合物，其中该水包含10％和20％v/v之间的总溶剂。
在本发明的另外的方面，提供了8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐。
在本发明的另外的方面，提供了通过本文所述的任何方法可获得的AZD5363或其盐。
在本发明的另外的方面，提供了通过本文所述的任何方法获得的AZD5363或其盐。
在我们手中，描述的用来制备AZD5363的新方法将合成缩短到起始于4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-甲酸的3个步骤。这些新方法为AZD5363提供了更好的分离程序。这些新方法提供了用来消除受管理限制的溶剂的能力。这些新方法已经改进了环境特性，特别是新方法减少了配置溶剂的量和数目。这些新方法增加了总产量。另外，这些因素一起导致总体成本效益。
应当理解，通过本文所述的方法制备的AZD5363可以用于提供配制品，例如片剂，用于作为治疗癌症的药物使用。用于如此制备的药物的合适的配制品和治疗用途描述于WO2009/047563中。
一般实验
现在将通过参考以下说明性实例进一步解释本发明。
在本文中或在以下说明性实例中使用以下缩写：-
HPLC 高效液相色谱法
PDA 光电二极管阵列检测器
ACN 乙腈
DMSO 二甲亚砜
TFA 三氟乙酸
化学名称由ACD实验室版本12.0的软件生成
除非另有说明，起始材料是可商购的。所有溶剂和商业试剂均为实验室级别，并且按收到的原样使用。
方案
阶段1：水、乙腈、NaOH、2-甲基THF。
阶段2：乙腈、三氟乙酸酐、水、KHCO3、NaOH、异丙醇
阶段3：乙醇
实例1. 4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(未分离的刘琪氏酸酐(Leuchs anhydride))的制备
在10℃至15℃、氮气气氛下，经15至20分钟的时段向4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1，1.0mol.eq，46.0g)在乙腈(10.0rel.vol，460.0mL)中的搅拌悬浮液缓慢添加三氟乙酐(1.3mol.eq，23.26mL)。混合物在25℃下搅拌90分钟。然后添加碳酸氢钾(2.5mol.eq，31.86g)和乙腈(3.5rel.vol，161.0mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌5-10min。然后，添加(3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇(1.2mol.eq，31.47g)和水(1.5rel.vol，69.0mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌8-10hr。将水(5.0rel.vol，230.0mL)装入反应混合物中，并且然后将混合物在50℃-55℃减压下蒸馏，直到残余体积达到5-6rel.vol，230.0mL。向浓缩的反应物质中添加异丙醇(4.0rel.vol，184.0mL)，并且在25℃下，使用10％氢氧化钠水溶液(0.7rel.vol，32.2mL)将pH调节至约pH12.0-12.5。然后将反应内容物加热至55℃-60℃，并且在55℃-60℃下使用10％氢氧化钠水溶液(0.6rel.vol，27.6mL)将pH再调节至约pH 12.0-12.5。将混合物搅拌90min，并且在55℃-60℃下添加水(10.0rel.vol，460.0mL)。然后经60-90min的时段将混合物缓慢冷却至35℃。在35℃下添加纯化的AZD5363(0.005mol.Eq，0.27g)的等分试样，以便进行种子结晶，并将反应内容物搅拌30min。添加水(15rel.vol)，并且在22℃-25℃下搅拌16-18小时。然后过滤混合物，并且将沉淀的固体分离，并且在60℃下，真空下干燥，以给出希望的4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺3，为白色至灰白色固体，具有84.19％产率，并且纯度：按HPLC面积，99％。
色谱条件：使用亚特兰蒂斯(Atlantis)T3柱和水:ACN:TFA的混合物作为洗脱液，在配备有PDA检测器的安捷伦(Agilent)LC系统上实现色谱分离。
1H NMR-(400.13MHz,DMSO-d6)δ:11.68(1H,s),8.48(1H,d),8.13(1H,s),7.37-7.31(4H,m),7.16-7.15(1H,m),6.57(1H,m),4.88(1H,d),4.53(1H,t),4.41-4.34(2H,m),3.59-3.50(2H,m),3.40-3.35(2H,m),2.17(2H,s),2.02-1.80(4H,m),1.47-1.39(2H,m)。
实例2：4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(未分离的刘琪氏酸酐(Leuchs anhydride))的制备。
在10℃至15℃、氮气气氛下，经15至20分钟的时段向4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1，46.0g，127.2mmole)在乙腈(10.0rel.vol，460.0mL)中的搅拌悬浮液中缓慢添加2,2,2-三氯乙酰氯(1.5mol.eq，21.42mL)。将反应内容物在25℃下搅拌90分钟。将碳酸氢钾(2.5mol.eq，31.86g)和乙腈(3.5rel.vol，161.0mL)添加到反应内容物中，并且在25℃下搅拌5-10min，然后添加(3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇(1.2mol.eq，31.47g)，并且然后添加水(1.5rel.vol，69.0mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌10hr。将水(5.0rel.vol，230.0mL)装入反应混合物中，并且将反应物质在50℃-55℃减压下蒸馏，直到残余体积达到5-6rel.vol。向浓缩的反应物质中添加异丙醇(4.0rel.vol，184.0mL)，并且在25℃下，使用10％w/v氢氧化钠溶液(0.7rel.vol，32.2mL)将pH调节至约pH 12.0-12.5。将反应内容物加热至55℃-60℃，并且在55℃-60℃下使用10％w/v氢氧化钠溶液(0.6rel.vol，27.6mL)将pH再调节至约pH 12.0-12.5。将混合物搅拌90min，并且在55℃-60℃下添加水(10.0rel.vol，460.0mL)。经60-90分钟的时段将反应混合物缓慢冷却至22℃-25℃。添加水(10.0rel.vols，460.0mL)，并且在22℃-25℃下搅拌18-20小时。过滤混合物，并且将沉淀的固体分离，并且在60℃下，真空下干燥，以给出希望的4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]pyrimi-din-4-基)哌啶-4-甲酰胺3，为灰白色固体，49.0g(84.19％)，纯度(按HPLC面积，98.24％)。
色谱条件：使用亚特兰蒂斯(Atlantis)T3柱和水:ACN:TFA的混合物作为洗脱液，在配备有PDA检测器的安捷伦(Agilent)LC系统上实现色谱分离。
1H NMR-(400.13MHz,DMSO-d6)δ:11.68(1H,s),8.48(1H,d),8.13(1H,s),7.37-7.31(4H,m),7.16-7.15(1H,m),6.57(1H,m),4.88(1H,d),4.53(1H,t),4.41-4.34(2H,m),3.59-3.50(2H,m),3.40-3.35(2H,m),2.17(2H,s),2.02-1.80(4H,m),1.47-1.39(2H,m)。
实例3. 4-氨基-N-[(1S)- 1 -(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(3)(来自分离的刘琪氏酸酐)的制备
向8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-1,3-二酮游离碱(2，3.0g，10.45mmole)在乙腈(10.0rel.vol，30.0mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钾(2.5mol.eq，2.64g，26.36mmole)、(3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇(1.2mol.eq，2.61g，12.67mmole)、水(1.5rel.vol，4.5mL)和乙腈(3.5rel.vol，10.5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌10hr。将水(5.0rel.vol，15.0mL)装入反应混合物中，并且将反应物质在50℃-55℃减压下蒸馏，直到残余体积达到5-6rel.vol。向浓缩的反应物质中添加异丙醇(4.0rel.vol，12.0mL)，并且在25℃下，使用10％w/v氢氧化钠溶液(0.6rel.vol，1.8mL)将pH调节至约pH 12.0-12.5。将反应混合物加热至55℃-60℃，并且在55℃-60℃下使用10％w/v氢氧化钠溶液(0.6rel.vol，1.8mL)将pH再调节至约pH 12.0-12.5。将混合物搅拌90min，并且在55℃-60℃下添加水(10.0rel.vol，30.0mL)。经60-90分钟的时段将反应混合物缓慢冷却至22℃-25℃。添加水(10.0rel.vol，30.0mL)，并且在22℃-25℃下搅拌18-20小时。过滤混合物，并且将沉淀的固体分离，然后在60℃下，真空下干燥，以给出希望的4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟基-丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]pyrimi-din-4-基)哌啶-4-甲酰胺3，为灰白色固体，3.8g(80.0％)，纯度(按HPLC面积，99.0％)。
色谱条件：使用亚特兰蒂斯(Atlantis)T3柱和水:ACN:TFA的混合物作为洗脱液，在配备有PDA检测器的安捷伦(Agilent)LC系统上实现色谱分离。
1H NMR-(400.13MHz,DMSO-d6)δ:11.68(1H,s),8.48(1H,d),8.13(1H,s),7.37-7.31(4H,m),7.16-7.15(1H,m),6.57(1H,m),4.88(1H,d),4.53(1H,t),4.41-4.34(2H,m),3.59-3.50(2H,m),3.40-3.35(2H,m),2.17(2H,s),2.02-1.80(4H,m),1.47-1.39(2H,m)。
8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(刘琪氏酸酐游离碱)的制备：
在22℃-25℃下，向2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.3mol.eq，3.04g)在乙腈(10.0rel.vol，47.6mL)中的搅拌溶液添加N-甲基吗啉(1.3mol.eq，1.9mL)。将反应内容物在22℃-25℃下搅拌10min。添加4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1，4.76g，1.0mol.eq)，并且将反应混合物加热至45℃-50℃。将混合物在45℃-50℃下搅拌6-8hr，然后冷却至22℃-25℃。过滤混合物，并且将沉淀的固体分离，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(2)，为固体；4.4g(84.0％)，纯度＝按HPLC面积，96.5％。
色谱条件：使用亚特兰蒂斯(Atlantis)T3柱和水:ACN:TFA的混合物作为洗脱液，在配备有PDA检测器的安捷伦(Agilent)LC系统上实现色谱分离。
1 H NMR-(DMSO-d6)δ:11.79(s,1H),9.68(s,1H),8.19(s,1H),7.23(s,1H),6.63(s,1H),4.37-4.33(m,2H),3.70-3.67(m,2H),2.00-1.92(m,4H)。
13 C NMR-(DMSO-d6):171.7,154.9,150.9,149.5,149.4,120.6,101.2,99.5,59.7,40.1,31.4。
8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-1,3-二酮(刘琪氏酸酐三氟乙酸盐)(2)的替代物制备：
在10℃至15℃、氮气气氛下，经15至20分钟的时段向4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸(1，1.0mol.eq，46.0g)在乙腈(10.0rel.vol，460.0mL)中的搅拌悬浮液缓慢添加三氟乙酐(1.3mol.eq，23.26mL)。反应混合物在25℃下搅拌90分钟。过滤混合物，并且将沉淀的固体分离，以给出作为三氟乙酸盐的8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(2)，为固体；具有80％分离产率，纯度＝按HPLC面积，97％。
色谱条件：使用亚特兰蒂斯(Atlantis)T3柱和水:ACN:TFA的混合物作为洗脱液，在配备有PDA检测器的安捷伦(Agilent)LC系统上实现色谱分离。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),9.73(s,1H),8.35(s,1H),7.39(s,1H),6.85(d,1H),4.36(m,2H),3.79(m,2H),2.25-1.93(m,4H)
13 C NMR-(DMSO-d6)：172.6,159.1,158.8,158.5,158.1,153.6,150.6,147.3,145.6,123.4,120.6,117.7,114.7,111.8,120.6,102.0,60.4,42.3,32.5。

Claims (7)

1.一种用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)在碱的存在下，8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：
或其盐，与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐进行反应；并且
(b)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
2.一种用于制备AZD5363或AZD5363的盐的方法，该方法包括：
(a)将4-(烷氧基羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸的化合物或其盐与环化剂进行反应，以给出8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(b)在碱的存在下，将8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇或其盐反应；并且然后
(c)分离AZD5363抑或分离作为盐的AZD5363。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该碱是一种或多种无机碱。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该碱是碳酸氢钾。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇的反应是在溶剂的存在下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该溶剂是乙腈和水的混合物。
7.8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐。
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