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CN106661035A - 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 Download PDF

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CN106661035A
CN106661035A CN201580043155.6A CN201580043155A CN106661035A CN 106661035 A CN106661035 A CN 106661035A CN 201580043155 A CN201580043155 A CN 201580043155A CN 106661035 A CN106661035 A CN 106661035A
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Redx Pharma Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物。本发明的化合物为酪氨酸激酶抑制剂。特别地，本发明的化合物可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。本发明还预期化合物用于治疗通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶可治疗的状况(例如癌症、淋巴瘤、白血病和免疫性疾病)的用途。

Description

用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
本发明涉及化合物。更特别地，本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物，连同制备所述化合物的方法及所述化合物的用途。特别地，本发明涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)(BTK)的抑制剂。
背景
激酶为控制磷酸基团从磷酸供体基团例如ATP转移至特定底物的一类酶。蛋白激酶为激酶的子集，并且BTK为一种此类蛋白激酶。
BTK为细胞质酪氨酸激酶的src-相关的Tec家族的成员。BTK在B细胞的信号通路中起关键作用，影响B细胞发育、活化、信号传导和存活。在某些恶性肿瘤中，B细胞过表达BTK。这些恶性B细胞和细胞的BTK的过表达与肿瘤细胞的增加的增殖和存活相关。BTK的抑制影响B细胞信号通路，阻止B细胞的活化并抑制恶性B细胞的生长。
许多临床试验已示出BTK抑制剂对癌症是有效的。
已被报道的BTK抑制剂为依鲁替尼(Ibrutinib)(PCI-32765)和CC-292。CC-292由已提交了被公布为WO 2011/090760和WO 2009/158571的用于蛋白激酶的申请的AvilaPharmaceuticals制造。依鲁替尼至少在US 2008/0076921中被公开。关于依鲁替尼的研究已发现它具有许多不合意的药理学特征。例如，依鲁替尼溶解性差且为hERG的弱抑制剂。此外，大鼠药代动力学数据示出，依鲁替尼具有低估计吸收分数、差的生物利用度和从身体的高清除率，具有1.5小时的终末T1/2(terminal T1/2)。
自首次公开依鲁替尼以来，已存在许多关于与依鲁替尼密切相关的结构的专利申请，例如，参见，WO 2012/158843、WO 2012/158764、WO 2011/153514、WO 2011/046964、US2010/0254905、US 2010/0144705、US 7718662、WO 2008/054827和WO 2008/121742。
最近，WO 2013/010136公开了具有与依鲁替尼相关的结构的BTK抑制剂。
已知的BTK抑制剂，例如依鲁替尼，已呈现出胃肠道副作用。这些副作用已被归因于BTK抑制剂的EGFR抑制活性。因此，期望具有高BTK抑制和低EGFR抑制的BTK抑制剂以减少或避免胃肠道副作用。此类高BTK抑制和低EGFR抑制容易通过大的“倍数选择性(foldselectivity)”值来识别。
因此，本发明的目的是提供BTK抑制剂。另外，本发明旨在提供具有相比于EGFR抑制对BTK抑制的高选择性的BTK抑制剂。
此外，本发明的某些实施方案的目的是提供新的癌症治疗。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供具有比得上现有癌症治疗的活性的化合物，理想地，它们应该具有更好的活性。本发明的某些实施方案还旨在提供与现有技术化合物和现有疗法相比改进的溶解度。对于本发明的某些化合物，提供相比于已知化合物的更好的活性和更好的溶解度是特别有吸引力的。
本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法呈现出降低的细胞毒性的化合物。
本发明的某些实施方案的另一个目的是提供在给药后具有便利的药代动力学概况和适合的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方案的另一个目的是提供其中在吸收之后药物的代谢片段或多个代谢片段为GRAS(通常认为安全)的化合物。
本发明的某些实施方案满足以上目的中的一些或全部。
公开内容概述
根据本发明，提供了如以下公开的化合物。此外，本发明提供了能够抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的化合物和这些化合物在抑制BTK中的用途。根据本发明，提供了治疗由BTK调节的状况的方法。本发明提供了用于在治疗由BTK调节的状况中使用的化合物。
在本发明的第一方面中，提供了根据式(I)的化合物：
其中
A为N或CRa；
D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；
或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中环任选地被–NRb-取代，其中–NRb-被结合至环；并且
其中，当被取代时，亚烷基链或碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb；
E选自：C1-4烷基或：
Y为O或NRb；
X选自H、甲基或CN；
L1选自键、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb-和-(CRdRe)m-；
L2代表-NRbC(O)-；
n选自0、1、2和3；
m选自1、2、3和4；
o选自0、1、2、3和4；
Ra选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRbRc、-CN、酰基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-SO2Rb、和-SO3Rb；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
R1为选自被取代的或未被取代的碳环或杂环部分的基团，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子，其中，当被取代时，R1包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；
R2选自H、卤素、-ORb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb和-C(O)NRbRc；并且
R3、R4、和R5独立地选自H、卤素、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；
或R3和R4连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烯烃，且R5如以上被独立地选择；
或R4和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烷基，且R3如以上被独立地选择；
或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。
在本发明的实施方案中，提供了根据式(I)的化合物：
其中
A为N或CRa；
D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；
或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中环任选地被-NRb-取代，其中-NRb-被结合至环；并且
其中，当被取代时，亚烷基链或碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb；
E选自：C1-4烷基或：
Y为O或NRb；
L1选自键、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb-和-(CRdRe)m-；
L2代表-NRbC(O)-；
n选自0、1、2和3；
m选自1、2、3和4；
Ra选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRbRc、-CN、酰基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-SO2Rb、和-SO3Rb；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
R1为选自被取代的或未被取代的碳环或杂环部分的基团，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子，其中，当被取代时，R1包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；
R2选自H、卤素、-ORb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基,C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb和-C(O)NRbRc；并且
R3、R4、和R5独立地选自H、卤素、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；
或R3和R4连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烯烃，且R5如以上被独立地选择；
或R4和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烷基，且R3如以上被独立地选择；
或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。
在实施方案中，A可以是N原子。在实施方案中，A为CRa。Ra可以是H、卤素例如氟或氯、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH或C1-6烷氧基。特别地Ra可以是H、氟、氯或C1-4卤代烷基。特别地A可以是CRa，且Ra可以是H、氟、氯或C1-4卤代烷基，优选地为H。因此，在实施方案中，A可以是CH。
因此，式(I)的化合物可以是根据式(Ia)的化合物：
L2代表-NRbC(O)-。因此，L2可被描述为代表酰胺，其中酰胺氮被Rb取代。如对技术人员明显的是，酰胺-NRbC(O)-，可在两个方向之一上取向。换言之：L2可代表酰胺-NRbC(O)-，其中，当在第一方向上取向时，氮被Rb取代且氮被结合至(CRdRe)n，或当n为0时氮被结合至苯基环，且碳被结合至R1；或当在第二方向上取向时，氮被结合至R1且碳被结合至(CRdRe)n，或当n为0时碳被结合至苯基环。因此，L2可代表-NRbC(O)-或–C(O)NRb-，其中基团在如示出的式(I)中取向。
在本发明的式中的所有其他基团的所有定义中，当相关基团可以以其他化学上可能的方式取向时，基团的书面表示不一定指示基团的唯一取向。
在其中n为1的实施方案中，式(I)的化合物可以是根据式(Ib)或特别地式(Ic)的化合物：
此外，在其中n为1的实施方案中，式(I)的化合物可以是根据式(Id)或特别地式(Ie)的化合物：
式(I)和(Ia)的化合物的苯基环上的基团L1和(CRdRe)n-L2-R1可以以任何可能的布置被取代。例如，基团可呈对位、邻位或间位关系。在实施方案中，式(I)的化合物可以是在苯基环上的基团之间具有对位关系的根据式(IIa)的化合物，或在苯基环上的基团之间具有间位关系的根据式(IIb)的化合物：
在其中n为1的实施方案中，式(I)的化合物可以是根据式(IIc)和(IId)的化合物：
基团R1可以是被取代的或未被取代的：环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中环烷基和杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，且环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子。
基团R1可以是被取代的或未被取代的：C3-8环烷基、C6-14芳基、C3-8杂环烷基或C5-14杂芳基，其中C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可以是饱和或不饱和的。
基团R1可以是被取代的或未被取代的：C3-8环烷基(任选地C3或C5-7环烷基)、C6-14芳基(任选地C6C9、或C10芳基)或C5-14杂芳基(任选地C5、C6或C10杂芳基)，其中，C3-8环烷基可以是饱和的或不饱和的。当被取代时，R1可包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、–C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；
在实施方案中，R1可以是未被取代的苯基、未被取代的吡啶基、被取代的吡啶基或被取代的苯基。
任选地，当R1被取代时，它被在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基取代：卤素、-ORb、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中Rb选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，取代基独立地选自氟、氯、甲氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、乙氧基或-OCF3。
在实施方案中，R1可以是未被取代的苯基或被在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基取代的苯基：卤素、-ORb、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中Rb选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，取代基独立地选自氟、氯、甲氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、乙氧基或-OCF3。
在实施方案中、R1选自：苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、甲基苯基(也称为甲苯基)、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、三氟甲氧基苯基、叔丁基苯基、甲基-氟苯基(也称为氟代甲苯基)、氟-甲氧基苯基、氟-三氟甲基苯基、氟-三氟甲氧基苯基、氯-甲氧基苯基、甲氧基-甲基苯基(也称为甲氧基甲苯基)、甲氧基-三氟甲基苯基、氯-三氟甲基苯基、乙氧基-三氟甲基苯基、二甲氧基苯基、二(三氟甲基)苯基、三氟苯基和氯-甲基苯基(也称为氯代甲苯基)。
在实施方案中，R2为氢。
在实施方案中，R3、R4和R5可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基，或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。
在实施方案中，R3、R4和R5可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基。
在另一个实施方案中，R3、R4和R5可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R3、R4和R5可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。
在更优选的实施方案中，R3、R4和R5中的两个可以是氢，且另一个可以是氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4为C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R3和R4可以是氢；或R4和R5可以是氢；或者R3和R5可以是氢。
在更优选的实施方案中，R3、R4和R5中的两个可以是氢，且另一个可以是氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R3和R4可以是氢；或R4和R5可以是氢；或R3和R5可以是氢。
在另外的优选的实施方案中，R3、R4和R5都为氢。
在实施方案中，R3不为-CN。因此，在实施方案中，R3可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CH2NRbRc、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基。R4和R5可如以上被定义。
在另一个实施方案中，R3可独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。R4和R5可如以上被定义。
在更优选的实施方案中，R3中的两个可以是氢，且另一个可以是氟、氯、溴、碘、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。R4和R5可如以上被定义。
在实施方案中，R3、R4和R5不为-CN。
在实施方案中，Rb和Rc为氢或C1-4烷基，优选地为H或甲基。
在实施方案中，Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基。优选地，Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素(例如氟和氯)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或C1-4卤代烷基(例如三氟甲基或三氟乙基)。更优选地，Rd和Re为H。
在实施方案中，n选自1、2或3，优选地n为1。
在一个实施方案中，E为：
在一个实施方案中，E为：
在一个实施方案中，E为C1-4烷基或：
在一个实施方案中，E为：
在所有实施方案中，其中Y为O或NRb的可选自：
在另一个实施方案中，E为：
在所有实施方案中，可选自：
在另外的实施方案中，E为：
在另外的实施方案中，E为：
在另外的实施方案中，E为：
在另外的实施方案中，E为：
在实施方案中，E为甲基或：
在实施方案中，Y为O。在可选择的实施方案中，Y为NRa，其中Ra为H或甲基。
在实施方案中，o为1或2。
在本发明的陈述中，D可代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中环任选地被-NRb-取代。如对技术人员明显的是，基团-NRb-被结合至两个实体。两个实体可以是杂环或碳环的环和E。
在实施方案中，D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；
或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子；
且其中，当被取代时，亚烷基链或碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb。
在实施方案中，D选自被取代或未被取代的饱和的C1-6亚烷基链，在化学上可能的情况下，所述被取代或未被取代的饱和的C1-6亚烷基链在链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个，任选地1个或2个N、O或S原子；
或D代表被取代或未被取代的饱和的杂环部分，所述被取代或未被取代的饱和的杂环部分在杂环的环中包含从3个至8个原子，并且在化学上可能的情况下，所述被取代或未被取代的饱和的杂环部分在环中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个，任选地1个或2个N、O或S原子。
在实施方案中，亚烷基链和杂环的环包含选自N、O或S，任选地N的1个杂原子。在实施方案中，亚烷基链和杂环的环包含1个氮原子，且氮原子为与基团E连接的点。
在实施方案中，D选自被取代的或未被取代的C1-6杂烷基、被取代的或未取代的C3-8杂环烷基和被取代的或未取代的C3-8杂环烯基。在实施方案中，D可选自被取代的或未被取代的C1-6杂烷基、被取代的或未取代的C3-8杂环烷基和被取代的或未取代的C3-8杂环烯基，其中N为杂原子，且D包含1个或2个氮原子。在实施方案中，D为被取代的或未被取代的C3-8杂环烷基，任选地为C6杂环烷基。D可以是被取代的或未被取代的哌啶基，优选地未被取代的。
在实施方案中，D是未被取代的。在可选择的实施方案中，D是被取代的。在实施方案中，D被卤素任选地氟取代。
在实施方案中，D可选自：
且D可以是被取代的或未被取代的。特别地，D可以是未被取代的。
在实施方案中，D可选自：
在实施方案中，D可以是：
任选地，D被卤素基团，例如，氟取代。
在实施方案中，D为环戊基，且E不存在。
在实施方案中，L1选自键、-(CRdRe)m-、-O-和–NRb-。在实施方案中，m为1或2，任选地m为1。在实施方案中，Rb独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且Rd和Re独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，Rb、Rd和Re独立地为氢或C1-6烷基。
在实施方案中，L1选自键、-CH2-、-O-和-NH-，任选地键或-CH2-。
以上描述的实施方案可单独地、或以彼此的任何组合且独立地应用于本发明的化合物，例如下文公开的那些化合物。
在当D为以下时的情况下：
式(I)的化合物为根据式(III)的化合物：
在任何实施方案中，D可以是具有指示的立体化学的以下示出的基团：
因此，式(I)的化合物可以是根据式(IIIa)的化合物：
在其中存在本发明的化合物的单一对映体的实施方案中，本发明的化合物可具有至少约90％对映体过量(ee)、至少约95％对映体过量(ee)、至少约98％对映体过量(ee)、至少约99％对映体过量(ee)或100％对映体过量(ee)的对映体纯度。在其中存在本发明的化合物的对映体的混合物的实施方案中，本发明的化合物可以是对映体的外消旋混合物或任何其他混合物，例如，本发明的化合物可具有至少约50％对映体过量(ee)、至少约60％对映体过量(ee)、至少约70％对映体过量(ee)、至少约80％对映体过量(ee)、至少约90％对映体过量(ee)或至少约95％对映体过量(ee)的对映体纯度。
在实施方案中，式(I)的化合物为根据式(IVa)和(IVb)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物为根据式(Va)和(Vb)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物为根据式(VIa)和(VIb)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物为根据式(VIIa)和(VIIb)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物为根据式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物：
本发明的优选的化合物包括：
本发明的特别优选的化合物为：
在本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物用于作为药物使用。
在另一个方面中，式(I)的化合物用于在治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)调节的状况中使用。通常由BTK调节的状况为将通过使用本发明的化合物抑制BTK来治疗的状况。式(I)的化合物可用于在治疗通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)可治疗的状况中使用。
BTK抑制为用于治疗与B细胞的不适当活化相关的许多不同的人类疾病(包括B细胞恶性肿瘤，免疫性疾病例如自身免疫性紊乱和炎性紊乱)的新颖方法。在实施方案中，通过抑制BTK可治疗的状况可选自：癌症、淋巴瘤、白血病、自身免疫性紊乱和炎性紊乱。通过抑制BTK可治疗的特定状况可选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移(bone metastasis)、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病和狼疮。
B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移为通过BTK抑制可治疗的癌症、淋巴瘤和白血病的实例。
关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病和狼疮为通过BTK抑制可治疗的免疫性疾病的实例。关节炎为通过BTK抑制可治疗的炎性紊乱的实例。狼疮为通过BTK抑制可治疗的自身免疫性疾病的实例。
在实施方案中，本发明的化合物可用于在治疗癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱中使用。本发明的化合物可用于在治疗选自以下的特定状况中使用：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病和狼疮。化合物还可用于治疗与肾移植相关的紊乱。
在实施方案中，本发明的化合物可用于在治疗选自以下的特定状况中使用：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、狼疮和关节炎。
在本发明的方面中，提供了治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶调节的状况的方法，其中所述方法包括将治疗量的本发明的化合物施用至需要其的患者。
治疗方法可以是治疗通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶可治疗的状况的方法。
本发明还提供了治疗选自以下的状况的方法：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱，其中所述方法包括将治疗量的本发明的化合物施用至需要其的患者。本发明还提供了治疗选自以下的特定状况的方法：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病和狼疮，其中所述方法包括将治疗量的式(I)的合物施用至需要其的患者。该方法还可治疗与肾移植相关的紊乱。
在实施方案中，该方法可用于治疗选自以下的特定状况：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、关节炎和狼疮。
在本发明的另一个方面中，提供了药物组合物，其中所述组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在实施方案中，药物组合物可以是包含另外的药学活性剂(pharmaceuticallyactive agent)的组合产品。另外的药学活性剂可以是下文描述的抗肿瘤剂。
详细描述
下文给出本申请中使用的术语的定义。本文未定义的任何术语采用如技术人员将理解该术语的正常含义。
术语“卤素(halo)”指的是卤素(halogen)之一，即周期表的第17族。特别地，该术语指的是氟、氯、溴和碘。优选地，该术语指的是氟或氯。
术语“C1-6烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亚烷基同样可以是直链或支链的，并且可具有与分子的剩余部分附接的两个位置。此外，亚烷基可例如对应于在该段中列出的那些烷基中的一个。烷基和亚烷基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。下文描述了可能的取代基。用于烷基的取代基可以是卤素，例如氟、氯、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。
术语“C1-6烷氧基”指的是经由氧附接至分子的烷基。这包括这样的部分，在所述部分中烷基部分可以是直链的或支链的并且可包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。因此，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基的烷基部分可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。下文描述了可能的取代基。用于烷基的取代基可以是卤素，例如氟、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。
术语“C1-6卤代烷基”指的是被在每次出现时被独立地选择的至少一个卤素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烃链。卤素原子可存在于烃链上的任何位置处。例如，C1-6卤代烷基可指的是氯甲基，氟甲基，三氟甲基，氯乙基例如1-氯乙基和2-氯乙基，三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基，氟乙基例如1-氟乙基和2-氟乙基，三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基，氯丙基，三氯丙基，氟丙基，三氟丙基。
术语“C2-6烯基”指的是包含至少一个双键并具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链或直链烃链。一个或更多个双键可作为E或Z异构体存在。双键可处于烃链的任何可能的位置处。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“C2-6炔基”指的是包含至少一个三键并具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链或直链烃链。三键可处于烃链的任何可能的位置处。例如，“C2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“C1-6杂烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子和位于链中任何碳之间或在链的末端处的选自N、O和S的至少一个杂原子的支链或直链烃链。例如，烃链可包含一个或两个杂原子。C1-6杂烷基可通过碳或杂原子结合至分子的剩余部分。例如，“C1-6杂烷基”可以是C1-6N-烷基、C1-6N,N-烷基或C1-6O-烷基。
术语“碳环”指的是饱和的或不饱和的包含碳的环体系。“碳环”体系可以是单环或稠合多环环体系，例如，双环或三环。“碳环”部分可包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中3个至8个碳原子和在多环体系中7个至14个碳原子。“碳环”包括环烷基部分，环烯基部分，芳基环体系和包含芳族部分的稠环体系。
术语“杂环”指的是包含选自N、O或S的至少一个杂原子的饱和的或不饱和的环体系。“杂环”体系可包含1个、2个、3个或4个杂原子，例如1个或2个。“杂环”体系可以是单环或稠合多环环体系，例如，双环或三环。“杂环”部分可包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中3个至8个碳原子和在多环体系中7个至14个碳原子。“杂环”包括杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳族部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“C3-8环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的烃环体系。例如，“C3-8环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-8环烯基”指的是不为芳族的包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的不饱和的烃环体系。环可包含多于一个的双键，条件是环体系不为芳族的。例如，“C3-8环烯基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯、环辛烯基和环辛二烯基。
术语“C3-8杂环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子和在环内的选自N、O和S的至少一个杂原子的饱和的烃环体系。例如，可存在1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C3-8杂环烷基”可通过任何碳原子或杂原子结合至分子的剩余部分。“C3-8杂环烷基”可具有至分子的剩余部分的一个或更多个，例如，一个或两个键：这些键可通过环中的任何原子。例如，“C3-8杂环烷基”可以是：环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“C3-8杂环烯基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子和在环内的选自N、O和S的至少一个杂原子的不为芳族的不饱和的烃环体系。例如，可存在1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C3-8杂环烯基”可通过任何碳原子或杂原子结合至分子的剩余部分。“C3-8杂环烯基”可具有至分子的剩余部分的一个或更多个，例如，一个或两个键：这些键可通过环中的任何原子。例如，“C3-8杂环烯基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉。
当应用于作为整个的取代基时，术语“芳族”意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单个环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面内。
术语“芳基”指的是芳族烃环体系。环体系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在相同的平面内。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基体系本身可被其他基团取代。
术语“杂芳基”指的是在单个环内或在稠环体系内具有选自O、N和S的至少一个杂原子的芳族烃环体系。环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面内。例如，“杂芳基”可以是咪唑、噻吩(thiene)、呋喃、噻蒽(thianthrene)、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。
术语“烷芳基”指的是结合至C1-4烷基的如以上定义的芳基，其中C1-4烷基提供与分子的剩余部分的附接。
术语“烷杂芳基”指的是结合至C1-4烷基的如以上定义的杂芳基，其中烷基提供与分子的剩余部分的附接。
本文中的术语“卤素”包括提到的F、Cl、Br和I。卤素可以是Cl。卤素可以是F。
当-NRb-结合至D的碳环或杂环时，基团E直接结合至-NRb-。
以“”终止的键代表该键连接至结构中未示出的另一个原子。在环状结构内部终止且在环结构的原子处没有终止的键代表该键可在化合价允许的情况下被连接至环结构中的任何原子。
当部分被取代时，其可在部分上的化学上可能的并且与原子化合价要求相一致的任何点被取代。该部分可被一个或更多个取代基，例如1个、2个、3个或4个取代基取代；任选地在基团上存在1个或2个取代基。在存在两个或更多个取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的。一个或更多个取代基可选自：OH、NHR9、脒基、胍基、羟基胍基、甲脒基(formamidino)、异硫脲基(isothioureido)、脲基、巯基、C(O)H、酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、偶氮基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基或烷芳基。在待被取代的基团为烷基的情况下，取代基可以是＝O。在该部分被两个或更多个取代基取代且取代基中的两个相邻的情况下，相邻的取代基可与在其上取代基被取代的部分的原子一起形成C4-8环，其中C4-8环为具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的或不饱和的烃环或具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子和1个、2个或3个杂原子的饱和或不饱和的烃环。
取代基仅存在于其在化学上可能的位置处，本领域技术人员能够(实验地或理论地)决定哪些取代是化学上可能的并且哪些不是化学上可能的，而没有不恰当的努力。
邻位、间位和对位取代是本领域熟知的术语。没有疑问，“邻位”取代为其中相邻碳具有取代基(无论是简单基团，例如下文实施例中的氟基团，还是如由以“”结尾的键指示的分子的其他部分)的取代模式。
“间位”取代为其中两个取代基在彼此远离(removed from)一个碳的碳上，即在被取代的碳之间具有单个碳原子的取代模式。换言之，在距离具有另一个取代基的原子的第二原子上存在取代基。例如，下文的基团是间位取代的。
“对位”取代为其中两个取代基在彼此远离两个碳的碳上，即在被取代的碳之间具有两个碳原子的取代模式。换言之，在距离具有另一个取代基的原子的第三原子上存在取代基。例如，下文的基团是对位取代的。
“酰基”意指来源于例如通过去除羟基的有机酸的有机基团，例如具有式R-C(O)-的基团，其中R可选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基，例如R为H或C1-3烷基。在一个实施方案中，酰基为烷基-羰基。酰基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。特定的酰基为乙酰基。
在整个说明书中，化合物的公开内容还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。当化合物具有立体中心时，本发明预期(R)和(S)立体异构体两者，同样地，本申请完成立体异构体混合物或外消旋混合物。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，预期(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可导致非对映体混合物或单一非对映体。本发明的化合物可作为单一立体异构体存在，或可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映体混合物，以及非对映体混合物。当混合物为对映体的混合物时，对映体过量可以是以上公开的那些的任何一种。当化合物为单一立体异构体时，化合物仍可包含作为杂质的其他非对映体或对映体。因此，单一立体异构体不必具有100％的对映体过量(e.e.)或非对映体过量(d.e.)，但可具有约至少85％的e.e.或d.e.。
本发明预期式(I)的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些药学上可接受的盐可以是化合物的酸加成盐和碱盐。另外，本发明预期化合物的溶剂化物。这些溶剂化物可以是化合物的水合物或其他溶剂化形式。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
适合的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathine salt)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine salt)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine salt)、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一种或更多种来制备：
(i)通过使式(I)的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)使用期望的酸或碱，通过将酸不稳的或碱不稳的保护基团从式(I)的化合物的适合的前体中去除或通过将适合的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或
(iii)通过使式(I)的化合物的一种盐通过与恰当的酸或碱反应或借助于适合的离子交换柱被转化为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤来收集或可通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的电离度可从完全电离的变化至几乎非电离的。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述包含本发明的化合物和化学计量的量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂为水时，采用术语‘水合物’。
包括在本发明的范围内的是络合物诸如笼形包合物(clathrate)、药物-宿主包含络合物(drug-host inclusion complex)，其中与此前提及的溶剂化物相比，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。还包括包含两种或更多种有机组分和/或无机组分的药物的络合物，所述两种或更多种有机组分和/或无机组分可以以化学计量的或非化学计量的量。得到的络合物可以是电离的、部分地电离的、或非电离的。关于这样的络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。
在下文中，所有提及的任何式的化合物包括提及的其盐、溶剂化物和络合物以及提及的其盐的溶剂化物和络合物。
本发明的化合物包括如本文定义的许多式的化合物，包括如在下文中定义的其全部多晶型物和晶体惯态、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构异构体)以及本发明的同位素标记的化合物。
在纯化之前，取决于使用的合成程序，本发明的化合物可作为对映体的混合物存在。对映体可通过本领域已知的常规技术来分离。因此，本发明涵盖个体对映体及其混合物。
对于制备式(I)的化合物的工艺的步骤中的某些，可能必需的是，保护不希望进行反应的潜在的反应官能团(reactive function)，并且最后裂解所述保护基团。在此类情况下，可使用任何相容的保护基团。特别地，可使用诸如由T.W.GREENE(Protective Groupsin Organic Synthesis,A.Wiley-lnterscience Publication,1981)或由P.J.Kocienski(Protecting groups,Georg Thieme Verlag,1994)描述的那些的保护和脱保护的方法。参考文献前例和在此的实施例和制备，在先前的方法中使用的所有以上反应和新颖的起始材料的制备是常规的且用于其进行或制备的恰当的试剂和反应条件以及用于分离期望产物的程序对本领域技术人员将是熟知的。
此外，本发明的化合物以及用于其制备的中间体可根据多种熟知的方法诸如例如结晶或色谱来纯化。
用于在治疗如上文中定义的癌症、淋巴瘤、白血病或免疫性疾病中使用的治疗方法或化合物可被应用为单独疗法或可以是与另外的活性剂的组合疗法。
用于在治疗癌症、淋巴瘤和白血病中使用的治疗方法或化合物可包括除了本发明的化合物以外的常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：
(i)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，诸如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂(antifolate)诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞(ralitrexed)、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，以及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素疗法；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌以及喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素类(例如三苯氧胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶的抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂(anti-invasion agent)例如达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能(urokinase plasminogenactivator receptor function)的抑制剂或乙酰肝素酶(heparanase)的抗体；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗-erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib))；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白调节物的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板来源的生长因子家族的抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号抑制剂诸如法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor)，例如索拉非尼、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体、激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclindependent kinase inhibitor)，诸如CDK2抑制剂和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些抗血管生成剂，[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)；沙利度胺(thalidomide)；来那度胺(lenalidomide)；以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)；
(vi)基因疗法方法，包括例如替代异常基因诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法；
(vii)免疫疗法方法，包括例如抗体疗法，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和奥法木单抗(ofatumumab)；干扰素，诸如干扰素α；白介素，诸如IL-2(阿地白介素(aldesleukin)；白介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，诸如HPV疫苗，例如加德西(Gardasil)、卉妍康(Cervarix)，肾癌疫苗(Oncophage)和前列腺癌疫苗(Sipuleucel-T)(Provenge)；和toll样受体调节剂，例如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂；以及
(viii)细胞毒性剂(cytotoxic agent)，例如氟达拉滨(fludaribine)(福达华(fludara))、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)(NipentTM)；
(ix)类固醇类，诸如皮质类固醇类，包括糖皮质激素类和盐皮质激素类，例如阿氯米松、阿氯米松二丙酸酯、醛固酮、安西缩松、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他松、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯泼尼醇、可的松、乙酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可龙、氟氯缩松(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone)、乙酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松乙酸酯(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、乙酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德(halcinonide)、氢化可的松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丙丁氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、戊酸氢化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松(icometasone enbutate)、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松(mometasone)、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)和它们各自的药学上可接受的衍生物。可使用类固醇类的组合，例如本段落中提及的两种或更多种类固醇类的组合。
(x)靶向疗法，例如PI3Kd抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛(perifosine)。
用于在治疗免疫性疾病中使用的治疗方法或化合物可包括除了本发明的化合物以外的另外的活性剂。另外的活性剂可以是用于治疗由式(I)的化合物和另外的活性剂治疗的状况的一种或更多种活性剂。另外的活性剂可包括以下活性剂中的一种或更多种：-
(i)类固醇类，诸如皮质类固醇类，包括糖皮质激素类和盐皮质激素类，例如阿氯米松、阿氯米松二丙酸酯、醛固酮、安西缩松、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他松、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯泼尼醇、可的松、乙酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可龙、氟氯缩松(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone)、乙酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松乙酸酯(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、乙酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德(halcinonide)、氢化可的松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丙丁氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、戊酸氢化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松(icometasone enbutate)、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松(mometasone)、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)和它们各自的药学上可接受的衍生物。可使用类固醇类的组合，例如本段落中提及的两种或更多种类固醇类的组合；
(ii)TNF抑制剂，例如依那西普；单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、聚乙二醇化塞妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木单抗(golimumab)(Simponi))；融合蛋白(例如依那西普(Enbrel))；和5-HT2A激动剂(例如2,5-二甲氧基-4-碘安非他明(2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine)、TCB-2、麦角酸二乙基酰胺(lysergic acid diethylamide)(LSD)、麦角酸二甲基氮杂环丁酰胺(lysergic aciddimethylazetidide))；
(iii)抗炎药，例如非类固醇抗炎药物；
(iv)二氢叶酸还原酶抑制剂/抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤，甲氧苄啶，溴莫普林(brodimoprim)，四氧普林(tetroxoprim)，艾拉普林(iclaprim)，培美曲塞，雷替曲塞和普拉曲沙(pralatrexate)；和
(v)免疫抑制剂例如环孢菌素类、他克莫司、西罗莫司、吡美莫司、血管紧张素II抑制剂(例如，缬沙坦、替米沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普沙坦)和ACE抑制剂，例如含巯基的剂(例如，卡托普利、佐芬普利)、含二羧酸的剂(例如，依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利)、含磷酸的剂(例如，福辛普利)、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)和乳三肽(lactotripeptide)。
此类组合治疗可通过将治疗中的个体组分同时、顺序或分开给药的方式来实现。这样的组合产品采用在上文中描述的治疗有效剂量范围内的本发明的化合物和在其被批准的剂量范围内的其他的药学活性剂。
根据本发明的另外的方面，提供了包含如上文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的活性剂的药物产品。另外的活性剂可以是如上文中定义的用于组合治疗由BTK调节的状况的抗肿瘤剂。
根据本发明的另外的方面，提供了治疗由BTK调节的状况的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与如上文中定义的另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地施用至需要其的患者。
根据本发明的另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以用于在治疗由BTK调节的状况中与如上文中定义的另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地使用。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物与如上文中描述的抗肿瘤剂组合的用途。式(I)的化合物可与另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地使用。用途可以是以包含式(I)的化合物和抗肿瘤剂的单一组合产品。
根据另外的方面，提供了提供组合产品的方法，其中所述方法包括与如上文中定义的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地提供式(I)的化合物。方法可包括以单一剂型将式(I)的化合物和抗肿瘤剂组合。可选择地，方法可包括将抗肿瘤剂作为单独的剂型提供。
根据另外的方面，提供了提供组合产品的方法，其中所述方法包括与如上文中定义的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地提供式(I)的化合物。方法可包括以单一剂型将式(I)的化合物和抗肿瘤剂组合。可选择地，方法可包括将抗肿瘤剂作为单独的剂型提供。
以上描述的由BTK调节的状况可以是癌症、白血病或癌症。更特别地，由BTK调节的状况可选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。
本发明的化合物可以以单晶形式或以晶体形式的混合物存在，或它们可以是无定形的。因此，意图用于药物用途的本发明化合物可作为结晶产品或无定形产品施用。它们可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法，例如作为固体塞(solidplug)、粉末或膜被获得。微波或射频干燥可用于此目的。
对于本发明的以上提及的化合物，施用的剂量当然将随着采用的化合物、施用的模式、期望的治疗和指示的紊乱而变化。例如，如果本发明的化合物被口服施用，则本发明的化合物的日剂量可在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以被独立地使用，但通常将以药物组合物的形式来施用，在所述药物组合物中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。用于适合的药物制剂的选择和制备的常规程序在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中描述。
取决于本发明的化合物的施用的模式，用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(重量百分比)的本发明的化合物，更优选地从0.05％w至80％w的本发明的化合物，仍更优选地从0.10％w至70％w的本发明化合物，并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的本发明化合物，所有重量百分比是基于总体的组合物。
药物组合物可以以例如霜剂、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式被局部地施用(例如至皮肤)，或例如通过以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式口服施用；或通过以用于注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、血管内注射或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式肠胃外施用；以通过栓剂的形式直肠施用；或通过以气雾剂的形式吸入来全身地施用。
对于口服施用，本发明的化合物可与佐剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等掺和，并且然后压缩为片剂。如果需要包衣片剂，如以上描述制备的芯可用浓缩的糖溶液来包衣，所述浓缩的糖溶液可包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶解于容易挥发的有机溶剂中的适合的聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可与例如植物油或聚乙二醇掺和。硬明胶胶囊可包含使用用于片剂的以上提及的赋形剂的化合物的颗粒。本发明的化合物的液体制剂或半固体制剂也可被填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可呈糖浆或悬浮液的形式，例如，包含本发明的化合物的溶液，余量是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可包含着色剂、调味剂、甜味剂(例如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或对本领域技术人员已知的其他赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可作为无菌水性溶液或无菌油性溶液来施用。
根据熟知的医药原理，本发明的化合物的用于治疗目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用的途径而自然地变化。
预期本发明的化合物的剂量水平、给药频率、和治疗持续时间取决于制剂以及患者的临床指征、年龄、和共病医学状况(co-morbid medical condition)而不同。对于大多数临床指征，预期用本发明的化合物治疗的标准持续时间在一天和七天之间变化。在复发性感染或与存在不良血液供应至其的组织或植入材料(包括骨/关节、呼吸道、心内膜、和牙齿组织)相关的感染的情况下，将治疗的持续时间延长超过七天可能是必要的。
实施例和合成
如本文使用的，以下术语具有给定的含义：“Boc”指的是叔丁氧羰基；“DCM”指的是二氯甲烷；“DIPEA”指的是N,N-二异丙基乙胺；“LCMS”指的是液相色谱法/质谱法；“MIM”指的是单同位素质量(monoisotopic mass)；“min”指的是分钟；“NMP”指的是N-甲基吡咯烷酮；“TLC”指的是薄层色谱法；“Rf”指的是保留因子；“RT”指的是保留时间；“SCX”指的是强阳离子交换；“TFA”指的是三氟乙酸；“THF”指的是四氢呋喃；且“TBME”指的是叔丁基甲基醚。
溶剂、试剂和起始物料购自商业供应商并且按照接收到的使用，除非另有描述。除非另有说明，否则所有反应在室温下进行。化合物身份和纯度确认通过使用WatersAcquity SQ Detector 2(ACQ-SQD2#LCA081)的LCMS UV来进行。二极管阵列检测器波长为254nM且MS为正的电喷雾模式和负的电喷雾模式(m/z:150-800)。将2μL等分试样依次注射到保持在40℃下的保护柱(0.2μm x 2mm过滤器)和UPLC柱(C18,50x 2.1mm,<2μm)上。将样品根据下文表1中概述的梯度用包含A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系以0.6mL/min的流速来洗脱。保留时间RT以分钟来报告。
表1
还使用NMR来表征最终化合物。用5mm BBFO探针在Bruker AVIII 400Nanobay上获得NMR谱。任选地，测量在二氧化硅薄层色谱法(TLC)的板上的化合物Rf值。
化合物纯化通过二氧化硅上的快速柱色谱法或通过制备型LCMS来进行。使用具有Waters 2489 UV/Vis检测器的以正的或负的电喷雾模式(m/z:150-800)的Waters 3100质量检测器进行LCMS纯化。将样品根据下文表2中概述的梯度用包含A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系在XBridgeTM制备型C18 5μΜ OBD19x100mm柱上以20mL/min的流速来洗脱。
时间(min) ％A ％B
0 90 10
1.5 90 10
11.7 5 95
13.7 5 95
14 90 90
15 90 90
表2
通过OpenEye科学软件使用mol2nam-结构到名称转换生成该文件中的化学名称。起始物料购自商业来源或根据文献程序来合成。
一般程序
一般程序A
在氮气气氛下，将N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)和丙基膦酸酐(propylphosphonicanhydride)(在EtOAc中的50％wt)(1.5当量)依次添加至4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.1当量)和对应的苯甲酸(1.0当量)在无水THF(0.49M)中的悬浮液中。将反应混合物在搅拌下在70℃下回流加热过夜。将混合物用水和DCM稀释，然后分配。将水层用DCM(×2)提取。将合并的有机提取物经相分离器过滤并在减压下浓缩，以提供期望的硼酸。不进行进一步纯化，并将产物直接用于下一步骤。
一般程序B
在氮气气氛下，将对应的苯甲酰氯衍生物(1.1当量)在无水THF(0.2M)中的溶液添加至4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在无水THF(0.2M)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用氯化铵的饱和水溶液猝灭，并然后提取到乙酸乙酯(×3)中。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，然后在减压下浓缩，以提供期望的硼酸衍生物。不进行进一步纯化，并将产物直接用于下一步骤。
一般程序C
将(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)、硼酸或或频哪醇酯(1.5当量)和碳酸钾(2.0当量)在1,4-二氧六环和水(3:1，0.1M)中的混合物通过将氮气鼓泡穿过该混合物来脱气25min。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.05当量)并将混合物通过将氮气鼓泡穿过该混合物再次脱气30min。然后将混合物在120℃下加热14h。将反应混合物经过滤。将滤饼(cake)用DCM清洗。将水添加至滤液(filtrate)，并将层分配。将水层用DCM(2×)提取。将合并的有机提取物经相分离器过滤并然后在减压下浓缩，以提供深色固体。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)的进一步纯化给出期望的化合物。
一般程序D
将(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)、硼酸或频哪醇酯(1.5当量)和碳酸钾(2.0当量)在1,4-二氧六环和水(3:1，0.1M)中的混合物通过将氮气鼓泡穿过该混合物来脱气15min。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.05当量)并将混合物通过将氮气鼓泡穿过该混合物再次脱气15min。然后将混合物在120℃-140℃下在微波辐照下加热60-90分钟。将反应混合物通过SCX纯化并按原样使用或使用以下程序纯化，除非另有说明使用粗品。将混合物经过滤。将滤饼用DCM清洗。将水添加至滤液，并将层分配。将水层用DCM(2×)提取。将合并的有机提取物经相分离器过滤并然后在减压下浓缩，以给出深色固体。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)的进一步纯化给出期望的化合物。
一般程序E
在氮气气氛下，将氯化氢(20-30当量)添加至Boc-保护的胺(1.0当量)在干燥甲醇(0.7M)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并然后在减压下浓缩以给出粗产物。通过SCX或快速柱色谱法(干法负载(dry loading)，在MeOH中的DCM/7N氨100:0至90:10)的进一步纯化，在进一步干燥之后给出期望的化合物。
一般程序F
将N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)和丙基膦酸酐(1.5当量)依次添加至胺(1.0当量)和丙烯酸(1.0当量)在无水THF(0.3M)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水和DCM稀释。将层分配。将水层用DCM(×2)提取。将合并的有机提取物经相分离器过滤并浓缩，以给出泡沫状物(foam)。通过快速柱色谱法的进一步纯化给出标题化合物。
一般程序G
将溴化氰(4.0当量)和三乙胺(4.0当量)依次添加至胺(1.0当量)在DCM(0.14M)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20min，用NaOH的1M水溶液猝灭，并用DCM提取。将合并的有机提取物经相分离器过滤，在真空中浓缩。通过快速色谱法或制备型HPLC的进一步纯化提供标题产物。
一般程序H
在氮气气氛下，将盐酸羟胺(1.5当量)添加至苯甲醛(1当量)在EtOH(0.4M)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1h，并然后过滤。将滤液浓缩至干，提供期望的肟。
一般程序I
在氮气下，在-78℃下将正丁基锂溶液(2.5M，3当量)逐滴添加至肟(1当量)和硼酸三异丙酯(triisopropylborate)(2当量)在THF(0.4M)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌90min。添加水，并使混合物升至室温，且在真空中浓缩，然后添加1M HCl(含水)，以使溶液的pH为5。白色沉淀物形成并过滤，以提供对应的硼酸。
一般程序J
在氮气下，将钯(在碳上的10wt.％，0.2当量)添加至亚胺(1当量)和12M盐酸(2当量)的搅拌溶液中。将反应物置于氢气气氛下，并允许在室温下搅拌60min。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，并将滤液浓缩至干。添加丙酮并将形成的沉淀物过滤，以提供对应的胺。
实施例1：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺
2-氟-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰 胺
遵循一般程序A，2-氟苯甲酸(182.6mg，1.30mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(268.7mg，1.43mmol)提供粗制[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(236.8mg，0.87mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 274.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(161.1mg，0.59mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165.0mg，0.37mmol)给出作为深棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(208.5mg，0.30mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.63min，m/z 546.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(203.3mg，0.37mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺(118.1mg，0.25mmol，68％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.05min，m/z 446.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺(104.0mg，0.22mmol)和丙烯酸(0.02mL，0.22mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺(40.0mg，0.07mmol，33％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 500.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.98min，m/z 500.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm,1:1的构象异构体(conformer)混合物)8.96-8.93(m,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.70-7.68(m,1H,ArH)、7.65(d,J 7.6Hz,2H,ArH)、7.58-7.54(m,1H,ArH)、7.51(d,J 7.6Hz,2H,ArH)、7.34-7.28(m,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4Hz,3J顺式10.4,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4Hz,3J顺式10.4,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)5.69(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.71(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H)、4.55-4.51(m,0.5H)、4.22-4.19(m,1H)、4.09-4.06(m,0.5H)、3.74-3.68(m,0.5H),3.25-3.17(m,1H)、3.05-2.98(m,0.5H),2.28-2.23(m,1H)、2.14-2.11(m,1H)、1.95-1.92(m,1H)、1.62-1.56(m,1H)。
实施例2：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-苯甲酰胺
[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(262.4mg，1.40mmol)和苯甲酸(155.4mg，1.27mmol)的混合物给出作为灰白色固体的粗制[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]硼酸(201.1mg，0.79mmol，62％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.22min，m/z 256.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶- 1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]硼酸(150.5mg，0.59mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165.0mg，0.37mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(168.0mg，0.29mmol，77％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.60min，m/z 528.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-苯甲 酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(163.7mg，0.31mmol)提供作为黄色/棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-苯甲酰胺(104.0mg，0.23mmol，75％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.03min，m/z 428.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]苯甲酰胺(104mg，0.23mmol)和丙烯酸(0.02mL，0.23mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]苯甲酰胺(31.5mg，0.06mmol，26％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 482.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.91min，m/z 482.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.12(t,J 5.8Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.97-7.91(m,2H,ArH)、7.65(d,J7.6Hz,2H,ArH)、7.57-7.47(m,5H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4Hz,3J顺式10.4,0.5H)6.71(dd,3J反式16.4Hz,3J顺式10.4,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.05(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H),4.56-4.52(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.73-3.67(m,0.5H)、3.24-3.16(m,1H)、3.04-2.98(m,0.5H)、2.28-2.22(m,1H)、2.19-2.10(m,1H)、1.98-1.92(m,1H)、1.66-1.55(m,1H)。
实施例3：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，2,4-二氟苯甲酸(254.2mg，1.61mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(331.5mg，1.77mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(287.0mg，0.64mmol，40％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 291.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(262.0mg，0.54mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.34mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260.0mg，0.32mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.66min，m/z 564.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260.0mg，0.37mmol)提供作为浅黄色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4-二氟-苯甲酰胺(123.3mg，0.25mmol，68％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.08min，m/z 464.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,4-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4-二氟-苯甲酰胺(123.3mg，0.27mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4-二氟-苯甲酰胺(33.0mg，0.06mmol，22％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.07min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm,1:1的构象异构体混合物)8.95(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.81-7.73(m,1H,ArH)、7.66(d,J8.0Hz,2H,ArH)、7.51(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.43-7.36(m,1H,ArH)、7.24-7.18(m,1H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)6.71(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.15(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.79-4.65(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H)、4.56-4.49(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.77-3.66(m,0.5H)、3.28-3.15(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.99-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例4：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，2-甲氧基苯甲酸(200mg，1.97mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(406.5mg，2.17mmol)提供作为浅黄色固体的[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(361.0mg，0.94mmol，48％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 285.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(320.9mg，0.84mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(168.0mg，0.24mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.64min，m/z 558.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(430.0mg，0.77mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(187.0mg，0.36mmol，48％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.08min，m/z 458.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(187.0mg，0.41mmol)和丙烯酸(0.03mL，0.41mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(90.0mg，0.16mmol，39％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.34min，m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.06min，m/z 512.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.78(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.78(dd,J 7.6,1.8Hz,1H,ArH)、7.65(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.52(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.49-7.51(m,1H,ArH)、7.19-7.15(m,1H,ArH)、7.08-7.03(m,1H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.66(m,1H)、4.60(d,J 6.4Hz,2H)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.05(m,0.5H)、3.92(s,3H,CH3)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.25-3.15(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H),2.33-2.22(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例5：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(302.7mg，1.45mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(406.5mg，2.17mmol)提供作为黄色油的[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(427.0mg，1.06mmol，73％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.48min，m/z 341.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(316.7mg，0.74mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.50mmol)给出作为棕色/黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(304.1mg，0.42mmol，85％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.78min，m/z 614.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(304.1mg，0.50mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.0mg，0.26mmol，52％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 514.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(140mg，0.27mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50.0mg，0.08mmol，29％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.42min，m/z 568.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.18(t,J 6.2Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、8.04-8.00(m,1H,ArH)、8.00-7.94(m,1H,ArH)、7.67(d,J 8.5Hz,2H,ArH)、7.63-7.56(m,1H,ArH)、7.53(d,J 8.5Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)6.72(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H),6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.65(m,1H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H)、4.57-4.51(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.27-3.18(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.33-2.22(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.53(m,1H)。
实施例6：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-苯甲酰胺
[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，4-氟苯甲酸(300.0mg，2.14mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(441.5mg，2.36mmol)提供作为黄色油的[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(437.0mg，1.36mmol，63％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.27min，m/z 273.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(282.7mg，0.83mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.52mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(273.6mg，0.42mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.62min，m/z 546.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(273.6mg，0.50mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-苯甲酰胺(98.0mg，0.21mmol，42％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 446.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-苯甲酰胺(98.0mg，0.22mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-苯甲酰胺(25.0mg，0.05mmol，22％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.33min，m/z 500.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.01min，m/z 500.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.14(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、8.03-7.96(m,2H,ArH)、7.64(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.50(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.36-7.29(m,2H,ArH)、6.92-6.81(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)6.77-6.66(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.15-6.11(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.09-6.04(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.18-6.01(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.75-5.67(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.64(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.50(m,0.5H)、4.24-4.14(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.75-3.65(m,0.5H)、3.26-3.14(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H)、2.32-2.20(m,1H)、2.16-2.10(m,1H)、1.97-1.89(m,1H)、1.66-1.51(m,1H)。
实施例7：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，将2,5-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)的混合物在70℃下在回流下搅拌加热过夜。进一步后处理，提供作为浅黄色固体的[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(343.6mg，0.82mmol，52％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 291.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(350.0mg，0.84mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.47mmol)给出作为棕色/黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(305.0mg，0.38mmol，80％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.66min，m/z 564.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(305.0mg，0.54mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(161.0mg，0.31mmol，58％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.08min，m/z 464.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(161.0mg，0.35mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(75.0mg，0.13mmol，38％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.36min，m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.07min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.05(t,J 5.7Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.66(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.52(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.51-7.47(m,1H,ArH)、7.43-7.38(m,2H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.56(d,J 5.7Hz,2H,CH2)、4.55-4.52(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.76-3.66(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.08-2.96(m,0.5H)、2.33-2.21(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.68-1.52(m,1H)。
实施例8：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-叔丁基-苯甲酰胺
[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，4-叔丁基苯甲酰氯(0.22mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.6mmol)提供作为黄色/白色固体的[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(352.2mg，0.79mmol，50％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.59min，m/z 311.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(367.3mg，0.83mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210.0mg，0.47mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(320.0mg，0.38mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.87min，m/z 584.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-叔 丁基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(320.0mg，0.55mmol)提供作为灰棕色(offbrown)泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(195.0mg，0.38mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 484.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-叔丁基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(195.0mg，0.40mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(49.0mg，0.08mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.58min，m/z 538.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.66min，m/z 538.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.04(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.87(d,J 7.8Hz,2H,ArH)、7.64(d,J 7.8Hz,2H,ArH)、7.53-7.46(m,4H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.51(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H)、3.06-2.96(m,0.5H)、2.33-2.20(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.98-1.88(m,1H)、1.66-1.51(m,1H)、1.31(s,9H)。
实施例9：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，2,6-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)提供作为白色固体的[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(338.3mg，0.81mmol，51％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.21min，m/z 291.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(338.3mg，0.82mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(205.0mg，0.46mmol)给出作为黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.43mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.60min，m/z 564.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.53mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(145.0mg，0.28mmol，53％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.01min，m/z 464.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(145.0mg，0.31mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(22.0mg，0.04mmol，12％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.91min，m/z 518.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.34(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.68(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.60-7.52(m,1H,ArH)、7.51(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.24-7.17(m,2H,ArH)、6.88(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H),4.78-4.65(m,1H),4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.51(m,0.5H),4.26-4.17(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.77-3.68(m,0.5H)、3.28-3.16(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.68-1.52(m,1H)。
实施例10：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(363.5mg，1.94mmol)和4-氟-2-甲氧基苯甲酸(300.0mg，1.76mmol)给出作为黄色油的[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(361.0mg，0.89mmol，51％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 303.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(223.8mg，0.74mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(205.0mg，0.46mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360.0mg，0.44mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.69min，m/z 576.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360.0mg，0.44mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(165.0mg，0.31mmol，71％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.13min，m/z 476.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(165.0mg，0.35mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(26.4mg，0.05mmol，14％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.17min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.73(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.87-7.81(m,1H,ArH)、7.65(d,J8.0Hz,2H,ArH)、7.50(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.11-7.06(m,1H,ArH)、6.91-6.86(m,1H,ArH)、6.88-6.82(m,0.5H)、6.72(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.65(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H)、4.57-4.51(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.94(s,3H,CH3)、3.76-3.66(m,0.5H)、3.26-3.15(m,1H)、3.06-2.97(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.16-2.09(m,1H)、1.95-1.92(m,1H)、1.62-1.56(m,1H)。
实施例11：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(424.1mg，2.26mmol)和5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(350.0mg，2.06mmol)给出作为黄色油的[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(361.0mg，0.89mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，[M+H]+303.8
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D-2，[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(350.9mg，0.81mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(225.0mg，0.51mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360.0mg，0.44mmol，86％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.70min，m/z 576.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(383.0mg，0.47mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(195.0mg，0.39mmol，84％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.12min，m/z 476.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(195.0mg，0.41mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(89.0mg，0.16mmol，39％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.40min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.17min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.87(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.65(d,J 7.7Hz,2H,ArH)、7.56-7.48(m,3H,ArH)、7.38-7.31(m,1H,ArH)、7.23-7.17(m,1H,ArH)、6.87(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.65(m,1H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.52(m,0.5H)、4.26-4.17(m,1H),4.11-4.04(m,0.5H)、3.91(s,3H,CH3)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.26-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.34-2.21(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.98-1.88(m,1H)、1.66-1.52(m,1H)。
实施例12：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(3,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
将N,N-二异丙基乙胺(0.35mL,1.99mmol)添加至[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(200.0mg，1.32mmol)、3,5-二甲氧基苯甲酸(241.3mg，1.32mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(644.5mg,1.46mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72h，并然后提取到乙酸乙酯(10mL)中。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤，经相分离器干燥并在真空中浓缩以提供作为浅粉红色固体的[4-[[(3,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(410.0mg,0.65mmol，49％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 315.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(200.0mg，0.63mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(422.9mg，0.95mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.34mmol，54％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.67min，m/z 588.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺(200.0mg，0.34mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺(120.0mg，0.25mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.15min，m/z 488.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺(100.0mg，0.21mmol)给出N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺(5.0mg，0.01mmol，5％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.38min，m/z 542.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.10min，m/z 542.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.09(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.64(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.49(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.09(d,4J2.3Hz,2H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.1,3J顺式10.7Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.1,3J顺式10.7Hz,0.5H)、6.66(t,4J 2.3Hz,1H,ArH)、6.13(d,3J反式16.7Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.7Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.3Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.3Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H,CH),4.55(d,3J6.0Hz,2H,CH2)、4.55-4.50(m,0.5H)、4.24-4.15(m,1H)、4.11-4.03(m,0.5H)、3.79(s,6H,CH3)、3.74-3.65(m,0.5H)、3.25-3.14(m,1H)、3.06-2.95(m,0.5H)、2.31-2.20(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.98-1.88(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。
实施例13：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序G，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(63.8mg，0.14mmol)在通过快速柱色谱法进一步纯化之后提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(23.0mg，0.05mmol，34％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.38min，m/z 483.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.10min，m/z 483.3[M+H]+
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.29(s,1H,ArH)、7.79(dd,J7.7,J 1.8Hz,1H,ArH)、7.67(d,J 8.3Hz,2H,ArH)、7.53(d,J 8.3Hz,2H,ArH)、7.54-7.48(m,1H,ArH)、7.18(d,J 8.5Hz,1H,ArH)、7.07(td,J 7.5,J 1.0Hz,1H,ArH)、4.93-4.84(m,1H)、4.61(d,J 6.1Hz,2H,CH2),3.93(s,3H,OCH3)、3.65(dd,J 12.5,J 4.2Hz,1H)、3.53(dd,J 12.5,J 10.4Hz,1H)、3.45-3.38(m,1H),3.22-3.14(m,1H)、2.25-2.06(m,2H)、1.97-1.78(m,2H)。
实施例14：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(386.7mg，2.06mmol)和3-氯-2-甲氧基-苯甲酸(350.0mg，2.06mmol)给出作为黄色泡沫状物的[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(467.0mg，0.95mmol，51％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 319.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(442.9mg，0.90mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.52mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(327.2mg，0.41mmol，80％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.77min，m/z 593.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(327.0mg，0.41mmol)提供作为橙色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(173.4mg，0.33mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 492.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(173.4mg，0.35mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(20.4mg，0.04mmol，10％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.46min，m/z 547.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.35min，m/z 547.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.98(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.67(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.63-7.59(m,1H,ArH)、7.57-7.52(d,3J8.0Hz,2H,ArH)、7.54-7.50(m,1H,ArH)、7.24(t,3J 7.8Hz,1H,ArH)、6.88(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)6.73(dd,3J顺式10.4,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.66(m,1H,CH)、4.56(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.50(m,0.5H)、4.26-4.17(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.82(s,3H,OCH3)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.27-3.16(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.33-2.22(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.90(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例15：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(435.1mg，2.32mmol)和4-甲基-2-甲氧基-苯甲酸(350.7mg，2.06mmol)给出作为黄色油的[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(464.0mg，1.16mmol，55％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 299.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-硼酸(404.0mg，0.95mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240.0mg，0.54mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(473.0mg，0.49mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.73min，m/z 572.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-4-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(473.0mg，0.54mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(223.5mg，0.45mmol，84％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.17min，m/z 472.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(223.5mg,0.47mmol)提供作为灰白色泡沫状物的标题化合物(19.7mg，0.04mmol，8％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.28min，m/z 526.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.70(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.73(d,J 8.0Hz,1H,ArH)、7.64(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.50(d,J8.0Hz,2H,ArH)、7.00(s,1H,ArH)、6.91-6.84(m,0.5H)、6.89-6.86(m,1H,ArH)、6.73(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60-5.57(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.66(m,1H),4.59(d,J6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.27-4.16(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.92(s,3H,OCH3)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.06-2.96(m,0.5H)、2.36(s,3H,CH3)、2.32-2.21(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例16：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(424.1mg，2.26mmol)和3-氟-2-甲氧基-苯甲酸(350.0mg，2.06mmol)给出作为深红色油的[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(554mg，1.10mmol，53％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 303.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-硼酸(554.0mg，1.83mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.54mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(428.0mg，0.52mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.71min，m/z 576.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(428.0mg，0.52mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(194.7mg，0.39mmol，75％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.13min，m/z 476.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(194.7mg,0.41mmol)提供作为灰白色泡沫状物的标题化合物(71.3mg，0.13mmol，31％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.21min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.89(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.67(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.54(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.45-7.38(m,2H,ArH)、7.24-7.16(m,1H,ArH)、6.88(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.67(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.52(m,0.5H)、4.26-4.17(m,1H)、4.13-4.05(m,0.5H)、3.91(s,3H,OCH3)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.26-3.16(m,1H)、3.06-2.97(m,0.5H)、2.33-2.21(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.90(m,1H)、1.66-1.53(m,1H)。
实施例17：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
将N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,1.99mmol)添加至3-氰基苯甲酸(194.9mg，1.32mmol)、[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(200.0mg，1.32mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(644.5mg,1.46mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。然后在N2气氛下，将反应混合物搅拌24小时，被提取到乙酸乙酯(10mL)中。将有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经相分离器干燥并在真空中浓缩以提供作为白色固体的[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(210.0mg,0.75mmol，56％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.21min，m/z 280.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(208.0mg，0.74mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.5mmol)给出作为黄色油的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.36mmol，73％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.61min，m/z 553.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.36mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(80.0mg，0.17mmol，48％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 453.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(80.0mg，0.18mmol)提供作为无色胶状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(21.0mg，0.04mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 507.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.96min，m/z 507.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.37(t,3J 6.6Hz,1H,NH)、8.37(s,1H,ArH)、8.29-8.22(m,2H,ArH)、8.06-8.01(m,1H,ArH),7.73(t,3J 8.3Hz,1H,ArH)、7.65(d,3J 8.3Hz,2H,ArH)、7.53(d,3J 8.3Hz,2H,ArH),7.29(宽单峰(br.s),1H,NH2)、6.87(dd,3J反式16.6,3J顺式10.8Hz,0.5H)、6.79-6.61(m,1.5H,NH2+0.5H)、6.14(d,3J反式16.6Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.6Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.8Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.8Hz,0.5H)、4.78-4.64(m,1H,CH),4.59(d,3J 6.6Hz,2H,CH2)、4.57-4.51(m,0.5H)、4.24-4.15(m,1H,CH)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.76-3.65(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H,CH)、3.09-2.99(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.97-1.90(m,1H)、1.65-1.51(m,1H)。
实施例18：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(200.0mg，1.32mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(226.0mg，1.32mmol)提供作为白色固体的[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(420.0mg，0.88mmol，66％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 285.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(211.7mg，0.74mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.50mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.41mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.62min，m/z 558.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲 氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.41mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(120.0mg，0.26mmol，63％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 458.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(120.0mg，0.26mmol)提供作为浅黄色胶状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(42.0mg，0.08mmol，31％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.33min，m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.99min，m/z 512.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.98(t,3J 7.1Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.92(d,3J 8.5Hz,2H,ArH)、7.65(d,3J 8.5Hz,2H,ArH)、7.50(d,3J8.5Hz,2H,ArH)、7.29(宽单峰,1H,NH2)、7.03(d,3J 8.5Hz,2H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.5,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.77-6.64(宽单峰,1H,NH2)、6.72(dd,3J反式16.5,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.76-4.67(m,1H,CH)、4.60-4.55(m,2.5H,0.5H&CH2)、4.25-4.16(m,1H,CH)、4.11-4.03(m,0.5H)、3.82(s,3H,OCH3)、3.74-3.67(m,0.5H)、3.25-3.16(m,1H,CH)、3.05-2.98(m,0.5H)、2.32-2.18(m,1H,CH),2.16-2.10(m,1H,CH),1.95-1.90(m,1H,CH)、1.64-1.55(m,1H,CH)。
实施例19：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(200.0mg，1.32mmol)和对甲基苯甲酰氯(0.18mL，1.32mmol)给出作为白色固体的[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(430.0mg，0.96mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 269.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(218.1mg，0.81mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240.0mg，0.54mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260.0mg，0.48mmol，88％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.68min，m/z 542.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(90.0mg，0.20mmol，42％收率)。
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(90.0mg，0.20mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(78.0mg，0.16mmol，77％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 496.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.15min，m/z 496.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.04(t,3J 6.1Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.84(d,3J 7.9Hz,2H,ArH)、7.65(d,3J 7.9Hz,2H,ArH)、7.50(d,3J7.9Hz,2H,ArH)、7.30(d,3J 7.9Hz,2H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.6,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.6,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.6Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.6Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.76-4.67(m,1H,CH)、4.56(d,3J6.1Hz,2H,CH2)、4.56-4.50(m,0.5H)、4.24-4.15(m,1H,CH)、4.11-4.03(m,0.5H)、3.73-3.65(m,0.5H)、3.26-3.16(m,1H,CH)、3.06-2.98(m,0.5H)、2.36(s,3H,CH3)、2.31-2.21(m,1H,CH)、2.15-2.09(m,1H,CH)、1.96-1.90(m,1H,CH),1.65-1.56(m,1H,CH)。
实施例20：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲 基)-苯甲酰胺
在氮气气氛下，将氢化钠(87.2mg，2.18mmol)添加至冷却至0℃的3-(三氟甲基)苯甲酰胺(330.0mg，1.74mmol)和4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(431.9mg，1.45mmol)的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌1h，然后使其返回至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用NH4Cl的饱和的水溶液(20mL)猝灭并分配。将水相用EtOAc(3x10mL)提取。将合并的有机提取物用水(2×10mL)和盐水(20mL)依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为灰白色固体的粗制N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(644.0mg，0.79mmol，55％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.99min，m/z 406.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(642.1mg，0.79mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.50mmol)给出作为棕色/黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(559.0mg，0.47mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.77min，m/z 596.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- (三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(559.0mg，0.47mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(80.0mg，0.13mmol，28％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 496.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(80.0mg，0.16mmol)给出作为灰白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5.2mg，0.01mmol，6％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.50min，m/z 550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.44min，m/z 550.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.39(t,3J 5.4Hz,1H,NH)、8.29-8.22(m,3H,ArH)、7.97-7.92(d,J 8.0Hz,1H,ArH)、7.79-7.73(m,1H,ArH)、7.68-7.62(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.55-7.49(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.60(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.59-4.51(m,0.5H)、4.23-4.16(m,1H)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.74-3.66(m,0.5H)、3.25-3.15(m,1H)、3.05-2.99(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.15-2.09(m,1H)、1.95-1.89(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例21：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氰基-苯甲酰胺
[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，4-氨基甲基苯基硼酸(200.0mg，1.32mmol)和4-氰基苯甲酰氯(0.16mL，1.32mmol)提供作为白色固体的[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(400.0mg，0.99mmol，75％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.21min，m/z 280.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(189.1mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.16mmol，36％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.62min，m/z 553.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氰 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.36mmol)给出作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氰基-苯甲酰胺(43.0mg，0.10mmol，26％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 453.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氰基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氰基-苯甲酰胺(43.0mg，0.10mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氰基-苯甲酰胺(10.0mg，0.02mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 507.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.94min，m/z 507.3[M-H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.38(t,3J 5.9Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、8.08(d,3J 8.6Hz,2H,ArH)、8.00(d,3J 8.6Hz,2H,ArH)、7.65(d,3J7.8Hz,2H,ArH)、7.51(d,3J 7.8Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.5,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.5,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、4.76-4.65(m,1H),4.59(d,3J5.9Hz,2H)、4.56-4.51(m,0.5H)、4.24-4.15(m,1H)、4.11-4.05(m,0.5H)、3.74-3.66(m,0.5H)、3.25-3.16(m,1H)、3.06-2.97(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.16-2.08(m,1H)、1.97-1.89(m,1H)、1.65-1.56(m,1H)。
实施例22：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(434.3mg，2.32mmol)和5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(350.0mg，2.06mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(215.0mg，0.36mmol，17％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.40min，m/z 299.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(206.4mg，0.69mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.52mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(323.0mg，0.42mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 572.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-5-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(323.0mg，0.42mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(147.0mg，0.28mmol，66％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 472.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(147.0mg，0.31mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(22.2mg，0.04mmol，13％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 526.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.29min，m/z 526.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.75(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.65(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.60(d,J 2.0Hz,1H,ArH)、7.50(d,J8.0Hz,2H,ArH)、7.29(ddd,J 8.4,J2.4,J 0.6Hz,1H,ArH)、7.06(d,J 8.4Hz,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.59-4.52(m,0.5H)、4.25-4.17(m,1H)、4.10-4.06(m,0.5H)、3.88(s,3H,OCH3)、3.74-3.68(m,0.5H)、3.25-3.17(m,1H)、3.04-2.98(m,0.5H)、2.27(s,3H,CH3)、2.26-2.22(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.97-1.81(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例23：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-苯甲酰胺
[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(200.0mg，1.32mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.20mL，1.32mmol)提供作为白色固体的[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(350.0mg，0.72mmol，54％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 290.5[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(195.5mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.50mmol)给出作为灰白色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.35mmol，79％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 563.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氯-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(253.0mg，0.45mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-苯甲酰胺(130.0mg，0.28mmol，62％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 462.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氯-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-苯甲酰胺(130.0mg，0.28mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-苯甲酰胺(12.0mg，0.02mmol，8％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 516.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.27min，m/z 516.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.21(t,3J 5.7Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.95(d,3J 8.6Hz,2H,ArH)、7.65(d,3J 7.9Hz,2H,ArH)、7.57(d,3J8.6Hz,2H,ArH)、7.50(d,3J 7.9Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.7,3J顺式10.3Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.7,3J顺式10.3Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.7Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.7Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.3Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.3Hz,0.5H)、4.75-4.67(m,1H,CH)、4.57(d,3J5.7Hz,2H,CH2)、4.55-4.50(m,0.5H)、4.24-4.16(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.74-3.65(m,0.5H)、3.25-3.16(m,1H)、3.07-2.98(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.15-2.10(m,1H)、1.96-1.90(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)。
实施例24：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(386.7mg，2.06mmol)和4-氯-2-甲氧基-苯甲酸(350.0mg，1.87mmol)给出作为黄色油的[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(520.0mg，1.06mmol，56％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 319.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]-苯基]硼酸(458.1mg，0.93mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.52mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(452.0mg，0.50mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.79min，m/z 593.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(452.0mg，0.50mmol)提供作为灰白色/棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(199.8mg，0.39mmol，78％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 492.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(199.8mg，0.41mmol)给出N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(27.7mg，0.05mmol，12％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 547.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.39min，m/z 547.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.78(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.77(d,J 8.0Hz,1H,ArH)、7.65(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.51(d,J8.0Hz,2H,ArH)、7.26(d,J 1.8Hz,1H,ArH)、7.12(dd,J 8.2,J 1.8Hz,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.55-4.50(m,0.5H)、4.25-4.17(m,1H)、4.12-4.05(m,0.5H)、3.95(s,3H,CH3)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.29-2.22(m,1H)、2.13-2.11(m,1H)、1.95-1.92(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例25：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.6mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(395.4mg，1.76mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(421.3mg，0.87mmol，54％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.59min，m/z 311.9[M+Na]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(427.4mg，1.26mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为橙色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350.0mg，0.40mmol，88％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 560.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(380.0mg，0.62mmol)给出作为黄色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺(200.0mg，0.44mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.17min，m/z 512.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺(184.0mg，0.36mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(22.0mg，0.04mmol，10％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 566.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.27min，m/z 566.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.68-7.63(m,3H,ArH)、7.63-7.59(m,1H,ArH)、7.55-7.44(m,4H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H)、4.55(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.59-4.50(m,0.5H)、4.25-4.17(m,1H)、4.12-4.05(m,0.5H)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.29-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.33-2.22(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例26：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)和2-氟-4-甲基苯甲酰氯(303.8mg，1.76mmol)提供作为灰白色固体的粗制[4-[[(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(651.5mg，1.59mmol，99％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.59min，m/z 311.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(368.8mg，1.35mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为棕色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.45mmol，99％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 560.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-4-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(290.0mg，0.52mmol)给出作为黄色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺(200.0mg，0.44mmol，84％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 460.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺(200.0mg，0.44mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲基-苯甲酰胺(14.0mg，0.03mmol，6％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.22min，m/z 514.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.85-8.79(m,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.80(t,J7.8Hz,1H,ArH)、7.66(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.63-7.56(m,1H,ArH)、7.51(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.18-7.08(m,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J顺式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.55-4.50(m,0.5H)、4.26-4.17(m,1H)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.29-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.36(s,3H)、2.33-2.22(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.53(m,1H)。
实施例27：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4,5-三氟-苯甲酰胺
4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，2,4,5-三氟苯甲酰氯(0.13mL，1.00mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸氯化物(186.4mg，1.00mmol)得到作为白色固体的粗产物[4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(229.1mg，0.74mmol，74％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 309.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(156.5mg，0.51mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.34mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH95:5)进一步纯化之后给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(153.8mg，0.26mmol，78％)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 582.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4, 5-三氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,4,5-三氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(153.8mg，0.26mmol)在通过用NH3/MeOH洗脱SCX柱纯化之后给出N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4,5-三氟-苯甲酰胺(106.0mg，0.22mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.18min，m/z 482.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,4,5-三氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4,5-三氟-苯甲酰胺(106mg，0.22mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,4,5-三氟-苯甲酰胺(40mg，0.07mmol，34％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 536.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.22min，m/z 536.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.07-9.01(m,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.83-7.68(m,2H,ArH)、7.66(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.51(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J顺式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.55-4.49(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.29-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.33-2.22(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.53(m,1H)。
实施例28：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸氯化物(186mg，1.00mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.15mL，1.00mmol)给出作为白色固体的[4-[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(304mg，0.89mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.38min，m/z 341.8[M+H]+
遵循一般程序D，[4-[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(173mg，0.51mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)提供作为粗产物的粗制(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(284mg，0.46mmol，假定定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.72min，m/z 614.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.23mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(91mg，0.18mmol，78％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 514.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(91.0mg，0.18mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(27.0mg，0.05mmol，27％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.43min，m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.24min，m/z 568.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.15(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.74(dd,J9.4,J 2.4Hz,1H,ArH)、7.68-7.61(m,2H,ArH)、7.54-7,46(m,3H,ArH)、7.44-7.37(m,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.5,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.78-6.65(m,0.5H)、6.13(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、6.06(d,3J顺式16.5Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.81-4.62(m,1H)、4.53(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.59-4.49(m,0.5H)、4.25-4.15(m,1H)、4.13-4.03(m,0.5H)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.28-3.14(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.31-2.19(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、2.01-1.88(m,1H)、1.68-1.51(m,1H)。
实施例29：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序G，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(92.0mg，0.20mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(21.0mg，0.04mmol，21％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.40min，m/z 489.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.13min，m/z 489.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10-9.01(m,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.66(d,J8.2Hz,2H,ArH)、7.52(d,J 8.2Hz,2H,ArH)、7.56-7.35(m,3H),4.92-4.82(m,1H)、4.56(d,J6.0Hz,2H,CH2)、3.64(dd,J 12.5,4.3Hz,1H)、3.55(dd,J 12.5,10.4Hz,1H)、3.45-3.38(m,1H)、3.22-3.11(m,1H)、2.24-2.05(m,2H)、1.96-1.72(m,2H)。
实施例30：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
在0℃下在氮气气氛下将磷酸钾(584.0mg，2.75mmol)添加至2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(239.0mg,1.00mmol)在THF(2M)中的溶液中，随后添加4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187.0mg,1.00mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3×)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为灰白色固体的[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(211.0mg，0.60mmol，60％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.48min，m/z 353.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基] 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(191.0mg，0.54mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160.0mg，0.36mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(157.0mg，0.25mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.82min，m/z 626.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(157.0mg，0.25mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(117.0mg，0.22mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 526.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(84.0mg，0.16mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(44.0mg，0.04mmol，46％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.52min，m/z 580.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.47min，m/z 580.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.11(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.82-7.76(m,2H,ArH)、7.71-7.64(m,2H,ArH)、7.59-7.51(m,2H,ArH)、7.41-7.34(m,1H,ArH)、6.88(dd,3J反式16.3,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.3,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.3Hz,0.5H)、6.07(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.82-4.63(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.60-4.50(m,0.5H)、4.27-4.15(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.70(s,3H,CH3)、3.76-3.65(m,0.5H)、3.28-3.14(m,1H)、3.09-2.96(m,0.5H)、2.34-2.20(m,1H),2.18-2.07(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)、1.70-1.49(m,1H)。
实施例31：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺
[4-[[[2-氟-6-甲氧基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
在0℃下在氮气气氛下将磷酸钾(584.0mg，2.75mmol)添加至2-氟-6-甲氧基苯甲酰氯(189.0mg,1.00mmol)在THF(2M)中的溶液中、随后添加4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187.0mg,1.00mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3×)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为灰白色固体的[4-[[(2-氟-6-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(245.0mg，0.81mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 303.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-甲氧基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氟-6-甲氧基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(136.0mg，0.45mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(133.0mg，0.30mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-甲氧基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(156.0mg，0.27mmol，90％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.60min，m/z 576.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-6-甲氧基苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-甲氧基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.26mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(108.0mg，0.23mmol，87％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 476.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(76.0mg，0.16mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(24.0mg，0.04mmol，27％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.93min，m/z 530.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.00(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.70-7.63(m,2H,ArH)、7.55-7.50(m,2H,ArH)、7.45-7.37(m,1H)、7.03-6.66(m,4H)、6.14(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.79-4.64(m,1H)、4.54(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.60-4.48(m,0.5H)、4.27-4.16(m,1H)、4.14-4.04(m,0.5H)、3.85(s,3H,CH3)、3.77-3.65(m,0.5H)、3.29-3.14(m,1H)、3.09-2.95(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、1.99-1.89(m,1H)、1.68-1.50(m,1H)。
实施例32：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-苯甲酰胺
[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.6mmol)和3-氟苯甲酰氯(0.21mL，1.76mmol)提供作为灰白色固体的[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(438.8mg，1.12mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.59min，m/z 311.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(368.8mg，1.35mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.37mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.66min，m/z 546.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.37mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-苯甲酰胺(187.0mg，0.42mmol，114％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.09min，m/z 446.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-苯甲酰胺(187.0mg，0.42mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟苯甲酰胺(18.0mg，0.04mmol，8％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.36min，m/z 500.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.05min，m/z 500.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.22(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.79(dt,J7.5,J 1.2Hz,1H,ArH)、7.75-7.70(m,1H ArH)、7.65(d,J 7.8Hz,2H,ArH)、7.59-7.48(m,3H,ArH)、7.44-7.38(m,1H,ArH)、6.91-6.82(m,0.5H)、6.76-6.66(m,0.5H)、6.13(d,J16.8Hz,0.5H)、6.08(d,J16.8Hz,0.5H)、5.71(d,J 10.4Hz,0.5H)、5.58(d,J 10.4Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.33-2.20(m,1H)、2.16-2.08(m,1H)、1.97-1.89(m,1H)、1.65-1.52(m,1H)。
实施例33：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(300.0mg，1.36mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(226.3mg，1.50mmol)提供作为黄色油的[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(360.0mg，0.71mmol，52％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.46min，m/z 353.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基] 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(330.0mg，0.37mmol，54％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.85min，m/z 626.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(330.0mg，0.53mmol)给出作为黄色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(240.0mg，0.46mmol，86％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.34min，m/z 526.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(240.0mg，0.46mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(28.0mg，0.05mmol，11％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.55min，m/z 580.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.55min，m/z 580.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.92(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.86(d,J7.8Hz,1H,ArH)、7.80(d,J 7.8Hz,2H,ArH)、7.53(d,J7.8Hz,2H,ArH)、7.44(s,1H,ArH)、7.40(d,J 7.8Hz,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.6,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.6,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,J 16.8Hz,0.5H)、6.07(d,J 16.8Hz,0.5H)、5.71(d,J 10.4Hz,0.5H)、5.58(d,J 10.4Hz,0.5H)、4.77-4.66(m,1H)、4.60(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.53(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.99(s,3H,OCH3)、3.75-3.68(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H)、3.06-2.97(m,0.5H)、2.33-2.22(m,1H)、2.16-2.09(m,1H)、1.97-1.89(m,1H)、1.65-1.52(m,1H)。
实施例34：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
将三乙胺(0.56mL，4.00mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(151.0mg，1.00mmol)添加至2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.16mL，1.00mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水猝灭，并然后用DCM提取。将合并的有机物经相分离器过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的[4-[[[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(437.8mg，1.22mmol，122％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.52min，m/z 357.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(241.4mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(126.8mg，0.20mmol，45％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.81min，m/z 631.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(126.8mg，0.20mmol)给出作为深黄色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(66.4mg，0.13mmol，62％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 531.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(66.4mg，0.13mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(21.0mg，0.04mmol，29％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.52min，m/z 580.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.45min，m/z 580.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.23(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(d,3J 1.6Hz,1H,ArH)、7.90-7.83(m,2H,ArH)、7.79(d,3J 8.3Hz,1H,ArH)、7.67(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.56(d,3J8.0Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.0,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.73(dd,3J反式16.0,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.0Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.0Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、4.78-4.66(m,1H)、4.58(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.52(m,1H)、4.25-4.17(m,0.5H)、4.12-4.05(m,0.5H)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.28-3.18(m,1H)、3.07-2.98(m,0.5H)、2.33-2.21(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.90(m,1H)、1.67-1.55(m,1H)。
实施例35：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-苯甲酰胺
[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)和3-氯苯甲酰氯(0.23mL，1.76mmol)给出作为浅黄色固体的[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(519.9mg，1.17mmol，73％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.38min，m/z 289.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(146.6mg，0.51mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.36mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(153.0mg，0.27mmol，81％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 563.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氯-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(153.0mg，0.27mmol)提供作为黄色油的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-苯甲酰胺(74.0mg，0.16mmol，59％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：1.18min，m/z 462.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氯-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-苯甲酰胺(74.0mg，0.16mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氯-苯甲酰胺(36.0mg，0.07mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 517.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.25min，m/z 516.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)
9.24(t,3J 6.0Hz,1H,ArH)、8.27(s,1H,ArH)、7.97(t,3J 1.8Hz,1H,ArH)、7.91-7.88(m,1H,ArH)、7.66-7.62(m,3H,ArH)、7.57-7.49(m,3H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.8,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.8,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.8Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.8Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.78-4.66(m,1H,CH)、4.57(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H,CH)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.27-3.17(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.33-2.21(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.97-1.90(m,1H)、1.66-1.52(m,1H)。
实施例36：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
在0℃下在氮气气氛下将磷酸钾(584mg；2.75mmol)添加至2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(226mg,1.00mmol)、随后添加4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187mg,1.00mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3次)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为黄色油的[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(245mg，0.72mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 341.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(144mg，0.42mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.28mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.18mmol，64％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.83min，m/z 614.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.18mmol)提供作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(76mg，0.15mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 514.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(73mg，0.14mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(64mg，0.11mmol，79％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.53min，m/z 568.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.47min，m/z 568.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.19(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.91-7.82(m,2H,ArH)、7.73-7.63(m,3H,ArH)、7.53(d,3J 8.3Hz,2H,ArH)、6.88(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.59(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.50(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.30-3.15(m,1H)、3.08-2.98(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.18-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.66-1.53(m,1H)。
实施例37：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-4-甲酰胺
[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(294.2mg，1.95mmol)和2-氟烟酸(250.0mg，1.77mmol)提供作为黄色油的[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(160.0mg，0.58mmol，33％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.03min，m/z 274.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(166.6mg，0.61mmol)、(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160.0mg，0.20mmol，51％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.50min，m/z 547.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氟-吡啶-4-甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-4-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160.0mg，0.29mmol)提供作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-4-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol，77％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.97min，m/z 447.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氟-吡啶-4-甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-4-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol)在通过制备型HPLC纯化并通过SCX盒(SCX cartridge)去除盐之后，提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-4-甲酰胺(7.0mg，0.01mmol，5％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.19min，m/z 501.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.65min，m/z 501.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.26(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.72(d,3J 1.6Hz,1H,ArH)、8.56(dd,3J 5.0,4J1.3Hz,1H,ArH)、8.27(s,1H,ArH)、7.67-7.63(m,3H,ArH)、7.52(d,3J8.5Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.58(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.51(m,0.5H)、4.24-4.16(m,1H)、4.11-4.04(m,0.5H)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.25-3.15(m,1H)、3.07-2.98(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.16-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.66-1.53(m,1H)。
实施例38：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺
[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(294.2mg，1.95mmol)和3-氟吡啶-2-羧酸(250.0mg，1.77mmol)提供作为黄色泡沫状物的[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(190.0mg，0.69mmol，39％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.94min，m/z 274.7[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(185.1mg，0.68mmol)、(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.42mmol，93％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.55min，m/z 547.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- 氟-吡啶-2-甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.42mmol)提供作为黄色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(110.0mg，0.25mmol，59％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.98min，m/z 447.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol)在通过制备型HPLC纯化并通过SCX盒去除盐之后，提供作为薄膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(13.0mg，0.03mmol，11％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.24min，m/z 501.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.75min，m/z 501.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.30(t,3J 6.4Hz,1H,NH)、8.51(dt,J 4.6,J 1.5Hz,1H,ArH)、8.26(s,1H,ArH)、7.91-7.86(m,1H,ArH)、7.71-7.67(m,1H,ArH)、7.64(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.51(d,3J 8.3Hz,2H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.12(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.77-4.64(m,1H)、4.56(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.55-4.51(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.11-4.03(m,0.5H)、3.74-3.65(m,0.5H)、3.26-3.15(m,1H),3.04-2.96(m,0.5H),2.31-2.22(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.97-1.89(m,1H)、1.66-1.52(m,1H)。
实施例39：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
在0℃下在氮气气氛下将磷酸三钾(878.8mg，4.14mmol)添加至2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(0.29mL,1.66mmol)在THF(2M)中的溶液中、随后添加[4-(氨基甲基)苯基]硼酸(250.0mg,1.66mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3×)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为白色固体的粗制[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(200.0mg，0.67mmol，40％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.26min，m/z 303.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(204.7mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.35mmol，77％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.64min，m/z 576.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.35mmol)提供作为浅色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(130.0mg，0.27mmol，78％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 476.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(130.0mg，0.27mmol)在通过制备型HPLC纯化并通过SCX盒去除盐之后，提供作为薄膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺(16.0mg，0.03mmol，11％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.03min，m/z 530.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.95(t,3J 6.1Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.65(d,3J 7.6Hz,2H,ArH)、7.50(d,3J 7.6Hz,2H,ArH)、7.32-7.26(m,1H,ArH)、7.23-7.18(m,1H,ArH)、7.17-7.13(m,1H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.5,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.5,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.5Hz,0.5H)、5.70(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.76-4.64(m,1H)、4.55(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.50(m,0.5H),4.25-4.15(m,1H)、4.11-4.06(m,0.5H)、3.87(s,3H,OCH3)、3.74-3.66(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.04-2.96(m,0.5H)、2.32-2.21(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例40：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-苯甲酰胺
[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.6mmol)和2-氯苯甲酰氯(308.1mg，1.76mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(368.2mg，0.95mmol，60％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 289.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(367.5mg，0.95mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(235mg，0.53mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.52mmol，98％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.65min，m/z 563.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氯-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氯苯甲酰基)氨基]-甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450.0mg，0.52mmol)提供作为灰白色/棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-苯甲酰胺(192mg，0.37mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 462.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氯-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-苯甲酰胺(192.0mg，0.42mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氯-苯甲酰胺(22.4mg，0.04mmol，10％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.34min，m/z 517.1[M+H]+(96％)
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.99min，m/z 517[M+H]+(97％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.06(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH),7.66(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.55(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.53-7.48(m,2H,ArH)、7.48-7.40(m,2H,ArH)、6.88(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.73(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.55(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.50(m,0.5H)、4.27-4.17(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.31-2.22(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.90(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例41：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，3-甲基苯甲酰氯(0.2mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)提供作为灰白色固体的[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(393.8mg，0.97mmol，60％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.33min，m/z 269.8[M](66％)
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D-2，[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(181.7mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为深棕色胶状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(161.0mg，0.24mmol，53％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.70min，m/z 542.5[M+H]+(82％)
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(161.0mg，0.30mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/在MeOH中的7N NH3 100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-苯甲酰胺(100.8mg，0.21mmol，69％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.15min，m/z 442.3[M+H]+(98％)
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-苯甲酰胺(100.8mg，0.23mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化之后给出作为奶油色固体(creamsolid)的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-苯甲酰胺(34.7mg，0.06mmol，28％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 496.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.14min，m/z 496.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.06(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.77-7.74(m,1H,ArH)、7.73-7.70(m,1H,ArH)、7.67-7.62(m,2H,ArH)、7.52-7.48(m,2H,ArH)、7.40-7.35(m,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.2,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.2,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.51(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.76-3.66(m,0.5H)、3.26-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.38(s,3H,CH3)、2.31-2.21(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例42：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.3mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.60mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(547.9mg，1.21mmol，76％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，m/z 339.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(229.0mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为黄棕色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(161.0mg，0.21mmol，47％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.83min，m/z 612.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(133.4mg，0.22mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/在MeOH中的7N NH3 100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(76.0mg，0.13mmol，61％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 512.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(76.0mg，0.15mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH100:0至90:10)纯化之后给出作为浅棕色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(39.7mg，0.06mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.53min，m/z 566.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.48min，m/z 566.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.24(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH),8.07-8.03(m,2H,ArH)、7.68(d,J7.7Hz,2H,ArH)、7.53-7.48(m,4H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.2,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.2,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.51(m,0.5H)、4.25-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.26-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例43：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300.0mg，1.6mmol)和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.35mL，1.00mmol)给出作为浅黄色固体的[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，m/z 353.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基] 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(238.4mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(354.8mg，0.57mmol，126％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.82min，m/z 626.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(354.8mg，0.57mmol)给出作为浅黄色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(191.0mg，0.36mmol，64％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 526.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(191.0mg，0.36mmol)提供作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(88.4mg，0.15mmol，42％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.54min，m/z 580.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.51min，m/z 580.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)
8.92(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、8.05(d,J 2.2Hz,1H,ArH)、7.87(dd,J8.7,J 2.2Hz,1H,ArH)、7.66(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.52(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.38(d,J8.7Hz,1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.78-4.65(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.57-4.52(m,0.5H)、4.25-4.17(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、4.00(s,3H,OCH3)、3.75-3.67(m,0.5H)、3.27-3.15(m,1H)、3.07-2.98(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.67-1.52(m,1H)。
实施例44：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.6mmol)和2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(398.5mg，1.76mmol)给出作为灰白色胶状物的[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(484.9mg，1.07mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.47min，m/z 341.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]-苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]-苯基]硼酸(484mg，1.42mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.54mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(501mg，0.53mmol，98％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.80min，m/z 614.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(501mg，0.53mmol)提供作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(195.6mg，0.36mmol，68％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.24min，m/z 514.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]-甲基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(195.6mg，0.38mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(44.2mg，0.07mmol，19％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.50min，m/z 568.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.40min，m/z 568.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.22(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、8.00-7.90(m,2H,ArH)、7.67(d,3J 8.0Hz,2H,ArH)、7.57-7.49(m,3H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.66(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.50(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.06(m,0.5H)、3.77-3.66(m,0.5H)、3.28-3.15(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.18-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.68-1.51(m,1H)。
实施例45：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(386.7mg，2.06mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(350.0mg，1.88mmol)给出作为黄色油的[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(259.0mg，0.53mmol，28％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 319.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-硼酸(458.1mg，0.93mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.52mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(452.0mg，0.50mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.79min，m/z 593.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5- 氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(452.0mg，0.50mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(103.0mg，0.16mmol，32％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 492.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]-嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(103.0mg，0.21mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(15.0mg，0.03mmol，12％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 547.0[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.37min，m/z 547.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.86(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.71(d,J 2.8Hz,1H,ArH)、7.65(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、7.56-7.48(m,3H,ArH)、7.21(d,J 9.2Hz 1H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4 3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.64(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.51(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.92(s,3H,OCH3)、3.76-3.66(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H)、3.06-2.97(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.98-1.88(m,1H)、1.68-1.51(m,1H)。
实施例46：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(395.4mg，1.76mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(565.3mg，1.25mmol，78％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，m/z 339.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(448.9mg，0.99mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(245mg，0.55mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(452.0mg，0.48mmol，87％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：2.35min，m/z 612.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3-(三氟甲氧基)-苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg，0.62mmol)提供作为灰白色/棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(192.0mg，0.36mmol，58％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 512.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]-甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]-嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(173mg，0.34mmol)和丙烯酸(0.02mL，0.34mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(42.8mg，0.07mmol，21％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.54min，m/z 566.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.49min，m/z 566.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.30(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.98(d,J 7.6Hz,1H,ArH)、7.90-7.86(m,1H,ArH)、7.70-7.62(m,3H,ArH)、7.58(d,J 8.0Hz,1H,ArH)、7.51(d,J 8.0Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.4,3J顺式10.4Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.4Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.4Hz,0.5H)、4.78-4.64(m,1H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H,CH2)、4.56-4.50(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.76-3.67(m,0.5H)、3.27-3.14(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.69-1.51(m,1H)。
实施例47：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，5-氟-2-甲氧基苯甲酸(200.0mg，1.18mmol)和[3-(氨基甲基)苯基]硼酸(195.2mg，1.29mmol)提供作为黄色油的[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(250.0mg，0.82mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 303.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(204.6mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出作为棕色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.43mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.75min，m/z 576.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.43mmol)给出作为棕色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(90.0mg，0.18mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.19min，m/z 476.4[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(90.0mg，0.19mmol)提供作为无色胶状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(26.0mg，0.02mmol，26％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 530.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.23min，m/z 530.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.91(t,3J 7.6Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.66(宽单峰,1H,ArH)、7.57-7.44(m,4H,ArH)、7.35-7.30(m,1H,ArH)、7.19-7.15(m,1H,ArH)、6.86(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.73(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.70(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H),4.59(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.51(m,0.5H),4.29-4.17(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.87(s,3H,OCH3)、3.72-3.64(m,0.5H)、3.25-3.15(m,1H)、3.02-2.92(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.16-2.08(m,1H)、1.96-1.88(m,1H)、1.65-1.51(m,1H)。
实施例48：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，4-氟-2-甲氧基苯甲酸(200.0mg，1.18mmol)和[3-(氨基甲基)苯基]硼酸(195.2mg，1.29mmol)给出作为黄色油的[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(250.0mg，0.82mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 303.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(204.7mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.45mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(204.0mg，0.35mmol，78％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.76min，m/z 576.4[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(204.0mg，0.35mmol)给出作为棕色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.32mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.19min，m/z 476.3[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(150.0mg，0.32mmol)提供作为无色胶状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(33.0mg，0.06mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.23min，m/z 530.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.76(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.83(dd,J 8.6,J 7.2Hz,1H,ArH)、7.64(宽单峰,1H,ArH)、7.56-7.43(m,3H,ArH)、7.07-7.04(m,1H,ArH)、6.88-6.83(m,1H,ArH)、6.89-6.80(m,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.07(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.70(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.59(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H)、4.58(d,3J6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.52(m,0.5H)、4.28-4.17(m,1H)、4.11-4.03(m,0.5H)、3.89(s,3H,OCH3)、3.73-3.64(m,0.5H)、3.25-3.17(m,1H)、3.00-2.92(m,0.5H)、2.32-2.22(m,1H)、2.15-2.08(m,1H)、1.96-1.87(m,1H)、1.63-1.53(m,1H)。
实施例49：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[3,5-双-三氟甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
在0℃下在氮气气氛下将磷酸钾(584.0mg，2.75mmol)添加至3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(276mg,1.00mmol)在THF(2mL)中的溶液中、随后添加4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187mg,1.00mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3×)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为灰白色固体的[4-[[[(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(378mg，0.97mmol，97％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.68min，m/z 392.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(使用[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为催化剂)，[4-[[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(234mg，0.6mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(177.7mg，0.40mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.19mmol，47％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.98min，m/z 664.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5- 双(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.27mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(151mg，0.27mmol，100％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.48min，m/z 564.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(151mg，0.27mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(11mg，0.02mmol，6％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.70min，m/z 618.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.92min，m/z 618.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.60(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.59(s,2H,ArH)、8.36(s,1H,ArH)、8.27(s,1H,ArH)、7.66(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.54(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、6.87(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.71(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.76-4.66(m,1H)、4.63(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.24-4.15(m,1H),4.12-4.03(m,0.5H)、3.76-3.66(m,0.5H)、3.25-3.17(m,1H)、3.08-2.99(m,0.5H)、2.33-2.20(m,1H)、2.15-2.08(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.65-1.53(m,1H)。
实施例50：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺
[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(166mg，1.00mmol)在亚硫酰氯(1mL)中回流3h。将冷却的混合物在减压下浓缩，并在减压下通过与DCM共蒸发(两次)去除痕量的亚硫酰氯。在0℃下在氮气气氛下将磷酸钾(584.0mg；2.75mmol)添加至残余物、随后添加4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187mg,1mmol)。允许反应返回至室温并搅拌过夜。添加水，并将反应混合物用EtOAc(3×)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供作为灰白色固体的[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(267mg，0.89mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 299.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(252mg，0.84mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)给出(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg，0.38mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.66min，m/z 572.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-6-甲基苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-甲氧基-6-甲基苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg，0.38mmol)提供作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺(172mg，0.36mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.99min，m/z 472.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺
遵循一般程序F(但伴随着另外添加两种共试剂(co-reagent)以确保完全转化)，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(151mg，0.27mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(24mg，0.05mmol，22％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.05min，m/z 526.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：8.77(t,3J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.66(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.55(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.25(t,J7.9Hz,1H,ArH)、6.93-6.80(m,2H,ArH)、6.90-6.79(m,0.5H)、6.74(dd,3J反式16.2,3J顺式10.5Hz,0.5H)、6.14(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、6.08(d,3J反式16.2Hz,0.5H)、5.72(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、5.60(d,3J顺式10.5Hz,0.5H)、4.77-4.66(m,1H)、4.60-4.50(m,0.5H)、4.53(d,3J 6.0Hz,2H,CH2)、4.27-4.15(m,1H)、4.13-4.04(m,0.5H)、3.79(s,3H,OCH3)、3.76-3.68(m,0.5H)、3.29-3.17(m,1H)、3.08-2.97(m,0.5H)、2.34-2.22(m,1H)、2.21(s,3H,CH3)、2.17-2.09(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.66-1.52(m,1H)。
实施例51：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺
遵循一般程序G，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(59mg，0.12mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(41mg，0.08mmol，66％)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 501.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.28min，m/z 501.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.87(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.65(d,J 8.2Hz,2H,ArH)、7.53(dd,J 9.1,J 3.3Hz,1H,ArH)、7.51(d,J 8.2Hz,2H,ArH)、7.38-7.32(m,1H,ArH)、7.20(dd,J 9.1,J 4.3Hz,1H,ArH)、4.91-4.83(m,1H)、4.59(d,J 6.1Hz,2H,CH2)、3.91(s,3H,CH3)、3.64(dd,2J 12.4,3J 4.2Hz,1H)、3.53(dd,2J 12.4,3J 10.3Hz,1H)、3.44-3.36(m,1H)、3.21-3.12(m,1H)、2.24-2.05(m,2H)、1.96-1.74(m,2H)。
实施例52：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
将50％含水的氢氧化钾(1mL)添加至4-(氨基甲基)苯基]硼酸(250.0mg，1.66mmol)在水(2mL)中的溶液中、随后添加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.3mL，1.99mmol)。将反应混合物搅拌16h，用1M HCl酸化。然后将滤液用水洗涤，以提供作为白色固体的[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(300.0mg，0.93mmol，56％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.47min，m/z 323.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(305.4mg，0.95mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280.0mg，0.63mmol)给出作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.34mmol，53％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.77min，m/z 596.5[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.34mmol)给出作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.0mg，0.28mmol，84％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 496.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- (三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.0mg，0.28mmol)给出N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11.0mg，0.015mmol，5％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 550.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)：9.36(t,3J 7.1Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、8.12(d,3J 8.9Hz,2H,ArH)、7.89(d,3J 8.9Hz,2H,ArH)、7.65(d,3J8.9Hz,2H,ArH)、7.52(d,3J8.9Hz,2H,ArH)、6.86(dd,,3J反式16.0,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.72(dd,3J反式16.0,3J顺式10.6Hz,0.5H)、6.13(d,3J反式16.0Hz,0.5H)、6.06(d,3J反式16.0Hz,0.5H)、5.71(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、5.58(d,3J顺式10.6Hz,0.5H)、4.76-4.67(m,1H,CH)、4.60(d,2H,3J 7.1Hz,CH2)、4.58-4.43(m,0.5H,0.5xCH)、4.23-4.18(m,1H)、4.10-4.06(m,0.5H)、3.74-3.68(m,0.5H)、3.25-3.16(m,1H)、3.06-2.99(m,0.5H)、2.31-2.22(m,1H)、2.16-2.10(m,1H)、1.96-1.91(m,1H)、1.66-1.55(m,1H)。
实施例53：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)和2,3-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.76mmol)提供作为灰白色固体的粗制[4-[[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(445mg，0.99mmol，62％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.29min，m/z 292.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)和2,3-二氟-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(252mg,0.68mmol)给出作为橙色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.41mmol，91％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.68min，m/z 564.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,3- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.41mmol)给出作为黄色泡沫状物的标题化合物(160mg，0.35mmol，85％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.11min，m/z 464.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,3-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氟-苯甲酰胺(160mg，0.35mmol)和丙烯酸(24μL，0.35mmol)给出作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氟-苯甲酰胺(50mg，0.09mmol，25％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.40min，m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.13min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.12(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.32(s,1H,ArH)、7.69-7.63(m,2H,ArH)、7.63-7.54(m,1H)、7.52(d,J 8.1Hz,2H,ArH)、7.49-7.43(m,1H,ArH)、7.35-7.27(m,1H,ArH)、6.93-6.63(m,1H)、6.19-6.01(m,1H)、5.75-5.53(m,1H)、4.82-4.65(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H)、4.61-4.50(m,1H)、4.25-4.14(m,1H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.78-3.64(m,0.5H)、3.29-3.14(m,1H)、3.09-2.97(m,0.5H)、2.29-2.20(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.69-1.50(m,1H)。
实施例54：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，4-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(187mg，1.00mmol)和3,5-二氟苯甲酰氯(0.12mL，1.00mmol)给出作为白色固体的[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(171mg，0.59mmol，59％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.36min，m/z 293.2[M+2]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(172mg，0.59mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.39mmol)提供作为棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.34mmol，86％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.22min，m/z 464.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.34mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二氟-苯甲酰胺(132mg，0.29mmol，85％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 564.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二氟-苯甲酰胺(83mg，0.18mmol)给出N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二氟-苯甲酰胺(28mg，0.05mmol，30％收率)。
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.23min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.28(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.69-7.58(m,4H,ArH)、7.54-7.44(m,3H,ArH)、6.93-6.63(m,1H)、6.17-6.00(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.78-4.62(m,1H)、4.57(d,J 5.9Hz,2H)、4.55-4.51(m,1H)、4.26-4.14(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.75-3.65(m,0.5H)、3.25-3.14(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H)、2.31-2.18(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、2.00-1.89(m,1H)、1.68-1.49(m,1H)。
实施例55：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(303mg，1.62mmol)和2-氟-5-甲氧基苯甲酸(250mg，1.47mmol)给出作为浅黄色固体的[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(334mg，1.10mmol，75％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 303.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(205mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(305mg，0.53mmol，假定定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.70min，m/z 576.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(305mg，0.53mmol)给出作为浅棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(230mg，0.48mmol，91％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.13min，m/z 476.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(230mg，0.48mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(37mg，0.07mmol，15％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.40min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.14min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.95-8.88(m,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.68-7.61(m,2H,ArH)、7.54-7.48(m,2H,ArH)、7.25(dd,J 10.2,8.9Hz,1H,ArH)、7.17(dd,J 5.5,3.2Hz,1H,ArH)、7.11-7.05(m,1H,ArH)、6.92-6.635(m,1H)、6.18-6.01(m,1H)、5.75-5.55(m,1H)、4.78-4.63(m,1H)、4.58-4.51(m,0.5H)、4.55(d,J5.9Hz,2H)、4.26-4.14(m,1H)、4.13-4.02(m,1H)、3.78(s,3H)、3.74-3.65(m,0.5H)、3.26-3.14(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H)、2.32-2.20(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.97-1.87(m,1H)、1.66-1.51(m,1H)。
实施例56：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.17mL，1.10mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(207mg，1.10mmol)提供作为白色固体的粗制[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(467mg，1.10mmol，假定定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.34min，m/z 341.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(230mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为黄色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.41mmol，91％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.71min，m/z 614.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.41mmol)给出作为黄色泡沫状物的粗制N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(229mg，0.41mmol，假定定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 514.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰胺(229mg，0.41mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(51mg，0.09mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.20min，m/z 568.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.33(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.75-7.62(m,5H,ArH)、7.54-7.48(m,2H,ArH)、6.93-6.66(m,1H)、6.18-6.01(m,1H)、5.75-5.55(m,1H)、4.79-4.64(m,1H)、4.57(d,J 6.0Hz,2H)、4.56-4.50(m,0.5H)、4.26-4.16(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.77-3.66(m,0.5H)、3.28-3.15(m,1H)、3.08-2.95(m,0.5H)、2.31-2.21(m,1H)、2.18-2.06(m,1H)、1.98-1.88(m,1H)、1.67-1.51(m,1H)。
实施例57：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(227mg，1.00mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(187mg，1.00mmol)给出作为白色固体的[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(245mg，0.72mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，m/z 341.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(230mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为浅棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(194mg，0.32mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.84min，m/z 614.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(194mg，0.32mmol)给出作为浅黄色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(155mg，0.30mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 514.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(155mg，0.30mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(19mg，0.03mmol，11％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.57min，m/z 568.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.54min，m/z 568.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.38(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.36-8.28(m,2H,ArH)、8.26(s,1H,ArH)、7.71-7.61(m,3H,ArH)、7.54-7.48(m,2H,ArH)、6.92-6.63(m,1H)、6.17-6.00(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.79-4.63(m,1H)、4.59(d,J6.0Hz,2H)、4.58-4.50(m,1H)、4.25-4.14(m,1H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.75-3.65(m,0.5H)、3.25-3.15(m,1H)、3.07-2.97(m,0.5H)、2.30-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)、1.68-1.51(m,1H)。
实施例58：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(332mg，1.76mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(253mg，0.67mmol，42％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 303.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(205mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为浅黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(235mg，0.33mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.14min，m/z 576.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(235mg，0.41mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/在MeOH中的7N NH3 100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(176mg，0.33mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.12min，m/z 476.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(176mg，0.37mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH100:0至90:10)纯化之后给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(40mg，0.07mmol，18％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 530.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.14min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.73-8.66(m,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.70(d,J 8.7Hz,1H,ArH)、7.67-7.61(m,2H,ArH)、7.53-7.46(m,2H,ArH)、6.93(dd,J 13.0,2.4Hz,1H,ArH)、6.87(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,ArH)、6.90-6.66(m,1H)、6.17-6.02(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.77-4.63(m,1H)、4.57(d,J 5.9Hz,2H)、4.59-4.49(m,0.5H)、4.25-4.15(m,1H)、4.11-4.02(m,0.5H)、3.82(s,3H)、3.75-3.65(m,0.5H)、3.27-3.13(m,1H)、3.06-2.94(m,0.5H)、2.32-2.19(m,1H)、2.17-2.06(m,1H)、1.97-1.87(m,1H)、1.67-1.49(m,1H)。
实施例59：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，邻甲基苯甲酰氯(247mg，1.60mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)提供标题化合物(290mg，1.08mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.26min，m/z 269.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(290mg，1.08mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)提供作为橙红色固体的标题化合物(160mg，0.30mmol，66％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.66min，m/z 542.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.30mmol)提供作为灰白色固体的标题化合物(118mg，0.27mmol，58％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.11min，m/z 442.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲基-苯甲酰胺(118mg,0.27mmol)提供作为无色固体的标题化合物(13mg，0.03mmol，9％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 496.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.04min，m/z 496.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.86(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.69-7.62(m,2H,ArH)、7.54-7.49(m,2H,ArH)、7.43-7.38(m,1H,ArH)、7.37-7.31(m,1H,ArH)、7.28-7.22(m,2H,ArH)、6.92-6.66(m,1H)、6.18-6.01(m,1H)、5.75-5.55(m,1H)、4.79-4.64(m,1H)、4.60-4.49(m,0.5H)、4.53(d,J 6.0Hz,2H)、4.27-4.14(m,1H)、4.12-4.03(m,0.5H)、3.76-3.65(m,0.5H)、3.26-3.14(m,1H)、3.06-2.95(m,0.5H)、2.36(s,3H)、2.30-2.19(m,1H)、2.18-2.06(m,1H)、2.00-1.87(m,1H)、1.68-1.49(m,1H)。
实施例60：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
[3-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[3-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(248mg，1.32mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(200mg，1.20mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的[3-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(284mg，0.95mmol，79％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 299.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(230mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.45mmol，定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.80min，m/z 572.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-5-甲基苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.46mmol)给出作为黄色泡沫状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(202mg，0.43mmol，94％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.22min，m/z 472.4[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(202mg，0.43mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(52mg，0.10mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.35min，m/z 526.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.76(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.70-7.42(m,5H,ArH)、7.29-7.23(m,1H,ArH)、7.03(d,J 8.4Hz,1H,ArH)、6.91-6.66(m,1H)、6.17-6.01(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.78-4.63(m,1H)、4.57(d,J6.0Hz,2H)、4.58-4.49(m,0.5H)、4.31-4.15(m,1H)、4.14-4.03(m,0.5H)、3.84(s,3H)、3.73-3.62(m,0.5H)、3.25-3.10(m,1H)、3.01-2.90(m,0.5H)、2.30-2.19(m,1H)、2.25(s,3H)、2.17-2.07(m,1H)、1.96-1.87(m,1H)、1.67-1.50(m,1H)。
实施例61：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(186mg，1.00mmol)和4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(253mg，1.00mmol)给出作为白色固体的[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(340mg，0.93mmol，93％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.57min，m/z 367.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基] 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(248mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(174mg，0.27mmol，60％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.86min，m/z 640.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-乙 氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(174mg，0.27mmol)给出作为黄色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(118mg，0.22mmol，80％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.36min，m/z 540.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-苯磺酰胺(126mg，0.26mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(7mg，0.01mmol，5％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.61min，m/z 594.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.67min，m/z 594.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.21(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、8.22-8.17(m,2H,ArH)、7.67-7.60(m,2H,ArH)、7.52-7.47(m,2H,ArH)、7.39-7.34(m,1H,ArH)、6.88-6.63(m,1H)、6.17-6.00(m,1H)、5.75-5.53(m,1H)、4.77-4.63(m,1H)、4.57(d,J 5.9Hz,2H)、4.55-4.48(m,0.5H)、4.29-4.14(m,1H)、4.25(q,J7.0Hz,2H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.76-3.63(m,0.5H)、3.26-3.14(m,1H)、3.07-2.94(m,0.5H)、2.30-2.18(m,1H)、2.17-2.05(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.67-1.47(m,1H)、1.36(t,J 7.1Hz,3H)。
实施例62：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸
遵循一般程序B，2,6-二氟苯甲酰氯(0.18mL，1.41mmol)和[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(250mg，1.48mmol)提供作为棕色膜状物的[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸(351mg，1.14mmol，77％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 310.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序C，[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸(312mg，1.01mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)提供作为深黄色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(166mg，0.29mmol，63％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.14min，m/z 582.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(166mg，0.29mmol)提供作为浅棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(130mg，0.27mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.98min，m/z 482.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,6-氟-苯甲酰胺(130mg，0.27mmol)提供作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(22mg，0.04mmol，15％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 536.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.10min，m/z 536.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.34(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.29(s,1H,ArH)、7.59-7.49(m,3H,ArH)、7.49-7.42(m,1H,ArH)、7.24-7.16(m,1H,ArH)、6.92-6.63(m,1H)、6.18-6.00(m,1H)、5.75-5.53(m,1H)、4.81-4.65(m,1H)、4.58(d,J5.9Hz,2H)、4.57-4.47(m,1H)、4.23-4.11(m,1H)、4.11-3.99(m,0.5H)、3.78-3.68(m,0.5H)、3.36-3.16(m,1H)、3.12-3.00(m,0.5H)、2.29-2.18(m,1H)、2.17-2.05(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)、1.68-1.50(m,1H)。
实施例63：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(250mg，1.48mmol)和4-氟-2-甲氧基苯甲酸(239mg，1.41mmol)提供作为深黄色膜状物的[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(318mg，0.99mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.69min，m/z 322.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序C，[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(324mg，1.01mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)提供作为浅棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.44mmol，97％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.34min，m/z 594.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(261mg，0.44mmol)提供作为棕色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(217mg，0.44mmol，100％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 494.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(217mg，0.44mmol)提供作为白色结晶粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(63mg，0.12mmol，26％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.49min，m/z 548.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.37min，m/z 548.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm,1:1的构象异构体混合物)8.71(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.84(dd,J 8.7,7.2Hz,1H)、7.56-7.40(m,3H,ArH)、7.09(dd,J11.4,2.4Hz,1H)、6.92-6.64(m,2H)、6.18-6.00(m,1H)、5.75-5.52(m,1H)、4.81-4.64(m,1H)、4.61(d,J 5.9Hz,2H)、4.56-4.58(m,1H)、4.23-4.11(m,1H)、4.10-4.00(m,0.5H)、3.94(s,3H)、3.77-3.66(m,0.5H)、3.30-3.15(m,1H)、3.12-2.98(m,0.5H)、2.34-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.98-1.85(m,1H)、1.68-1.49(m,1H)。
实施例64：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸
遵循一般程序A，3-氰基苯甲酸(207mg，1.41mmol)和[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(250mg，1.48mmol)提供作为棕色膜状物的[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸(307mg，1.03mmol，70％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 340.0[M+MeCN+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序C，[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]硼酸(301mg，1.01mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)提供作为浅棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(171mg，0.30mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.15min，m/z 571.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-氰基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]-3-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(171mg，0.30mmol)提供作为棕色膜状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(141mg，0.30mmol，100％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.04min，m/z 471.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(141mg，0.30mmol)提供作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(23mg，0.04mmol，15％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.39min，m/z 525.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.10min，m/z 525.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.30(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.36-8.33(m,1H)、8.26(s,1H,ArH)、8.24-8.19(m,1H,ArH)、8.06-8.01(m,1H,ArH)、7.75-7.70(m,1H,ArH)、7.60-7.54(m,1H,ArH)、7.51-7.40(m,2H,ArH)、6.93-6.62(m,1H)、6.19-5.99(m,1H)、5.75-5.52(m,1H)、4.81-4.65(m,1H)、4.61(d,J 5.9Hz,2H)、4.56-4.47(m,1H)、4.22-4.10(m,1H)、4.10-4.00(m,0.5H)、3.77-3.65(m,0.5H)、3.33-3.14(m,1H)、3.11-3.01(m,0.5H)、2.30-2.18(m,1H)、2.17-2.07(m,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.66-1.49(m,1H)。
实施例65：N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
(1E)-4-溴-2-氟-苯甲醛肟
遵循一般程序G，4-溴-2-氟-苯甲醛肟(1.00g，4.93mmol)提供作为白色结晶粉末的(1E)-4-溴-2-氟-苯甲醛肟(1.02g，4.69mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.59min，m/z 219.8[M+H]+
[3-氟-4-[(E)-羟基亚氨基甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序H，(1E)-4-溴-2-氟-苯甲醛肟(4.00g，18.4mmol)提供作为白色固体的[3-氟-4-[(E)-羟基亚氨基甲基]苯基]硼酸(3.04g，16.6mmol，91％收率)。
UPLC-MS(ES-，短酸)：0.87min，m/z 182.0[M-H]-
[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸
遵循一般程序I，[3-氟-4-[(E)-羟基亚氨基甲基]苯基]硼酸提供作为灰白色固体的[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(0.93g，5.52mmol，21％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.71-7.34(m,3H,ArH)、4.20(s,2H)
[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(250mg，1.48mmol)和2-甲氧基苯甲酸(214mg，1.41mmol)提供作为棕色膜状物的[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(306mg，1.01mmol，68.3％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.56min，m/z 304.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序C，[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(306mg，1.01mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)提供作为棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.37mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.26min，m/z 576.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-氟-4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.36mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(159mg，0.33mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.14min，m/z 476.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(159mg，0.33mmol)提供作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(24mg，0.05mmol，14％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.28min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.76(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.28(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.7Hz,1H)、7.58-7.40(m,4H,ArH)、7.20-7.15(m,1H,ArH)、7.08-7.02(m,1H,ArH)、6.92-6.62(m,1H)、6.18-6.00(m,1H)、5.76-5.53(m,1H)、4.84-4.64(m,1H)、4.61(d,J 6.0Hz,2H)、4.57-4.45(m,1H)、4.24-4.12(m,1H)、4.10-4.00(m,0.5H)、3.91(s,3H)、3.77-3.66(m,0.5H)、3.34-3.14(m,1H)、3.11-2.99(m,0.5H)、2.31-2.19(m,1H)、2.17-2.06(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)、1.68-1.49(m,1H)。
实施例66：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(403mg，2.15mmol)和2-氟苯甲酸(274mg，1.96mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(430mg，1.2mmol，60％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 274.1[M+H]+
4-[[(2-氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸
将氢化钠(195mg，4.88mmol)添加至[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(430mg，1.57mmol)在DMF(11mL)中的溶液中。将溶液在氮气气氛下在室温下搅拌1h。在此之后，添加碘甲烷(0.3mL，4.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和的氯化铵(100mL)稀释，然后使用乙酸乙酯(2×100mL)提取。然后将合并的有机层用0.1M NaOH(100mL)、水(100mL)和盐水(2x 100mL)洗涤。然后将黄色/棕色溶液经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以提供作为黄色油的[4-[[(2-氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸(390mg，0.95mmol，60％收率)，该黄色油在静置后固化。
UPLC-MS：(ES+，短酸)：1.44min，288.1m/z[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)-N-甲基甲酰氨基]甲基]苯基]-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(tert-Butyl(3R)-3-[4-amino-3-[4-[[(2- fluorobenzoyl)-N-methylformamino]methyl]phenyl]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- yl]piperidine-1-carboxylate)
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(337mg，0.86mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.54mmol)给出作为深棕色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)-N-甲基甲酰氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(299mg，0.51mmol，94％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.16min，m/z 560.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-N-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(299mg，0.53mmol)提供作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯基]甲基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(215mg，0.44mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.11min，m/z 460.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]-嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(215mg，0.47mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(42mg，0.08mmol，17％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.17min，m/z 514.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.30-8.24(m,1H,ArH)、7.73-7.67(m,1H,ArH)、7.66-7.61(m,1H,ArH)、7.57-7.46(m,3H,ArH)、7.38-7.26(m,3H,ArH)、6.93-6.63(m,1H)、6.19-6.00(m,1H)、5.76-5.52(m,1H)、4.81(s,1.2H)、4.78-4.64(m,1H)、4.60-4.51(m,1H)、4.49(s,0.8H)、4.26-4.15(m,1H),4.13-4.03(m,0.5H)、3.76-3.65(m,0.5H)、3.28-3.14(m,1H)、3.06-3.00(m,0.5H)、2.99(s,1.2H)、2.83(s,1.8H)、2.31-2.20(m,1H)、2.18-2.08(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.68-1.51(m,1H)。
实施例67：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(0.25mL，1.76mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(435mg，1.07mmol，68％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.27min，m/z 285.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(144mg，0.51mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)给出作为黄色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.28mmol，79％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.64min，m/z 558.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.27mmol)提供作为黄色油的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(69mg，0.16mmol，56％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.10min，m/z 458.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(69mg，0.15mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(10mg，0.02mmol，13％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.05min，m/z 512.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.10(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.67-7.60(m,2H,ArH)、7.53-7.45(m,4H,ArH)、7.40(dd,J 8.0,7.8Hz,1H7.11(ddd,J 8.0,2.7,1.0Hz,1H6.93-6.63(m,1H)、6.17-6.00(m,1H)、5.75-5.54(m,1H)、4.79-4.62(m,1H)、4.56(d,J 6.0Hz,2H)、4.55-4.50(m,0.5H)、4.25-4.15(m,1H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.81(s,3H)、3.75-3.62(m,0.5H)、3.25-3.12(m,1H)、3.07-2.94(m,0.5H)、2.30-2.20(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.98-1.86(m,1H)、1.67-1.50(m,1H)。
实施例68：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，2,6-二氟苯甲酰氯(0.14mL，1.13mmol)和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(212mg，1.13mmol)提供作为白色固体的[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(143mg，0.49mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.24min，m/z 291.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(147mg，0.51mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)给出作为灰白色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.30mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.64min，m/z 564.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.30mmol)给出作为深黄色泡沫状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(141mg，0.30mmol，定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.08min，m/z 464.3[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(141mg，0.30mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,6-二氟-苯甲酰胺(47mg，0.09mmol，30％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.98min，m/z 518.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.32(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.68-7.63(m,1H,ArH)、7.59-7.48(m,3H,ArH)、7.47-7.42(m,1H,ArH)、7.21-7.13(m,2H,ArH)、6.93-6.66(m,1H)、6.20-6.01(m,1H)、5.76-5.55(m,1H)、4.81-4.64(m,1H)、4.62-4.47(m,2.5H)、4.31-4.18(m,1H)、4.13-4.05(m,0.5H)、3.74-3.65(m,0.5H)、3.25-3.13(m,1H)、3.03-2.88(m,0.5H)、2.35-2.20(m,1H)、2.18-2.06(m,1H)、1.98-1.88(m,1H)、1.69-1.51(m,1H)。
实施例69：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
[4-[[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.6mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.26mL，1.76mmol)提供标题化合物(348mg，1.08mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 324.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(348mg，1.08mmol)提供作为橙色固体的标题化合物(310mg，0.52mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.17min，m/z 596.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- (三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.52mmol)提供作为灰白色固体的标题化合物(210mg，0.42mmol，81％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.11min，m/z 496.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(210mg,0.42mmol)提供作为白色粉末的标题化合物(54mg，0.10mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.14min，m/z 550.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.11(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.83-7.78(m,1H,ArH)、7.78-7.72(m,1H,ArH)、7.70-7.58(m,4H,ArH)、7.55-7.48(m,2H,ArH)、6.92-6.65(m,1H)、6.18-6.00(m,1H)、5.73-5.53(m,1H)、4.79-4.62(m,1H)、4.61-4.47(m,2.5H)、4.28-4.15(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.78-3.64(m,0.5H)、3.28-3.12(m,1H)、3.07-2.95(m,0.5H)、2.36-2.19(m,1H)、2.19-2.06(m,1H)、1.98-1.86(m,1H)、1.67-1.50(m,1H)。
实施例70：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，2-甲氧基苯甲酸(0.25mL，1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)提供标题化合物(370mg，1.3mmol，81％)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 285.9[M+H]+
4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸
将氢化钠(160mg，4.00mmol)添加至[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(370mg，1.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将溶液在氮气下在0℃下搅拌1h。然后，添加碘甲烷(0.3mL，4.00mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和的氯化铵(100mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)提取。然后将合并的有机层用0.1M NaOH(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将浅黄色溶液经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(167mg，0.60mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，300.1m/z[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸(167mg，0.56mmol)提供作为橙色固体的标题化合物(79mg，0.14mmol，31％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.14min，m/z 572.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(79.0mg，0.14mmol)提供作为灰白色固体的标题化合物(60mg，0.13mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 472.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(60mg,0.13mmol)提供作为白色固体的标题化合物(2mg，0.01mmol，3％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 526.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.16min，m/z 526.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，构象异构体的混合物)8.30-8.25(m,1H,ArH)、7.73-7.67(m,1H,ArH)、7.66-7.59(m,1H,ArH)、7.55-7.49(m,1H,ArH)、7.46-7.36(m,1H,ArH)、7.35-7.30(m,1H,ArH)、7.30-7.24(m,1H,ArH)、7.15-6.96(m,2H,ArH)、6.92-6.66(m,1H)、6.20-6.00(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.99-4.87(m,0.5H)、4.79-4.49(m,2.5H)、4.57(d,J 5.9Hz,2H)、4.39(s,0.8H)、4.27-4.13(m,1H)、4.13-4.01(m,0.5H)、3.86(s,2H)、3.81(s,1H)、3.75-3.66(m,0.5H)、3.25-3.14(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H)、2.93(s,1.2H)、2.73(s,2H)、2.31-2.19(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、1.99-1.88(m,1H)、1.67-1.51(m,1H)。
实施例71：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
[3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[3-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(271mg，1.45mmol)和2-甲氧基苯甲酸(200mg，1.31mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的[3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(286mg，1.00mmol，76％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.32min，m/z 285.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(230mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为黄色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(236mg，0.42mmol，94％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.70min，m/z 558.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(236mg，0.42mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的粗制N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(196mg，0.42mmol，定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 458.3[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(196mg，0.43mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(112mg，0.22mmol，51％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 512.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.14min，m/z 512.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.79(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.76(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.67-7.62(m,1H,ArH)、7.57-7.43(m,4H,ArH)、7.17-7.12(m,1H,ArH)、7.02(dt,J 7.5,1.0Hz,1H,ArH)、6.91-6.67(m,1H)、6.17-6.01(m,1H)、5.74-5.55(m,1H)、4.78-4.64(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H)、4.55-4.51(m,0.5H)、4.30-4.16(m,1H)、4.13-4.03(m,0.5H)、3.87(s,3H)、3.72-3.62(m,0.5H)、3.25-3.10(m,1H)、3.03-2.91(m,0.5H)、2.31-2.19(m,1H)、2.17-2.07(m,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.68-1.50(m,1H)。
实施例72：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，3-氰基苯甲酸(200mg，1.36mmol)和[3-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(280mg，1.50mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的粗制[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(461mg，1.65mmol，假定定量)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 280.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(236mg，0.84mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)给出作为黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.46mmol，82％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.64min，m/z 553.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰 基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(3-氰基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.46mmol)给出作为黄色膜状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(197mg，0.44mmol，94％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.07min，m/z 453.4[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(197mg，0.44mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(51.2mg，0.10mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.36min，m/z 507.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.00min，m/z 507.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.33(t,J 5.6Hz,1H,NH)、8.34-8.32(m,1H)、8.26(s,1H,ArH)、8.23-8.19(m,1H,ArH)、8.04-8.00(m,1H,ArH)、7.74-7.68(m,1H,ArH)、7.66-7.61(m,1H,ArH)、7.59-7.43(m,3H,ArH)、6.91-6.64(m,1H)、6.17-5.99(m,1H)、5.74-5.52(m,1H)、4.79-4.62(m,1H)、4.61-4.47(m,2.5H)、4.27-4.14(m,1H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.73-3.62(m,0.5H)、3.25-3.11(m,1H)、3.05-2.93(m,0.5H)、2.30-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.67-1.51(m,1H)。
实施例73：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(318mg，1.70mmol)和2,5-二氟苯甲酰氯(0.21mL，1.70mmol)提供作为白色固体的[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(112mg，0.39mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.33min，m/z 291.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.38mmol)和[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(167mg，0.57mmol)提供作为黄色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.24mmol，63％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.72min，m/z 564.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5- 二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.24mmol)给出作为黄色膜状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(98mg，0.21mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.14min，m/z 464.3[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(98mg，0.21mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(29mg，0.06mmol，26％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 518.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.15min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.07-8.99(m,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.67-7.60(m,1H,ArH)、7.59-7.31(m,6H,ArH)、6.92-6.67(m,1H)、6.17-6.02(m,1H)、5.75-5.55(m,1H)、4.78-4.64(m,1H)、4.59-4.50(m,2.5H)、4.30-4.16(m,1H)、4.13-4.03(m,0.5H)、3.75-3.63(m,0.5H)、3.25-3.10(m,1H)、3.03-2.91(m,0.5H)、2.31-2.19(m,1H)、2.17-2.07(m,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.67-1.49(m,1H)。
实施例74：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[[(2R)-环氧乙-2-基]甲基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.26mmol)和(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯((S)-glycidyl nosylate)(69mg,0.26mmol)依次添加至N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(110mg,0.24mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2天，用含水碳酸氢钠溶液(20mL)猝灭，并然后用EtOAc(×3)提取。将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(1％-10％在MeOH中的1N NH3/EtOAc)的进一步纯化给出作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[[(2R)-环氧乙-2-基]甲基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(15mg，0.03mmol，12％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 514.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.55min，m/z 514.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,ArH)、7.66-7.60(m,2H,ArH)、7.54-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.13(m,1H,ArH)、7.04(dt,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、4.93-4.72(m,1H)、4.58(d,J 6.1Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.21-2.68(m,5H)、2.46-1.91(m,6H)、1.89-1.77(m,1H)、1.76-1.59(m,1H)。
实施例75：N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲 基)-苯甲酰胺
在N2下，使用冰浴将氢化钠(60％分散于矿物油中)(54mg，1.35mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加3-(三氟甲基)苯甲酰胺(153mg，0.81mmol)。将所得溶液在该温度下搅拌1h 30，然后添加2-[3-(溴甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，0.67mmol)，并允许溶液加温至室温并搅拌过夜。将溶液用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和的氯化铵溶液(20mL)猝灭，然后分配。将水层用EtOAc(3×10mL)洗涤，然后将合并的有机物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩至干，以提供作为澄清油的粗制N-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg，0.56mmol，84％收率)，该澄清油在静置后结晶。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.99min，m/z 406[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，N-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(274mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为深黄色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(129mg，0.22mmol，48％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.84min，m/z 596.5[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3- (三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(129mg，0.22mmol)给出作为黄色膜状物的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(99mg，0.20mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 496.4[M+H]+
N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(99mg，0.20mmol)提供作为白色固体的N-[[3-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(39mg，0.07mmol，36％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.54min，m/z 550.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.47min，m/z 550.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.37(t,J 5.4Hz,1H,NH)、8.31-8.17(m,3H,ArH)、7.95-7.90(m,1H,ArH)、7.78-7.68(m,1H,ArH)、7.67-7.62(m,1H,ArH)、7.59-7.43(m,3H,ArH)、6.92-6.64(m,1H)、6.17-6.01(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.80-4.63(m,1H)、4.61-4.49(m,2.5H)、4.29-4.15(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.72-3.61(m,0.5H)、3.25-3.11(m,1H)、3.05-2.91(m,0.5H)、2.32-2.19(m,1H)、2.17-2.06(m,1H)、1.97-1.87(m,1H)、1.67-1.49(m,1H)。
实施例76：N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]硼酸
遵循一般程序A，[3-(氨基甲基)-4-氟-苯基]硼酸(200mg，1.18mmol)和2,5-二氟苯甲酰氯(0.14mg，1.12mmol)提供作为浅黄色膜状物的[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]硼酸(341mg，1.10mmol，93％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.63min，m/z 310.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)和[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]硼酸(209mg，0.68mmol)提供作为浅棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(252mg，0.43mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.25min，m/z 582.3[M+H]+
N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.44mmol)给出作为浅棕色泡沫状物的N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(48mg，0.10mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.27min，m/z 482.2[M+H]+
N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(155mg，0.32mmol)提供作为白色固体的N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(59mg，0.11mmol，34％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.46min，m/z 536.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.27min，m/z 536.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.05-8.99(m,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.74-7.67(m,1H,ArH)、7.64-7.55(m,1H,ArH)、7.49-7.42(m,1H,ArH)、7.42-7.32(m,3H,ArH)、6.91-6.63(m,1H)、6.17-6.01(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.77-4.63(m,1H)、4.61-4.49(m,2.5H)、4.30-4.14(m,1H)、4.12-4.04(m,0.5H)、3.72-3.61(m,0.5H)、3.25-3.10(m,1H)、3.04-2.90(m,0.5H)、2.30-2.18(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.97-1.85(m,1H)、1.68-1.50(m,1H)。
实施例77：N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
[4-氟-3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[3-(氨基甲基)-4-氟-苯基]硼酸(200mg，1.18mmol)和2-甲氧基苯甲酸(0.12mL，1.12mmol)提供作为无色膜状物的[4-氟-3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(269mg，0.18mmol，15％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.60min，m/z 304.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-氟-3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)和[3-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]-4-氟-苯基]硼酸(209mg，0.68mmol)提供作为浅棕色膜状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-氟-3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.12mmol，27％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.24min，m/z 576.3[M+H]+
N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-氟-3-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.12mmol)提供作为浅棕色泡沫状物的N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(48mg，0.10mmol，84％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.18min，m/z 476.2[M+H]+
N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]- 2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(48mg，0.10mmol)提供作为白色固体的N-[[5-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(20mg，0.04mmol，36％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 530.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.27min，m/z 530.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 5.9Hz,1H,NH)、8.24(s,1H,ArH)、7.74(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.71-7.65(m,1H,ArH)、7.60-7.54(m,1H,ArH)、7.50-7.43(m,1H,ArH)、7.40-7.33(m,1H,ArH)、7.16-7.11(m,1H,ArH)、7.05-6.99(m,1H,ArH)、6.90-6.65(m,1H),6.16-6.00(m,1H)、5.74-5.53(m,1H)、4.75-4.46(m,4H)、4.30-4.14(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.84(s,3H)、3.70-3.59(m,0.5H)、3.23-3.09(m,1H)、2.99-2.86(m,0.5H)、2.30-2.17(m,1H)、2.15-2.05(m,1H)、1.96-1.84(m,1H)、1.68-1.48(m,1H)。
实施例78：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2-氟-3-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(107mg，0.57mmol)和2-氟-3-甲基苯甲酸(0.08mL，0.52mmol)给出作为黄色固体的标题化合物(67mg，0.23mmol，45％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 287.8[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-3-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)和2-氟-3-甲基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(249mg,0.68mmol)给出作为浅黄色泡沫状物的标题化合物(243mg，0.43mmol，96％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.73min，m/z 560.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-3-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-3-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，0.43mmol)给出作为黄色泡沫状物的标题化合物(177mg，0.39mmol，89％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.17min，m/z 460.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-3-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-3-甲基-苯甲酰胺(177mg,0.39mmol)和丙烯酸(26μL，0.39mmol)给出作为白色固体的标题化合物(5mg，0.09mmol，2％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 514.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.23min，m/z 514.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.96-8.88(m,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.69-7.58(m,2H,ArH)、7.54-7.38(m,4H,ArH)、7.23-7.13(m,1H,ArH)、6.90-6.63(m,1H)、6.16-6.01(m,1H)、5.75-5.54(m,1H)、4.78-4.63(m,1H)、4.60-4.48(m,2.5H)、4.26-4.13(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.76-3.63(m,0.5H)、3.28-3.14(m,1H)、3.07-2.96(m,0.5H)、2.31-2.20(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、2.00-1.86(m,1H)、1.67-1.45(m,1H)。
实施例79：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基] 甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)和丙酸(0.02mL，0.33mmol)在通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)进一步纯化之后给出作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(80mg，0.14mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.42min，m/z 514.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.18min，m/z 514.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.26(d,J 9.9Hz,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.8Hz,1H,ArH)、7.67-7.60(m,2H,ArH)、7.54-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.05(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、4.79-4.68(m,0.5H)、4.67-4.46(m,4H)、4.27-4.18(m,0.5H)、4.05-3.98(m,0.5H)、3.94-3.81(m,4.5H)、3.61-3.51(m,0.5H)、3.14-3.05(m,1H)、2.88-2.79(m,0.5H)、2.43-2.17(m,4H)、2.16-2.05(m,1H)、1.94-1.82(m,1H)、1.69-1.43(m,1H)、1.06-0.90(m,3H)。
实施例80：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)和氰基乙酸(28mg，0.33mmol)给出作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(49mg，0.08mmol，25％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.37min，m/z 525.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.03min，m/z 525.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.78(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.26(t,J 7.2Hz,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.67-7.61(m,2H,ArH)、7.54-7.45(m,3H,ArH)、7.19-7.14(m,1H,ArH)、7.05(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、4.91-4.54(m,1H)、4.59(d,J 6.1Hz,2H)、4.46-4.38(m,0.5H)、4.18-3.85(m,6H)、3.78-3.63(m,1H)、3.25-3.11(m,1H)、3.03-2.92(m,1H)、2.28-2.04(m,2H)、1.94-1.46(m,2H)。
实施例81：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺
[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg，1.60mmol)和2,5-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.76mmol)提供作为白色固体的标题化合物(390mg，1.07mmol，67％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.31min，m/z 291.8[M+H]+
[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸
将[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(390mg，1.34mmol)添加至氢化钠(188mg，4.69mmol)在DMF(13mL)中的溶液中，并在氮气下在室温下搅拌1h。添加碘甲烷(0.25mL，4.02mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和的氯化铵(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×100mL)提取。然后将合并的有机物用0.1M NaOH(100mL)、水(100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(201mg，0.66mmol，49％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.35min，m/z 305.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸(0.17mL，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)给出作为橙色泡沫状物的标题化合物(248mg，0.43mmol，95％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.74min，m/z 578.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5- 二氟-N-甲基苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(229mg，0.41mmol)给出作为白色泡沫状物的标题化合物(138mg，0.29mmol，65％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.20min，m/z 478.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2,5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺(138mg，0.29mmol)和丙烯酸(0.02mL，0.29mmol)给出作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺(88mg，0.15mmol，52％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 532.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.25min，m/z 532.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，构象异构体的混合物)8.27(s,1H,ArH)、7.72-7.59(m,2H,ArH)、7.53-7.47(m,1H,ArH)、7.47-7.29(m,4H,ArH)、6.92-6.62(m,1H),6.18-6.00(m,1H)、5.73-5.53(m,1H)、4.79(s,1.2H)、4.77-4.62(m,1H)、4.60-4.50(m,0.5H)、4.49(s,0.8H)、4.26-4.15(m,1H)、4.12-4.02(m,0.5H)、3.77-3.64(m,0.5H)、3.27-3.12(m,1H)、3.07-2.93(m,1.7H)、2.85-2.78(m,2H)、2.31-2.20(m,1H)、2.17-2.07(m,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.67-1.48(m,1H)。
实施例82：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(氰基甲基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(氰基甲基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯 基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃下将溴乙腈(0.02mL，0.33mmol)添加至N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在氮气气氛下在0℃-10℃下搅拌1.5h。然后将反应混合物用DCM稀释，用H2O(2x 10mL)洗涤，通过相分离器盒干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)的进一步纯化，给出作为浅棕色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(氰基甲基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(66mg，0.12mmol，37％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.44min，m/z 497.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.19min，m/z 497.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.68-7.62(m,2H,ArH)、7.53-7.48(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.04(td,J 7.7,1.0Hz,1H,ArH)、4.87-4.76(m,1H)、4.59(d,J 6.1Hz,2H)、3.91(s,3H),3.84(d,J 17.1Hz,1H)、3.78(d,J 17.1Hz,1H)、3.07-2.97(m,1H)、2.89-2.79(m,1H)、2.70-2.59(m,1H)、2.28-2.16(m,1H)、2.04-1.94(m,2H)、1.91-1.82(m,1H)、1.77-1.61(m,1H)。
实施例83：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2-氰基乙基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2-氰基乙基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将3-溴丙腈(0.03mL，0.33mmol)添加至N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。然后将反应物在氮气气氛下在室温下搅拌48h。然后将反应混合物用DCM稀释，用H2O(2x 10mL)洗涤，通过相分离器盒干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)的进一步纯化，给出作为棕色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2-氰基乙基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(37mg，0.06mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.23min，m/z 511.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.60min，m/z 511.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.8Hz,1H,ArH)、7.65-7.61(m,2H,ArH)、7.53-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.04(td,J 7.6,0.9Hz,1H,ArH)、4.84-4.73(m,1H)、4.59(d,J 6.1Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.10-3.01(m,1H)、2.97-2.88(m,1H)、2.72-2.43(m,5H)、2.12-1.94(m,3H)、1.87-1.77(m,1H)、1.72-1.58(m,1H)。
实施例84：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲基-苯甲酰胺
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(194mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)给出作为橙色泡沫状物的标题化合物(108mg，0.19mmol，43％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.00min，m/z 560.5[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 氟-5-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(229mg，0.41mmol)给出作为白色泡沫状物的标题化合物(88mg，0.19mmol，99％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.18min，m/z 460.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-氟-5-甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-氟-5-甲基-苯甲酰胺(88mg,0.19mmol)和丙烯酸(13μL，0.19mmol)给出作为白色固体的标题化合物(55mg，0.10mmol，53％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：3.24min，m/z 514.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：1.46min，m/z 514.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.95-8.85(m,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.69-7.61(m,2H,ArH)、7.53-7.45(m,3H,ArH)、7.36-7.30(m,1H,ArH)、7.19(dd,J 10.5,8.4Hz,1H,ArH)、6.92-6.63(m,1H)、6.18-5.99(m,1H)、5.75-5.51(m,1H)、4.78-4.62(m,1H)、4.61-4.44(m,2.5H)、4.26-4.12(m,1H)、4.12-4.00(m,0.5H)、3.79-3.63(m,0.5H)、3.27-3.11(m,1H)、3.08-2.93(m,0.5H)、2.32(s,3H)、2.31-2.20(m,1H)、2.17-2.05(m,1H)、2.01-1.85(m,1H)、1.69-1.49(m,1H)。
实施例85：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基] 甲基]-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[4-[[[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(230mg，1.23mmol)和4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.24mL，1.12mmol)提供作为黄色固体的标题化合物(300mg，0.42mmol，38％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.71min，m/z 358.0[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]苯基]硼酸(0.11mL，0.34mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)给出作为橙色泡沫状物的标题化合物(114mg，0.18mmol，80％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.83min，m/z 630[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4- 氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(229mg，0.41mmol)给出作为白色泡沫状物的标题化合物(93mg，0.18mmol，97％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.30min，m/z 530.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(107mg,0.20mmol)和丙烯酸(0.01mL，0.20mmol)给出标题化合物(13mg，0.02mmol，10％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，m/z 584.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.39min，m/z 584.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.08(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.27(s,1H,ArH)、7.73(dd,J 8.5,6.5Hz,1H,ArH)、7.67-7.61(m,2H,ArH)、7.53-7.46(m,3H,ArH)、7.40(td,J 8.5,2.5Hz,1H,ArH)、6.93-6.65(m,1H)、6.18-6.01(m,1H)、5.74-5.54(m,1H)、4.80-4.64(m,1H)、4.60-4.47(m,2.5H)、4.25-4.14(m,1H)、4.11-4.01(m,0.5H)、3.77-3.65(m,0.5H)、3.28-3.14(m,1H)、3.08-2.95(m,0.5H),2.31-2.21(m,1H)、2.18-2.07(m,1H)、1.99-1.86(m,1H)、1.69-1.47(m,1H)。
实施例86：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将三乙胺(0.05mL，0.33mmol)添加至N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg,0.11mmol)在DCM(2mL)中的溶液中、随后添加反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(22mg，0.13mmol)和EDCI(31mg，0.16mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌16h，用NH4Cl的饱和溶液猝灭，并用DCM提取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过质量直接制备型LC-MS(mass-directpreparative LC-MS)的进一步纯化，得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(21mg，0.04mmol，33％收率)。
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.64min，m/z 569.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.2Hz,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,ArH)、7.66-7.61(m,2H,ArH)、7.53-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.05(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、6.75-6.44(m,2H)、4.77-4.63(m,1H)、4.62-4.48(m,2.5H)、4.20-3.97(m,1.5H)、3.91(s,3H)、3.78-3.66(m,0.5H)、3.29-2.94(m,1.5H)、2.30-2.03(m,7H)、2.02-1.87(m,3H)、1.71-1.51(m,1H)。
实施例87：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(21mg，0.04mmol，37％收率)。
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.25min，m/z 526.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,ArH)、7.67-7.61(m,2H,ArH)、7.54-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.04(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、6.76-6.49(m,2H)、6.47-6.31(m,0.5H)、4.76-4.62(m,1H)、4.62-4.46(m,2.5H)、4.24-4.02(m,1.5H)、3.91(s,3H)、3.78-3.64(m,0.5H)、3.23-3.08(m,1H)、3.04-2.92(m,0.5H)、2.29-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.96-1.89(m,1H)、1.89-1.67(m,3H)、1.64-1.47(m,1H)。
实施例88：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺
[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基]氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(0.41g，2.20mmol)和5-氟吡啶-2-羧酸(0.27mL，2.00mmol)给出作为灰白色固体的[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(0.31g，1.13mmol，57％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.25min，m/z 274.9[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(185mg，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)给出作为棕色固体的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(333mg，0.61mmol，假定定量)，其直接按原样用于下一步。
UPLC-MS(ES+，短酸)：2.04min，m/z 547.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5- 氟-吡啶-2-甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(333mg，0.61mmol)给出作为棕色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(198mg，0.44mmol，72％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.12min，m/z 447.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(198mg，0.44mmol)给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(47mg，0.09mmol，21％收率)。
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.02min，m/z 501.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.40(t,J 6.4Hz,1H,NH)、8.68(d,J 2.8Hz,1H,ArH)、8.25(s,1H,ArH)、8.17-8.13(m,1H,ArH)、7.92(td,J 8.8,2.8Hz,1H,ArH)、7.65-7.59(m,2H,ArH)、7.52-7.47(m,2H,ArH)、6.93-6.64(m,1H)、6.18-6.00(m,1H)、5.74-5.53(m,1H)、4.78-4.63(m,1H)、4.62-4.48(m,2.5H)、4.25-4.12(m,1H)、4.11-4.00(m,0.5H)、3.75-3.65(m,0.5H)、3.25-3.12(m,1H)、3.06-2.94(m,0.5H)、2.31-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.97-1.86(m,1H)、1.67-1.50(m,1H)。
实施例89：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺
[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
遵循一般程序A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(410mg，2.20mmol)和3,5-二甲基苯甲酸(300mg，2.00mmol)提供作为无色固体的[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(370mg，1.31mmol，65％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.45min，m/z 284.1[M+H]+
(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(0.18mL，0.68mmol)和(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)提供作为橙色泡沫状物的(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.38mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.81min，m/z 556.6[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5- 二甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序E，(3R)-3-[4-氨基-3-[4-[[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.38mmol)提供作为棕色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺(160mg，0.35mmol，92％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.28min，m/z 456.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺(187mg，0.41mmol)提供作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺(35mg，0.07mmol，17％)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.51min，510.3m/z M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.37min，510.4m/z[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.00(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.67-7.61(m,2H,ArH)、7.56-7.45(m,4H,ArH)、7.17(s,1H,ArH)、6.92-6.65(m,1H)、6.18-6.01(m,1H)、5.75-5.54(m,1H)、4.79-4.62(m,1H)、4.60-4.48(m,2.5H)、4.26-4.14(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.76-3.63(m,0.5H)、3.27-3.12(m,1H)、3.07-2.94(m,0.5H)、2.32(s,6H)、2.30-2.19(m,1H)、2.16-2.06(m,1H)、1.97-1.87(m,1H)、1.68-1.48(m,1H)。
实施例90：N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序D，3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.29mmol)和[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(129mg，0.43mmol)给出作为浅米色泡沫状物的3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，0.39mmol，假定定量)。
LC-MS(ES+，短酸)：1.84min，m/z 564.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟- 苯甲酰胺
遵循一般程序E，3-[4-氨基-3-[4-[[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，0.39mmol)给出作为灰白色泡沫状物的N-[[4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(0.11g，0.25mmol，63％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：0.90min，m/z 464.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.08-9,01(m,1H)、8.24(s,1H)、7.67-7.61(m,2H)、7.53-7.46(m,3H)、7.44-7.35(m,1H)、4.73-4.63(m,1H)、4.55(d,J 6.0Hz,2H)、3.12-3.03(m,1H)、2.99-2.87(m,2H)、2.61-2.38(m,2H)、2.16-2.06(m,1H)、2.06-1.97(m,1H)、1.80-1.71(m,1H).1.63-1.50(m,1H)。
N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基] 甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(114mg，0.25mmol)和丙烯酸(0.02mL，0.23mmol)给出N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(53mg，0.10mmol，42％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.41min，m/z 518.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.12min，m/z 518.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)9.05(t,J 5.7Hz,1H,NH)、8.26(s,1H,ArH)、7.65(d,J 7.9Hz,2H,ArH)、7.51(d,J 7.9Hz,2H)、7.52-7.46(m,1H,ArH)、7.44-7.35(m,2H,ArH)、6.87(dd,J 16.5Hz,J 10.5Hz,0.5H)、6.72(dd,J 16.5Hz,J10.5Hz,0.5H)、6.13(d,J 16.5Hz,0.5H)、6.06(d,J 16.5Hz,0.5H)、5.71(d,J 10.5Hz,0.5H)、5.58(d,J 10.5Hz,0.5H)、4.80-4.63(m,1H)、4.56(d,J 5.7Hz,2H)、4.62-4.48(m,0.5H)、4.27-4.14(m,1H)、4.12-4.01(m,0.5H)、3.78-3.64(m,0.5H)、3.28-3.12(m,1H)、3.08-2.95(m,0.5H)、2.34-2.19(m,1H)、2.18-2.06(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)、1.69-1.50(m,1H)。
实施例91：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将2.5wt％四氧化锇溶液(80mg，0.31mmol)添加至N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(119mg，0.23mmol)在叔丁醇(3.2mL)和吡啶(0.02mL，0.23mmol)中的搅拌溶液中。将反应物置于氮气气氛下，并置于室温下搅拌18h，用饱和的NaHSO3溶液猝灭，并留置搅拌另外的1h。含水混合物用EtOAc(×3)提取。将合并的有机提取物通过相分离器干燥，并将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 100:0至90:10)的进一步纯化，给出作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(17mg，0.03mmol，12％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.26min，m/z 546.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.77min，m/z 546.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.28-8.24(m,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.67-7.62(m,2H,ArH)、7.54-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.13(m,1H,ArH)、7.05(td,J 7.7,1.0Hz,1H,ArH)、5.08-4.97(m,0.5H)、4.93-4.74(m,1H)、4.73-4.63(m,1H)、4.62-4.48(m,2.5H)、4.44-4.20(m,2H)、4.14-4.03(m,0.5H)、3.91s,3H)、3.65-3.36(m,3H)、3.20-3.02(m,1.5H)、2.86-2.69(m,0.5H)、2.30-2.15(m,1H)、2.16-2.05(m,1H)、1.94-1.79(m,1H)、1.74-1.44(m,1H)。
实施例92：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丁-2-炔酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)和丁-2-炔酸(9mg，0.11mmol)提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-丁-2-炔酰基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(14mg，0.02mmol，23％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.43min，m/z 524.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：3.23min，m/z 524.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1的构象异构体混合物)8.80-8.73(m,1H,NH)、8.26(s,0.5H,ArH)、8.25(s,0.5H,ArH)、7.79-7.74(m,1H,ArH)、7.67-7.62(m,2H,ArH)、7.54-7.44(m,3H,ArH)、7.19-7.13(m,1H,ArH)、7.08-7.01(m,1H,ArH)、4.84-4.74(m,0.5H)、4.71-4.62(m,0.5H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H)、4.45-4.37(m,0.5H)、4.34-4.28(m,0.5H)、4.26-4.18(m,0.5H)、4.05-3.97(m,0.5H)、3.91(s,3H)、3.84-3.77(m,0.5H)、3.32-3.24(m,2H)、3.14-3.06(m,0.5H)、2.30-2.19(m,1H)、2.17-2.08(m,1H)、2.05(s,1.5H)、2.01-1.92(m,1H)、1.84(s,1.5H),1.71-1.48(m,1H)。
实施例93：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(氧杂环丁-3-基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
装备有冷凝器和漂白剂(6％w/v)洗涤塔(scubber)的三颈烧瓶被装载有N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)、甲醇(2.2mL),3-氧杂环丁酮(0.01mL，0.12mmol)、氯化锌(57mg，0.42mmol)和氰基硼氢化钠(25mg，0.39mmol)。将反应混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌16h，用水(10mL)猝灭并用DCM(3×10mL)提取。将有机物通过相分离器并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(在DCM中的0％-15％MeOH)纯化，并经SCX盒过滤，以提供N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(氧杂环丁-3-基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(15mg，0.03mmol，27％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.16min，m/z 514.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.59min，m/z 514.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)8.24(s,1H,ArH)、7.91(dd,J7.8,1.8Hz,1H,ArH)、7.67-7.63(m,2H,ArH)、7.58-7.47(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.07(td,J 7.8,1.0Hz,1H,ArH)、4.99-4.89(m,1H)、4.72-4.66(m,3H)、4.65-4.58(m,3H)、3.98(s,3H)、3.64-3.55(m,1H)、3.28-3.14(m,1H)、3.01-2.94(m,1H)、2.85-2.75(m,1H)、2.53-2.35(m,1H)、2.16-2.05(m,2H)、2.00-1.75(m,2H)。
实施例94：N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-(甲基)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
3-碘-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将在1,4-二氧六环中的氯化氢(4M，0.78mL，22.51mmol)添加至(3R)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌14h，然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(DCM/在MeOH中的7N NH3100:0至90:10)的进一步纯化，给出作为白色固体的3-碘-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(357mg，0.93mmol，83％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.74min，m/z 345.0[M+H]+
3-碘-1-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将在水(0.03mL，1.14mmol)中的甲醛溶液(36.5％-38％)添加至3-碘-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(357mg，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(308mg，1.45mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加另外的在水(0.03mL，1.14mmol)中的甲醛溶液(36.5％-38％)。将混合物在室温下搅拌持续另外2h,，用5M含水NaOH溶液(10mL)猝灭并在减压下浓缩。然后使白色残余物在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。将水层用DCM(3x 100mL)提取。然后将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供作为白色固体的3-碘-1-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(315mg，0.79mmol，76％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：0.81min，m/z 359.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序D，3-碘-1-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.28mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(119mg,0.42mmol)提供作为棕色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(30mg，0.06mmol，20％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.10min，m/z 472.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.43min，m/z 472.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.77(t,J 6.0Hz,1H,NH)、8.24(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.75,1.8Hz,1H,ArH)、7.66-7.60(m,2H,ArH)、7.53-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.40(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、4.83-4.62(m,1H)、4.59(d,J 6.0Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.12-3.01(m,1H)、3.08-2.86(m,1H)、2.53-2.40(m,3H)、2.26-1.87(m,4H)、1.84-1.71(m,1H)、1.69-1.48(m,1H)。
实施例95：N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将碳酸铯(16.11g，49.44mmol)添加至3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.61g，21.5mmol)和4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.61g,23.65mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至70℃，并在该温度下另外搅拌16h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)和水(200mL)溶解并声处理持续25min。将层分配。将水层用EtOAc(2×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出橙色固体。通过快速柱色谱法(DCM/EtOAc 1:1)的进一步纯化，给出作为浅橙色固体的4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.94g，6.62mmol，31％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H,ArH)、4.87-4.75(m,1H)、4.14-3.98(m,2H)、3.07-2.80(m,2H)、1.98-1.80(m,2H)。
4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶- 1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
遵循一般程序C，4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.92g，6.57mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(2.90g，9.86mmol)给出作为浅米色泡沫状物的4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.63g，4.72mmol，72％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：3.42min，m/z 558.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基- 苯甲酰胺盐酸盐
遵循一般程序E，4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.63g，4.72mmol)在用MeOH/Et2O的混合物研磨之后给出作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(1.76g，3.56mmol，75％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.03min，m/z 458.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基] 甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
遵循一般程序F，N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)和丙烯酸(20μL，0.22mmol)给出作为白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-(1-丙-2-烯酰基-4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(22mg，0.04mmol，19％收率)。
UPLC-MS(ES+，短酸)：1.28min，m/z 512.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.93min，m/z 512.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm，1:1顺式和反式混合物)8.76(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.25(s,1H,ArH)、7.76(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,ArH)、7.66-7.61(m,2H,ArH)、7.52-7.45(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.04(td,J 7.7,1.0Hz,1H,ArH)、6.87(dd,J 16.6,10.5Hz,1H)、6.13(dd,J16.6,2.4Hz,1H)、5.69(dd,J 10.5,2.4Hz,1H)、5.06-4.96(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H)、4.57-4.50(m,1H)、4.26-4.15(m,1H),3.91(s,3H)、2.99-2.85(m,H)、2.13-1.93(m,4H)。
实施例96：N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基- 苯甲酰胺
将在水(0.03mL，0.23mmol)中的甲醛溶液(36.5％-38％)和三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)添加至N-[[4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(96mg,0.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应物置于氮气气氛下，并允许在室温下搅拌过夜。添加NaOH(5M，15mL)，并且将混合物搅拌15min。将混合物浓缩至干。将固体残余物溶解于DCM中并用水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下去除溶剂。通过快速色谱法的进一步纯化，给出作为白色固体的标题产物(35mg，0.07mmol，34％收率)。
LC-MS(ES+，短酸)：2.37min，m/z 472.1[M+H]+
LC-MS(ES+，短酸)：2.42min，m/z 472.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+，长酸)：2.34min，m/z 472.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.77(t,J 6.1Hz,1H,NH)、8.24(s,1H,ArH)、7.77(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,ArH)、7.66-7.62(m,2H,ArH)、7.53-7.46(m,3H,ArH)、7.18-7.14(m,1H,ArH)、7.04(td,J 7.6,1.0Hz,1H,ArH)、4.70-4.61(m,1H)、4.58(d,J 6.0Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.00-2.88(m,2H)、2.28(s,3H)、2.25-2.08(m,4H)、1.94-1.86(m,2H)。
实施例97：BTK结合亲和力
测试的每种化合物的BTK结合亲和力使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法确定。将2.5nM重组BTK激酶、不同浓度的抑制剂、2nM LanthaScreenTMEu抗-His抗体和15nM激酶示踪剂236(Kinase Tracer 236)在1X LanthaScreenTM激酶缓冲液A中孵育5小时。重组BTK激酶和所有LanthaScreenTM组分购自Invitrogen。使用半区96孔测定板(half-area96-well assay plate)以30μL的反应体积进行测量。在板读取器上读取TR-FRET信号，其中激发波长为340nm且检测波长为615nm和665nm。通过以下确定每种化合物的结合亲和力：在多种浓度的化合物下测量TR-FRET信号并使用来自Graphpad software(SanDiego,Calif)的Graphpad prism中的可变斜率模型将相对荧光单位对抑制剂浓度作图以由log[抑制剂]对响应评价IC50。
BTK结合亲和力的结果示于下文表1中。
表1示出了如通过以上描述的测定确定的式(I)的化合物的BTK结合亲和力，该BTK结合亲和力基于化合物的BTK IC50值分类为“+”、“++”、“+++”和“++++”。类别“+”指具有10nM至100nM的BTK IC50的化合物。类别“++”指具有1nM至10nΜ的BTK IC50的化合物。类别“+++”指具有0.5nM至1nΜ的BTK IC50的化合物。类别“++++”指具有<0.5nM的BTK IC50的化合物。
实施例98：EGFR结合亲和力
EGFR结合亲和力使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法确定。将2.5nM重组EGFR、不同浓度的抑制剂、2nM LanthaScreenTMEu抗-GST抗体和3nM激酶示踪剂199在1XLanthaScreenTM激酶缓冲液A中孵育5小时。重组EGFR和所有LanthaScreenTM组分购自Invitrogen。使用半区96孔测定板以30μL的反应体积进行测量。在板读取器上读取TR-FRET信号，其中激发波长为340nm且检测波长为615nm和665nm。通过以下确定每种化合物的结合亲和力：在多种浓度的化合物下测量TR-FRET信号并使用来自Graphpad software(SanDiego,Calif)的Graphpad prism中的可变斜率模型将相对荧光单位对抑制剂浓度作图以由log[抑制剂]对响应评价IC50。
EGFR结合亲和力的结果示于下文表1中。
表1示出了如通过以上描述的测定确定的式(I)的化合物的EGFR结合亲和力，该EGFR结合亲和力基于化合物的EGFR IC50值分类为“*”、“**”和“***”。类别“*”指具有>80nM的EGFR IC50的化合物。类别“**”指具有25nM至80nM的EGFR IC50的化合物。类别“***”指具有<25nM的EGFR IC50的化合物。包含“n.f.”的单元格指示未对测定中的化合物进行拟合。
实施例99：TMD8生长测定
测定化合物对依赖于NFκB信号传导的TMD8人类DLBCL细胞生长的影响。TMD8细胞在T225烧瓶中的悬浮液中生长，离心并重悬于含2.5％FBS的培养基中。然后将细胞以1.0x104个细胞/孔铺板于96孔板中的不同浓度的化合物中，并在37℃孵育72小时。待用作第0天读取的另外的细胞平板在不添加化合物的情况下接种，将刃天青添加至每个孔中，孵育5h，并在590nm处测量荧光。在化合物处理72h之后，将刃天青添加至化合物处理的板的每个孔中，孵育5小时，并在590nm处测量荧光。然后计算IC50，但从来自处理的板的每个孔值中减去平均的第0天的值，然后将每个处理计算为DMSO对照的百分比，并使用来自Graphpadsoftware(SanDiego,Calif)的Graphpad prism中的可变斜率模型将百分比针对抑制剂浓度作图以由log[抑制剂]对响应评价IC50。
TMD8生长测定的结果示于下文表1中。
表1示出了如通过以上描述的测定确定的用于式(I)的化合物的TMD8抗增殖活性，该抗增殖活性基于化合物的TMD8IC50值分类为“x”、“xx”和“xxx”。类别“x”指的是具有25nM至300nM的TMD8IC50的化合物。类别“xx”指的是具有5nM至25nM的TMD8IC50的化合物。类别“xxx”指的是具有<5nM的TMD8IC50的化合物。“-”指示未进行测试。
表1
以下表，表2提供了选择的本发明的化合物的BTK结合效力的值。
表2
贯穿本说明书的描述和权利要求书，词语“包括”和“包含”及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求书，单数包括复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，本说明书应被理解为预期复数以及单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征、和/或这样公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合被组合，除了其中此类特征和/或步骤中的至少一些是互相排斥的组合。本发明不受任何前述实施方案的细节限制。本发明延伸至本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的一种或任何新颖的组合，或延伸至这样公开的任何方法或过程的步骤中的任何新颖的一种或任何新颖的组合。
读者的注意力被引导至与本说明书同时递交或在本说明书之前递交的与本申请有关的并且随本说明书一起供公众查阅的所有论文和文件，并且所有这样的论文和文件的内容通过引用被并入本文。

Claims (34)

1.在本发明的第一方面中，提供了根据式(I)的化合物：
其中
A为N或CRa；
D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在所述链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；
或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在所述碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中所述环任选地被–NRb-取代，其中–NRb-被结合至所述环；并且
其中，当被取代时，所述亚烷基链或所述碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb；
E选自：C1-4烷基或：
Y为O或NRb；
X选自H、甲基或CN；
L1选自键、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb-和-(CRdRe)m-；
L2代表-NRbC(O)-；
n选自1、2和3；
m选自1、2、3和4；
o选自0、1、2、3和4；
Ra选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRbRc、-CN、酰基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-SO2Rb、和-SO3Rb；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
R1为选自被取代的或未被取代的碳环或杂环部分的基团，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子，其中，当被取代时，R1包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；
R2选自H、卤素、-ORb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb和-C(O)NRbRc；并且
R3、R4、和R5独立地选自H、卤素、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；
或R3和R4连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烯烃，且R5如以上被独立地选择；
或R4和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烷基，且R3如以上被独立地选择；
或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为CRa且Ra为H、氟、氯或C1-4卤代烷基，优选地为H。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1可以是被取代或未被取代的：C3-8环烷基(任选地C3或C5-7环烷基)、C6-14芳基(任选地C6C9、或C10芳基)或C5-14杂芳基(任选地C5、C6或C10杂芳基)，其中，所述C3-8环烷基可以是饱和的或不饱和的，当被取代时，R1可包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基。
4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1可以是未被取代的苯基或被在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基取代的苯基：卤素、-ORb、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中Rb选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，优选地，所述取代基独立地选自氟、氯、甲氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、乙氧基或-OCF3。
5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中n为1。
6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R2为氢。
7.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-CN、-CH2NRbRc和C1-6烷基，其中Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基。
8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R3、R4和R5都为氢。
9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中E为：
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中E为：
11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中D为被取代的或未被取代的C3-8杂环烷基，优选地C6杂环烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中D为
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中D为环戊基，且E不存在。
14.如任一前述权利要求所述的化合物，其中L1选自键、-CH2-、-O-和-NH-，任选地键或-CH2-。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为根据式(VIIa)和(VIIb)的化合物：
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为选自以下的化合物：
17.如任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物用作药物使用。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗由BTK调节的状况中使用。
19.如权利要求17所述的化合物，其中所述由BTK调节的状况为癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱。
20.如权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中所述由BTK调节的状况选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病和狼疮。
21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱中使用。
22.任一所述的化合物，所述化合物用于在治疗选自以下的特定状况中使用：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮和与肾移植相关的紊乱。
23.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病或炎性紊乱中与另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地使用。
24.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物为组合产品并且包含另外的药学活性剂。
26.一种治疗状况的方法，所述状况由布鲁顿氏酪氨酸激酶调节，其中所述方法包括将治疗量的权利要求1至16所述的化合物施用至需要其的患者。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述由BTK调节的状况为癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱。
28.一种治疗状况的方法，所述状况选自：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性紊乱，其中所述方法包括将治疗量的权利要求1至16中任一项所述的化合物施用至需要其的患者。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述状况选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮和与肾移植相关的紊乱。
30.一种治疗状况的方法，所述状况选自：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫性疾病、自身免疫性疾病或炎性紊乱，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物与另外的抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地施用至需要其的患者。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述状况选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、狼疮和与肾移植相关的紊乱。
32.一种提供组合产品的方法，其中所述方法包括与抗肿瘤剂同时地、顺序地或分开地提供权利要求1至16中任一项所述的化合物。
33.如权利要求1至16中任一项所述的化合物在制造用于治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶调节的状况的药物中的用途。
34.如权利要求1至16中任一项所述的化合物与抗肿瘤剂组合的用途。
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