CN106667999A - 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 - Google Patents
治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106667999A CN106667999A CN201710072208.8A CN201710072208A CN106667999A CN 106667999 A CN106667999 A CN 106667999A CN 201710072208 A CN201710072208 A CN 201710072208A CN 106667999 A CN106667999 A CN 106667999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- pharmaceutical composition
- syndrome
- alzheimer
- piperonal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 53
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 claims abstract description 34
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 31
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 24
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 8
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 7
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 6
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DCLWBXRGGQBARG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1CCCC=C1 DCLWBXRGGQBARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000598 Systemic Hyalinosis Diseases 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021062 nutrient metabolism Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用；该药物组合物包含下列原料配制而成：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛；具有对治疗阿尔海默式综合症效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用。
背景技术
阿尔海默式综合症是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。
主要的治疗原则包括：①用脑代谢赋活剂(辅酶Q10、胞二磷胆碱)和脑循环促进剂(氢化麦角碱、氟桂嗪)激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；②治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药(卵磷脂、氯化胆碱)和胆碱脂酶抑制剂(毒扁豆碱、四氢胺基吡啶)通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制阿尔海默式综合症患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善阿尔海默式综合症患者抑郁症状；常用安定改善阿尔海默式综合症患者焦虑症状。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，而提供一种质控稳定，安全有效和天然无毒的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用。
本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～100份、牻牛儿醇10～100份、胡椒醛7～100份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～80份、牻牛儿醇10～80份、胡椒醛7～80份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～50份、牻牛儿醇10～50份、胡椒醛7～50份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮20份、牻牛儿醇15份、胡椒醛7份。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗阿尔海默式综合症的药物组合物中的应用。
本发明中所述的苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。
本发明还提供了所述药物组合物的服用方法为，其服用量以该组合物计：成人，20～30mg/次，3次/日；儿童，10～15mg/kg·次，3次/日，即可达到治疗阿尔海默式综合症临床症状的效果；特别指出，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。本发明所述的治疗意为发病后的治疗，不代表发病前的干预。
本发明中所述的苷松新酮，分子式为C15H22O3，分子量为250.00，分子结构式为：
牻牛儿醇，分子式为C10H18O，分子量为154.25。分子结构式为：
胡椒醛，分子式为C8H6O3，分子量为150.13。分子结构式为：
根据研究发现，苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛组成的复方可以有效抑制阿尔海默式综合症大鼠神经组织形态学改变，提高阿尔海默式综合症大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻阿尔海默式综合症症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
通过大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了本发明可以有效提高阿尔海默式综合症大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
通过光镜观察发现，本发明可明显抑制阿尔海默式综合症大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。
本发明具有对治疗阿尔海默式综合症效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。
附图说明
图1为本发明对阿尔海默式综合症大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响图(光镜0.8K×)。
具体实施方式
本发明为治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用，该药物组合物包含下列原料配制而成：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～100份、牻牛儿醇10～100份、胡椒醛7～100份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～80份、牻牛儿醇10～80份、胡椒醛7～80份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～50份、牻牛儿醇10～50份、胡椒醛7～50份。
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮20份、牻牛儿醇15份、胡椒醛7份。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗阿尔海默式综合症的药物组合物中的应用。
为了更加清楚的解释本发明，现结合具体实施例对其进行进一步说明。具体的实施例如下：
实施例一
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮9份、牻牛儿醇102份、胡椒醛6份。
实施例二
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮103份、牻牛儿醇9.5份、胡椒醛101份。
实施例三
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮9份、牻牛儿醇12份、胡椒醛102份。
实施例四
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10份、牻牛儿醇10份、胡椒醛7份。
实施例五
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮100份、牻牛儿醇100份、胡椒醛100份。
实施例六
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮55份、牻牛儿醇55份、胡椒醛53.5份。
实施例七
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮45份、牻牛儿醇80份、胡椒醛80份。
实施例八
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮80份、牻牛儿醇45份、胡椒醛43.5份。
实施例九
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮50份、牻牛儿醇30份、胡椒醛50份。
实施例十
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮30份、牻牛儿醇50份、胡椒醛28.5份。
实施例十一
一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮20份、牻牛儿醇15份、胡椒醛7份。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
本发明可通过苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛制备成各种不同形式的药剂，如：水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时按照以下重量称取药物：苷松新酮20mg、牻牛儿醇30mg、胡椒醛15mg，混合、溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下重量称取药物：苷松新酮20g、牻牛儿醇30g、胡椒醛15g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下重量称取药物：苷松新酮20g、牻牛儿醇30g、胡椒醛15g，混合、分装、灌装胶囊。
实验例1
检测本发明对大鼠跳台、避暗试验的影响；
1、原料：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛上述原料均由上海科兴商贸有限公司购置；氢化麦角碱由上海华太药业股份有限公司购置；胞二磷胆碱由苏州天马精细化学品股份有限公司购置；高泛酸钙由上海佳伦生物科技有限公司购置；金刚烷胺由石家庄市三和药业有限公司购置；卵磷脂由广州邦利生物科技有限公司购置。
2、仪器：大鼠跳台记录系统由淮北正华生物仪器设备有限公司购置、大鼠避暗仪由淮北正华生物仪器设备有限公司购置。
3、动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。
4、实验分组：(1)空白对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml/kg，连续灌胃8周；(2)阿尔海默式综合症模型组：2VO法制备阿尔海默式综合症大鼠模型20只；(3)本发明低剂量组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(4)本发明中剂量组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(5)本发明高剂量组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度20mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(6)氢化麦角碱组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用氢化麦角碱溶液灌胃，灌胃浓度2.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(7)胞二磷胆碱组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用胞二磷胆碱溶液灌胃，灌胃浓度1.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(8)高泛酸钙组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用高泛酸钙溶液灌胃，灌胃浓度2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(9)金刚烷胺组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用金刚烷胺溶液灌胃，灌胃浓度0.5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(10)卵磷脂组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用卵磷脂溶液灌胃，灌胃浓度0.2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周。
5、实验内容：大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。
6、统计学方法：所有数据以均数±标准差表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS 13.0统计软件完成，双侧P＜0.05认为差异有显著性。
7、结果
7.1本发明对大鼠跳台试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P＜0.05)。(结果见表1)
表1 本发明可对阿尔海默式综合症大鼠跳台试验的影响
注：与阿尔海默式综合症模型组比较，*P＜0.05；与本发明高剂量组比较，#＜0.05。
7.2本发明对阿尔海默式综合症大鼠避暗试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高阿尔海默式综合症大鼠避暗试验潜伏期，减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P＜0.05)。(结果见表2)
表2 本发明对阿尔海默式综合症大鼠避暗试验的影响
注：与阿尔海默式综合症模型组比较，*P＜0.05；与本发明高剂量组比较，#＜0.05。
实验例2
检测本发明对大鼠海马CA1区锥体细胞形态学影响。
1、原料：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛上述原料均由北京云科研科技有限公司购置。
2、仪器：TS1000尼康显微镜。
3、动物：SD大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级，由河南省实验动物中心提供。
4、实验分组：分组：(1)正常对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml/kg，连续灌胃8周；(2)阿尔海默式综合症模型组：2VO法制备阿尔海默式综合症大鼠模型20只；(3)服用本发明组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；
5、实验内容：光镜下形态学观察。
6、结果：本发明对阿尔海默式综合症大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)。如图1所示，阿尔海默式综合症模型组大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。高剂量本发明可明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。图1中所示的正常对照组为1；阿尔海默式综合症模型组为2；服用本发明组为3。
本发明中所述的药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征由将与其混合的活性成分的量、给药途径、体内过程(包括吸收、分布、代谢、排泄)以及其它已知的变量所确定。这些载体必需是“可接受的”，即它们应与制剂的其它成分可适配，不会影响该制剂的效果以及不会有害于该制剂的接受者。例如，所使用的药学载体可以是固体或者液体。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白水解产物等。液体载体的例子是磷酸缓冲盐溶液、糖浆、乳液、润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域周知的延时型材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与蜡的混合物。可使用大范围的药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可以成片剂、以粉末或颗粒形式放在硬的明胶胶囊、成锭剂或糖锭的形式。固体载体的量的变化将很大，但较佳约为50mg到约1g。当使用液体载体时，制剂可以成糖浆、乳液、软的明胶胶囊的形式。
Claims (6)
1.一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料配制而成：苷松新酮、牻牛儿醇、胡椒醛。
2.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～100份、牻牛儿醇10～100份、胡椒醛7～100份。
3.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～80份、牻牛儿醇10～80份、胡椒醛7～80份。
4.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮10～50份、牻牛儿醇10～50份、胡椒醛7～50份。
5.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：苷松新酮20份、牻牛儿醇15份、胡椒醛7份。
6.如权利要求1-5所述的药物组合物在制备治疗阿尔海默式综合症的药物组合物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710072208.8A CN106667999A (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710072208.8A CN106667999A (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106667999A true CN106667999A (zh) | 2017-05-17 |
Family
ID=58860420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710072208.8A Pending CN106667999A (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106667999A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2036563B1 (en) * | 2023-12-18 | 2025-07-01 | Henan Provincial Psychiatric Hospital | Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease and application thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0997137A1 (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-03 | Société des Produits Nestlé S.A. | Use of piperonal as an anti-inflammatory additive to cosmetics and medicaments |
-
2017
- 2017-01-22 CN CN201710072208.8A patent/CN106667999A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0997137A1 (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-03 | Société des Produits Nestlé S.A. | Use of piperonal as an anti-inflammatory additive to cosmetics and medicaments |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NICOLETTE S. L. PERRY等: "In-vitro activity of S. lavandulaefolia (Spanish sage)", 《JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY》 * |
| 李玮等: "甘松新酮对缺糖缺氧损伤原代培养神经元的保护作用", 《药学学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2036563B1 (en) * | 2023-12-18 | 2025-07-01 | Henan Provincial Psychiatric Hospital | Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102397279B (zh) | 无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用 | |
| CN106668037A (zh) | 一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及应用 | |
| CN103751206B (zh) | 预防阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN103751207B (zh) | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN102657641A (zh) | 毛蕊异黄酮在制备抗血管性痴呆的药物中的应用 | |
| CN106667999A (zh) | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN106860472A (zh) | 一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN107789349A (zh) | 治疗阿尔海默氏综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN107233351A (zh) | 一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及应用 | |
| CN107233347A (zh) | 一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN117298095B (zh) | 野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于治疗/预防nlrp3炎性小体介导疾病药物的应用 | |
| CN107050005A (zh) | 一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其应用 | |
| CN106074507A (zh) | 预防动脉粥样硬化的药物组合物及其应用 | |
| CN107802634A (zh) | 一种治疗阿尔海默氏综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN106667993A (zh) | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及应用 | |
| JPH06128165A (ja) | 脳機能改善剤 | |
| CN107397751A (zh) | 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 | |
| CN103751205B (zh) | 治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用 | |
| CN103028109A (zh) | 一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂 | |
| NL2036563B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease and application thereof | |
| CN102813646B (zh) | 高芒果苷在制备防治老年痴呆及记忆力减退药物中的应用及其药物组合物与制剂 | |
| CN100579519C (zh) | 百秋李醇在制备防治老年性痴呆症的药物中的用途 | |
| CN103751204B (zh) | 预防血管性痴呆的药物组合物及其应用 | |
| CN107802636A (zh) | 一种治疗阿尔茨海默氏症的药物组合物及其应用 | |
| CN106924224A (zh) | 一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170517 |