CN106667935A - 一种罗氟司特片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗氟司特片，含有重量百分比0.15％～0.25％罗氟司特和2％～10％共聚维酮。本发明还公开了其制备方法，该方法针对现有技术的不足，采用生产技术成熟的湿法制粒工艺，简化了工艺步骤，降低了设备成本，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，特别是涉及一种罗氟司特片剂及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见老年呼吸系统疾病之一，甚至也是造成残疾和死亡的重要病因之一。据WHO统计表明，目前全球约有6亿人患有慢性阻塞性肺病，平均每10秒就有一人因COPD而死亡，居全球死亡原因的第四位。预计到2020年，每年COPD将会导致全球600多万人死亡。由于病程迁延、病情反复，且近年来呈逐年上升趋势，COPD对个人、家庭和社会造成沉重负担。
罗氟司特(roflumilast，式Ⅰ)化学名为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是由德国安达(Altana)公司研发，瑞士奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)完成Ⅲ期临床试验的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，于2010年7月在欧洲获得批准，随后在德国、英国和西班牙上市，商品名为Daxas。2011年2月罗氟司特获得美国FDA批准，在美国上市，商品名DALIRESP。该药是十多年来首个获得批准的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而降低COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
罗氟司特几乎不溶于水，在WO95/01338中有描述，在21℃时罗氟司特在水中的溶解度仅为0.53mg/L。在生物药剂学分类系统(BCS)中属于低溶解性、高渗透性的II类药物。对于这一类药物，药物的生物利用度基本是取决于药物从制剂产品中的释放，药物从制剂中较快的释放和溶解意味着其较快的吸收。对于在水中微溶的药物，生物利用度通常受溶解度或溶出速度的限制，这使得很难生产合适的剂型。
中国专利CN1635909B的实施例中公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法，其中组分为罗氟司特、乳糖一水合物、玉米淀粉、聚维酮和硬脂酸镁，上市商品DALIRESP成分和所述片剂相同。另外，CN1635909B采用了流化床喷雾干燥制粒技术，该方法对设备要求高，能耗较大，该制剂工艺也有很大的改进空间。
对上市商品DALIRESP进行稳定性留样，试验结果表明DALIRESP对于高湿因素较为敏感，容易吸湿。因此采用吸湿性更低的辅料有利于改善罗氟司特制剂的稳定性。共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物。共聚维酮相对于上市处方使用的聚维酮辅料具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能。
然而，由于共聚维酮和聚维酮具有不同的化学结构，对罗氟司特的增溶效果也不同，很难找到一种和上市商品具有相同溶出效果的共聚维酮制剂。
CN104644575A公开了一种罗氟司特固体分散片及其制备方法，该分散片由罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠和药学上可接受的辅料组成。该发明制备的罗氟司特分散片崩解迅速，在5min时溶出度均在85％以上，而上市产品DALIRESP在5min时样品的溶出度均低于35％；在30min时，该发明实施例样品溶出度均在97％以上，而DALIRESP样品溶出度均小于90％。因此，该固体分散片与原研产品的溶出释放效果不一致，显著改变了药物的溶出效果和生物利用度，从而引发对药物有效性和不良反应的担忧。
CN104473862公开了一种含有共聚维酮载体的罗氟司特固体分散体，该分散体同样存在释放过快，和原研产品溶出效果不一样的问题。同时，CN104473862还公开了在罗氟司特和共聚维酮物理混合的情况下，该固体制剂在30分钟的溶出度只有44.3％，溶出效果远低于原研产品。
发明内容
本发明提供了一种罗氟司特片剂及其制备方法。所述罗氟司特片剂采用吸水性更低的共聚维酮辅料，比上市同类产品具有更佳的制剂吸湿稳定性。
通过大量试验，发明人出乎意料地发现一种和原研产品具有相同溶出效果的罗氟司特片剂。
本发明提供了一种罗氟司特片，含有重量百分比0.15％～0.25％罗氟司特、2％～10％共聚维酮、0.25％～2％的润滑剂、60％～80％的乳糖、15％～30％淀粉。
所述罗氟司特可通过锤击式粉碎机、振动磨、涡轮粉碎机、球磨机、雷蒙粉碎机、万能粉碎机、气流粉碎机等设备对原料进行粉碎而制备微粉化罗氟司特。所述罗氟司特粒径分布D90为5-20μm。
所述共聚维酮的K值优选为20～40，更优选为S630、VA64或其组合。
润滑剂选自硬酯酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和胶态无水二氧化硅或其组合，润滑剂优选为0.25％～2％的硬脂酸镁。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
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在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
本发明的辅料种类和用量的选择尤为重要，将影响罗氟司特片的溶出行为，发明人对辅料的选择做了大量的研究工作。共聚维酮具有吡咯烷酮环和乙烯醋酸酯基团，都是氢键的受体，能够通过氢键的相互作用，提高难溶性药物的溶出度。并且，共聚维酮相对于聚维酮具有更低的吸湿性，因而制剂稳定性更佳。乳糖和淀粉为填充剂，在片剂处方中加入水溶性的乳糖有助于产品的溶出，而淀粉影响制剂的硬度和崩解。硬脂酸镁为润滑剂。调整处方中各成分的比例，从而使片剂溶出与原研一致。
本发明提供了一种溶出度和含量均匀度均合格的罗氟司特片剂。
另一方面，本发明提供了所述罗氟司特片的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的淀粉、乳糖、微粉化罗氟司特依次加入湿法制粒锅中混匀，再称取处方量的共聚维酮，用水配制成浓度为5％～20％的溶液，加入至上述制粒锅中并搅拌制粒，烘干，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定混合物的含量，计算片重，压片，即得。
所述片剂还可放入高效包衣机中进行包衣。
发明人出乎意料地发现将罗氟司特粒径分布D90控制在5-20μm时，制备的罗氟司特片剂和原研产品具有相同的溶出效果。
发明人通过在湿法制粒过程中控制共聚维酮水溶液的浓度为5％～20％，影响片剂的制粒效果和颗粒的可压性，并最终影响成品的溶出曲线。
活性成分含量低的片剂通常会遇到成品含量均匀度不佳的问题。但是本发明使用的高速湿法制粒方法，意外发现成品片剂含量均匀度合格，且过程简单快捷。
所述罗氟司特片剂制备方法针对现有技术的不足，采用生产技术成熟的湿法制粒工艺，简化了工艺步骤，降低了设备成本，适合工业化大生产。
附图说明
图1，各实施例样品与原研制剂Daxas在pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS)的溶出曲线。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1
①将罗氟司特进行粉碎，将粒径分布D90控制在5～20μm。
②将共聚维酮缓慢加入纯化水中，搅拌至澄清共聚维酮水溶液，溶液浓度约为5％～20％，作为粘合剂溶液使用。
③将淀粉、乳糖、微粉化罗氟司特依次加入湿法混合制粒机中，开启搅拌桨、切割刀，进行预混合，混合时间为15分钟。
④保持湿法混合制粒机的搅拌和切割状态，恒速加入步骤2中的共聚维酮水溶液。
⑤将制好的软材加入摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒。
⑥将湿颗粒放入热风循环烘箱中，设定干燥温度80℃，将颗粒干燥至水分值在4％以下。
⑦将干燥好的颗粒通过整粒机中进行干整粒。
⑧将干颗粒加入多向运动混合机中，将外加辅料硬脂酸镁加入，设定主机转速20转/分，开动混合机，混合时间4～10min，收料。
⑨用Φ9mm的圆形的浅凹冲模进行压片，片硬度控制在50-100N。
实施例2
按处方1称取处方量活性成分和辅料，制剂制备方法同实施例1。
表1，处方1
实施例3
按处方2称取处方量活性成分和辅料，制剂制备方法同实施例1。
表2，处方2
实施例4
按处方3称取处方量活性成分和辅料，制剂制备方法同实施例1。
表3，处方3
实施例5
按处方4称取处方量活性成分和辅料，制剂制备方法同实施例1。
表4，处方4
实施例6
按处方5称取处方量活性成分和辅料，制剂制备方法同实施例1。
表5，处方5
实施例7
按CN104644575A方法制备固体分散片对照品。具体为按处方6将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1：10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用，将处方量的共聚维酮配制成10％(w/w)的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的乳糖、交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠；总混；压片，即得。
表6，处方6
实施例8
溶出测定方法：取本品，照《中国药典》溶出度与释放度检测法的第二法检测，溶出介质体积1000ml，转速为每分钟50转，经5、10、15、30、45、60分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取罗氟司特对照品适量，精密称定，置50ml容量瓶中，加少量乙腈溶解后，用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(用磷酸调节pH值至3.5)(63:37)为流动相；流速为1ml/min，检测波长215nm。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液100ul，注入色谱柱，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
实施例9
处方1～6样品与原研制剂Daxas在pH6.8介质中溶出曲线进行对比。结果表明本发明处方1～5样品相似因子F2均大于50，即处方1～5样品和原研制剂的溶出行为一致。本发明片剂与原研制剂的5min溶出度均小于40％，30min溶出度均大于80％。而处方6的固体分散体对照品在5min溶出度大于80％，和原研制剂的溶出行为明显不一致。
Daxas购自奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)上市商品。
Claims (10)
1.一种罗氟司特片，含有重量百分比0.15％～0.25％罗氟司特、2％～10％共聚维酮、0.25％～2％的润滑剂、60％～80％的乳糖、15％～30％淀粉。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特片，所述共聚维酮的K值优选为20～40。
3.根据权利要求2所述的罗氟司特片，所述共聚维酮的选自S630、VA64或其组合。
4.根据权利要求1所述的罗氟司特片，所述润滑剂选自硬酯酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和胶态无水二氧化硅或其组合。
5.根据权利要求4所述的罗氟司特片，所述润滑剂为重量百分比0.25％～2％的硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
7.根据权利要求1所述的罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
8.根据权利要求1所述的罗氟司特片，其重量百分比的组分为：
或
或
或
或
9.根据权利要求1～8中任一项所述的罗氟司特片的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的淀粉、乳糖、微粉化罗氟司特依次加入湿法制粒锅中混匀，再称取处方量的共聚维酮，用水配制成浓度为5％～20％的溶液，加入至上述制粒锅中并搅拌制粒，烘干，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定混合物的含量，计算片重，压片，即得。
10.根据权利要求9的罗氟司特片的制备方法，所述片剂放入高效包衣机中进行包衣。
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