CN106632353A - 3‑硝基‑6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑硝基‑6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪的合成方法。以3‑氨基‑6‑氯哒嗪、氯乙醛水溶液、硝酸为原料，3‑氨基‑6‑氯哒嗪，40%氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:1.0‑2.3，3‑氨基‑6‑氯哒嗪与硝酸物质的量之比为1:1.2‑6.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于0‑90℃连续反应6‑12个小时生成3‑硝基‑6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3‑硝基‑6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中。
Description
（一）技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
（二）背景技术
哒嗪是一种含氮杂环化合物，是一种重要的化工中间体，哒嗪类化合物具有多样的生物活性，如杀虫、杀菌、抗病毒等，哒嗪类衍生物还具有良好的介晶性用作有机液晶，某些哒嗪类衍生物还是重要的染料中间体。3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是合成头孢类抗生素的重要中间体，在农药、医药以及光电材料等各领域有着广泛的应用。但目前3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法复杂，成本高，且产品纯度较低，大规模生产高纯度的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是目前遇到的难题。
（三）发明内容
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、硝酸为原料，3-氨基-6-氯哒嗪，40%氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:1.0-2.3，3-氨基-6-氯哒嗪与硝酸物质的量之比为1:1.2-6.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于0-90℃连续反应6-12个小时生成3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，二氯甲烷，DMF，水，乙酸，乙醇，异丙醇中的一种或两种。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:1.3-8.5，以上为重量之比。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，旋转蒸发浓缩，重结晶。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
本发明的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：在50-90℃连续反应8-12个小时。
本发明3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：采用本发明制备3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
（四）具体实施方式
实施例1：
在500毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（58.88g，300mmol）、碳酸氢钠(30.24g，360mmol)和260mL(204.36g)叔丁醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（22.68g，360mmol）,搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率86.30%,纯度99.31%（HPLC），核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:8.859(s,1H)，8.554(d,1H)，7.874(d,1H)。
实施例2：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.20g，360mmol)和260mL(204.36g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒嗪反应完毕，加入硝酸（22.68g，360mmol）,搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率85.71%,纯度98.96%（HPLC）。
实施例3：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（51.82g，400mmol），40%的氯乙醛水溶液（109.9g，560mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和350mL(275.1g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应6.5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（40.32g，640mmol）,搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率81.70%，纯度99.42%（HPLC）。
实施例4：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、氢氧化钠(14.4g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（22.68g，360mmol）,搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率78.90 %，纯度98.60%（HPLC）。
实施例5：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.8g，600mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和100mL(132.66g)二氯甲烷，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（28.35g，450mmol）,搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率80.60%，纯度99.20%（HPLC）。
实施例6：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.8g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.8g，600mmol）、碳酸氢钠(50.4g，600mmol)和400mL(315.6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（56.70g，900mmol）,搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率85.73%，纯度99.50%（HPLC）。
实施例7：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.8g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（235.5g，1200mmol）、碳酸氢钠(84g，1000mmol)和400mL(315.6g)乙醇和100ml（78.6g）异丙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（151.2g，2.4mol）,搅拌下再反应2.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率83.41%，纯度98.75%（HPLC）。
实施例8：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（135.41g，690mmol）、碳酸氢钠(50.40g，600mmol)和230mL(305g)二氯甲烷，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入硝酸（94.50g，1.5mmol）,搅拌下再反应2小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率63.50%，纯度99.00%（HPLC）。
Claims (8)
1.一种3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、硝酸为原料，3-氨基-6-氯哒嗪，40%氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:1.0-2.3，3-氨基-6-氯哒嗪与硝酸物质的量之比为1:1.2-6.0，在溶剂中，于碱的作用下，于0-90℃连续反应6-12个小时生成3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。
2.根据权利要求1所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，二氯甲烷，DMF，水，乙酸，乙醇，异丙醇中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:1.3-8.5，以上为重量之比。
5.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
6.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
7.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
8.根据权利要求1或2所述的3-硝基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪吡啶的合成方法，其特征在于：在50-90℃反应8-12个小时。
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