CN106619658B - 一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，所述制剂包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括糠酸莫米松和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的乙醇及司盘80，所述司盘80在气溶胶制剂中的所占的重量比为0.01％‑0.1％w/w；所述气雾剂中的药液即为以上所述的制剂。本方案中，通过向气溶胶制剂中添加司盘80作为表面活性剂，所述司盘80可长时间保持药液浓度均匀，从而达到增加药液稳定性的目的。以上对司盘80添加量的限定，旨在使得司盘80起到助悬和润滑作用的同时，不至于含量过多而影响药物气溶胶的产生、降低细微粒子剂量。
Description
技术领域
本发明涉及医用气雾剂产品领域，特别是涉及一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂。
背景技术
目前，加压计量吸入器(MDIs)是对人类呼吸道小剂量精确给药的最有效和最能被接受的方式。一般通过该方式递送的治疗剂包括β2肾上腺素激动剂的支气管扩张剂，特别是β2激动剂和皮质甾醇及其组合物。典型的MDIs包括一个装有治疗剂的抗耐压罐，其中治疗剂多为溶解于液化抛射剂的药物或混悬于液化抛射剂中微粉化颗粒，MDIs上还设置有计量阀，通过触动计量阀以释放一定量的治疗剂。
根据支气管细支气管以及肺部的解剖和生理构造,为使药物有效地分布或沉积在上述部位,要求药物或含药雾滴的粒度在5微米左右。过大(＞10微米)或过小(＜1微米)的粒度均不能使药物沉积在上述部位,而降低疗效。所以吸人气雾剂对于药物或含药雾滴的粒度一般要求控制在10微米，其中大多数应为5微米以下。药物微粒在5微米均具有较大的表面能，容易吸附在容器表面，从而使药液中药物浓度降低，影响药品疗效。
CN1196478中描述了使用含糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的药物组合物的气雾剂治疗阻塞性或炎性气道疾病。
CN101856362具体描述了糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的重量比为1:1到50:1，抛射剂为HFA-227e，同时加入乙醇调节抛射剂输出压力，加入油酸为表面活性剂起到分散药物和润滑阀门的作用。
因为富马酸福模特罗微溶于乙醇，长时间放置后，药物粒径会聚集，造成药液浓度不均匀，从而影响药物递送剂量均一性。如何解决上述所述的药物递送剂量均一性的问题，是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述现有技术中因为富马酸福模特罗微溶于乙醇，长时间放置后，药物粒径会聚集，造成药液浓度不均匀，从而影响药物递送剂量均一性的问题。本发明提供了一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，该医用气溶胶制剂在存放一定时间后，仍然能够有效保证其内微细粒子剂量，保证递送剂量均一性。
为解决上述问题，本发明提供的一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂通过以下技术要点来解决问题：一种医用气溶胶制剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括糠酸莫米松和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的乙醇及司盘80，所述司盘80在气溶胶制剂中的所占的重量比为0.01％-0.1％w/w。
具体的，针对上述乙醇影响药物递送剂量均一性的问题，现有技术中向气溶胶制剂中添加油酸，但随着气溶胶制剂放置时间的加长，药物递送剂量均一性逐渐变差。
本方案中，通过向气溶胶制剂中添加司盘80作为表面活性剂，所述司盘80可长时间保持药液浓度均匀，从而达到增加药液稳定性的目的。以上对司盘80添加量的限定，旨在使得司盘80起到助悬和润滑作用的同时，不至于含量过多而影响药物气溶胶的产生、降低细微粒子剂量。
作为以上所述的一种医用气溶胶制剂进一步的技术方案，为使得气溶胶制剂中的有效成分能够有效分部或沉积在人体的支气管、细支气管以及肺部上，所述糠酸莫米松和富马酸福模特罗均为经气流粉碎后得到的中值粒径小于5微米的微粉。本方案中，由于在气溶胶制剂中添加了一定量的司盘80，虽然以上中值粒径的有效成分具有较大的表面能，但是仍然不易吸附在容器表面上。
作为一种利于环境保护的液化抛射剂实现方案，所述氢氟碳为HFA 134a、HFA 227两者中的任意一种或两者的混合物。
同时，本发明还公开了一种医用定量吸入气雾剂，包括医用气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述制剂为以上任意一个方案提供的医用气溶胶制剂。
以上气雾剂采用到了如上任意一个方案提供的气溶胶制剂，由于所述气溶胶制剂的特殊性能，这样，可使得本气雾剂产品可长时间保持药液浓度均匀，从而达到保持本气雾剂产品性能稳定性的目的。
作为以上一种医用定量吸入气雾剂进一步的技术方案，所述加压计量吸入器包括容置罐、计量阀和驱动器，所述容置罐的材质为镁铝合金，容置罐内部局部或全部壁面涂衬有全氟烃高聚物。
以上容置罐作为气溶胶制剂的存储容器，由于普通镁铝合金表面的自然氧化膜既薄又软，致密度差，表面凹凸不平，容易吸附药物中的微粒，同时容置罐表面层的镁、铝元素等会渗入药液中。本方案中，通过在容置罐内壁局部或全部涂衬全氟烃高聚物，这样，涂衬部位可形成一层致密的涂层，同时所述涂层表面致密平整，不易吸附药物颗粒，避免了气溶胶制剂与容置罐本体接触，这样，气溶胶制剂在存储过程中，其中的药物颗粒不仅不易被吸附，同时气溶胶制剂也不会受到释放的金属离子的污染，这样，可有效保证气溶胶制剂性能的稳定性。
优选的，为尽可能减小镁铝合金对气溶胶制剂成分的影响，所述容置罐内部全部壁面均涂衬有全氟烃高聚物。
优选的，作为所述全氟烃高聚物的具体实现方式，所述全氟烃高聚物为以下物质中的一种：PTFE、PEP、PFA、由PTFE、PEP、PFA三者中的任意两者或三者形成的共聚物。
本发明具有以下有益效果：
本方案中，通过向气溶胶制剂中添加司盘80作为表面活性剂，所述司盘80可长时间保持药液浓度均匀，从而达到增加药液稳定性的目的。以上对司盘80添加量的限定，旨在使得司盘80起到助悬和润滑作用的同时，不至于含量过多而影响药物气溶胶的产生、降低细微粒子剂量。
附图说明
图1是本发明提供的一种定量吸入气雾剂一个具体实施例的结构示意图。
图1中的附图标记分别为：1、容置罐，2、计量阀，3、驱动器。
具体实施方式
本发明提供了一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，用于解决：现有技术中因为富马酸福模特罗微溶于乙醇，长时间放置后，药物粒径会聚集，造成药液浓度不均匀，从而影响药物递送剂量均一性的问题。该医用气溶胶制剂在存放一定时间后，仍然能够有效保证其内微细粒子剂量，保证递送剂量均一性。
本发明提供的方案为通过向气溶胶制剂中添加司盘80作为表面活性剂，同时通过对司盘80添加量的限定，可达到长时间保持药液浓度均匀、增加药液稳定性的目的。下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是本发明的装置不仅限于以下实施例：
实施例1：
一种医用气溶胶制剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括糠酸莫米松和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的乙醇及司盘80，所述司盘80在气溶胶制剂中的所占的重量比为0.01％-0.1％w/w。
具体的，针对上述乙醇影响药物递送剂量均一性的问题，现有技术中向气溶胶制剂中添加油酸，但随着气溶胶制剂放置时间的加长，药物递送剂量均一性逐渐变差。
本方案中，通过向气溶胶制剂中添加司盘80作为表面活性剂，所述司盘80可长时间保持药液浓度均匀，从而达到增加药液稳定性的目的。以上对司盘80添加量的限定，旨在使得司盘80起到助悬和润滑作用的同时，不至于含量过多而影响药物气溶胶的产生、降低细微粒子剂量。
本实施例中，采用以下对比试验验证向气溶胶制剂中添加司盘80对药液微细粒子计量(FPD)和递送计量均一性(DCU)的影响。
以下对比试验包括五种处方，每个处方中各成分右侧的数据为该成分在气溶胶制剂中所占的重量比，其中“至100％”表示除其他特定重量比含量的成分外，气溶胶制剂的其他成分均为七氟丙烷。
处方1：
处方2：
处方3：
处方4
处方5
以上处方均采用PTFE(聚四氟乙烯)作为涂层的容置罐盛装，上述配方的气溶胶制剂于40℃，RH＝75％的条件下进行加速实验6月，使用美国药典装置测定递送剂量均一性(DCU)，使用安德森级联撞击器测定微细粒子剂量(FPD)。
结果如下表：
从以上检测结果可知，使用司盘80为表面活性剂的处方40℃加速放置6月后DCU和FPD等指标均优于使用油酸的处方。司盘80浓度为0.01％-0.1％w/w时DCU和FPD均为优良。即处方1加速放置后MMAD明显增大，说明药物颗粒粒径增大，导致可吸入的有效药物剂量FDA明显下降，说明油酸放置后作用下降。
同时，本实施例还公开了一种医用定量吸入气雾剂，包括医用气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述制剂为以上任意一个方案提供的医用气溶胶制剂。
以上气雾剂采用到了如上任意一个方案提供的气溶胶制剂，由于所述气溶胶制剂的特殊性能，这样，可使得本气雾剂产品可长时间保持药液浓度均匀，从而达到保持本气雾剂产品性能稳定性的目的。
实施例2：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，作为以上所述的一种医用气溶胶制剂进一步的技术方案，为使得气溶胶制剂中的有效成分能够有效分部或沉积在人体的支气管、细支气管以及肺部上，所述糠酸莫米松和富马酸福模特罗均为经气流粉碎后得到的中值粒径小于5微米的微粉。本方案中，由于在气溶胶制剂中添加了一定量的司盘80，虽然以上中值粒径的有效成分具有较大的表面能，但是仍然不易吸附在容器表面上。
作为一种利于环境保护的液化抛射剂实现方案，所述氢氟碳为HFA 134a、HFA 227两者中的任意一种或两者的混合物。
实施例3：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，作为以上一种医用定量吸入气雾剂进一步的技术方案，所述加压计量吸入器包括容置罐1、计量阀2和驱动器3，所述容置罐1的材质为镁铝合金，容置罐1内部局部或全部壁面涂衬有全氟烃高聚物。
以上容置罐1作为气溶胶制剂的存储容器，由于普通镁铝合金表面的自然氧化膜既薄又软，致密度差，表面凹凸不平，容易吸附药物中的微粒，同时容置罐1表面层的镁、铝元素等会渗入药液中。本方案中，通过在容置罐1内壁局部或全部涂衬全氟烃高聚物，这样，涂衬部位可形成一层致密的涂层，同时所述涂层表面致密平整，不易吸附药物颗粒，避免了气溶胶制剂与容置罐1本体接触，这样，气溶胶制剂在存储过程中，其中的药物颗粒不仅不易被吸附，同时气溶胶制剂也不会受到释放的金属离子的污染，这样，可有效保证气溶胶制剂性能的稳定性。
本实施例中，采用以下对比试验验证在容置罐1内表面涂衬全氟烃高聚物对其内气溶胶制剂成分的影响，以下处方中各成分右侧的数据为该成分在气溶胶制剂中所占的重量比，其中“至100％”表示除其他特定重量比含量的成分外，气溶胶制剂的其他成分均为七氟丙烷。其中，所述气雾剂中用于盛装气溶胶制剂的容置罐1材质为镁铝合金。
含糠酸莫米松和富马酸福莫特罗微粉和抛射剂HFA227e(氢氟碳)气雾剂，处方如下：
上述配方的气雾剂于40℃，RH＝75％的条件下进行加速实验6月，测定容置罐1内表面药物残留量，测定方法为将气雾剂连续喷射直至没有药液喷出，将容置罐1于干冰浴中冷冻，再切开容置罐，取下计量阀2并拆开，清洗容置罐1内表面，定容后用HPLC测定糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的残留量得到如下数据：
| 容器罐 | PTFE | 不涂层 |
| 糠酸莫米松(mg/瓶) | 0.07 | 1.86 |
| 富马酸福莫特罗(mg/瓶) | 0.10 | 0.52 |
其中，以上表格中所示的PTFE表示容置罐1的全部内表面涂衬有聚四氟乙烯涂层；所示不涂层表示气溶胶制剂与容置罐1的内表面直接接触，即不在容置罐1内表面设置涂层。
上述配方的气雾剂，于40℃，RH＝75％的条件下进行加速实验6月，测定药液中镁离子、铝离子及福莫特罗水解产物的含量得到如下数据：
其中，以上表格中所示的PTFE表示容置罐1的全部内表面涂衬有聚四氟乙烯涂层；所示不涂层表示气溶胶制剂与容置罐1的内表面直接接触，即不在容置罐1内表面设置涂层。
实施例4：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，优选的，为尽可能减小镁铝合金对气溶胶制剂成分的影响，所述容置罐1内部全部壁面均涂衬有全氟烃高聚物。
优选的，作为所述全氟烃高聚物的具体实现方式，所述全氟烃高聚物为以下物质中的一种：PTFE、PEP、PFA、由PTFE、PEP、PFA三者中的任意两者或三者形成的共聚物。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种医用气溶胶制剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括糠酸莫米松和富马酸福模特罗，其特征在于，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的乙醇及司盘80，所述司盘80在气溶胶制剂中的所占的重量比为0.01％-0.1％w/w，所述医用气溶胶制剂中含有0.17wt％的糠酸莫米松、0.009wt％的富马酸福莫特罗和1.8wt％的乙醇。
2.根据权利要求1所述的一种医用气溶胶制剂，其特征在于，所述糠酸莫米松和富马酸福模特罗均为经气流粉碎后得到的中值粒径小于5微米的微粉。
3.根据权利要求1所述的一种医用气溶胶制剂，其特征在于，所述氢氟碳为HFA 134a、HFA 227两者中的任意一种或两者的混合物。
4.一种医用定量吸入气雾剂，包括医用气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，其特征在于，所述制剂为权利要求1至3中任意一项提供的医用气溶胶制剂，所述医用气溶胶制剂中含有0.17wt％的糠酸莫米松、0.009wt％的富马酸福莫特罗和1.8wt％的乙醇。
5.根据权利要求4所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述加压计量吸入器包括容置罐(1)、计量阀(2)和驱动器(3)，所述容置罐(1)的材质为镁铝合金，容置罐(1)内部局部或全部壁面涂衬有全氟烃高聚物。
6.根据权利要求5所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述容置罐(1)内部全部壁面均涂衬有全氟烃高聚物。
7.根据权利要求5所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述全氟烃高聚物为以下物质中的一种：PTFE、PEP、PFA、由PTFE、PEP、PFA三者中的任意两者或三者形成的共聚物。
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