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CN106573059A - 接受过抗TNF‑α抗体疗法的银屑病患者的治疗方法 - Google Patents

接受过抗TNF‑α抗体疗法的银屑病患者的治疗方法 Download PDF

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CN106573059A
CN106573059A CN201580045672.7A CN201580045672A CN106573059A CN 106573059 A CN106573059 A CN 106573059A CN 201580045672 A CN201580045672 A CN 201580045672A CN 106573059 A CN106573059 A CN 106573059A
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中川秀己
松户泰树
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Kirin Amgen Inc
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Abstract

本发明涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF‑α抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL‑17RA拮抗剂作为活性成分；并涉及施用于不能用抗TNF‑α抗体治疗的银屑病患者的银屑病治疗剂，其包含IL‑17RA拮抗剂作为活性成分。另外，本发明还涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF‑α抗体的银屑病患者施用IL‑17RA拮抗剂；和银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF‑α抗体治疗的银屑病患者施用IL‑17RA拮抗剂。

Description

接受过抗TNF-α抗体疗法的银屑病患者的治疗方法
技术领域
本发明涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分；并涉及施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者的银屑病治疗剂，其包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。本发明还涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂；和银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
背景技术
细胞因子的过度产生造成很多炎性自身免疫病包括银屑病、银屑病关节炎和哮喘的发展。细胞因子的白介素(IL)-17家族包括以下名称的6个家族成员：IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-25(也称为IL-17E)，和IL-17F。白介素-17A、IL-17F和IL-17A/F是由产生IL-17细胞的T辅助细胞(Th17)和已经在自身免疫病模型中显示出促成炎性应答的天然免疫细胞产生的标志性促炎细胞因子(NPL 1-6)。
白介素-17A、IL-17F和IL-17A/F具有多效活性，包括从上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞诱导促炎性介质促进组织发炎和破坏；嗜中性粒细胞的增殖、成熟和趋化性；和树状细胞的成熟(NPL 7，8)。
白介素-25由上皮细胞、T-辅助2(Th2)细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱性细胞产生，并且更经常与Th2-型炎性病理例如哮喘相关(NPL 9-11)。白介素-17C也由上皮细胞产生并且该细胞因子的生物活性正在研究，但似乎与IL-17A和IL-17F的活性相似(NPL 12)。
白介素-17RA是在多种多样的细胞类型、包括但不限于成纤维细胞、上皮细胞和单核细胞上存在的I型跨膜受体(NPL 13)。白介素-17A、IL-17F、IL-17A/F、IL-17C和IL-25通过与IL-17RA结合刺激细胞反应。白介素-17A、IL-17F和IL-17A/F经由异聚IL-17RA/IL-17RC复合体发信号，IL-17C经由异聚IL 17RA/IL-17RE复合体发信号，和IL-25经由异聚IL-17RA/IL-17RB复合体发信号(NPL 12，14-17)。白介素-17RA阻断代表了抑制与自身免疫和炎性疾病包括但不限于银屑病、银屑病关节炎和哮喘相关的炎症和临床症状的新机制。
AM-14是人CHO细胞源性的IgG2单克隆抗体，其与人IL-17RA结合并阻断IL-17A、IL-17F、IL-17A/F异二聚体的生物活性，而IL-25参与各种自身免疫病和炎性病(NPL 18-20)。
引用目录
非专利文献
NPL 1：Nat Rev Immunol.2010；10：479-490
NPL 2：Cell.2010；140：845-858
NPL 3：Nature Rev Immunol.2009；9(8)：556-567
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NPL 11：Immunity.2001；15：985-995
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NPL 14：Nat Immunol.2011；12(12)：1151-1158
NPL 15：J Immunol.2008；181(6)：4299-4310
NPL 16：J Immunol.2008；181(4)：2799-2805
NPL 17：J Immunol.2006；177(1)：36-39
NPL 18：Immunity.2008；28(4)：454-67
NPL 19：J.Allergy.Clin.Immunol.2007；120(6)：1324-31
NPL 20：J Immunol.2005；175(1)：404-12
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分；和施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者的银屑病治疗剂，其包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。本发明还打算提供脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂；和银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
问题的解决方法
本发明涉及下列(1)至(34)。
(1)脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者，其包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。
(2)(1)中所述的治疗剂，其中所述抗TNF-α抗体是至少一种选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的抗体。
(3)在(1)或(2)中所述的治疗剂，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
(4)在(3)中所述的治疗剂，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的重链可变区(以下称为VH)的互补决定区(以下称为CDR)1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的轻链可变区(以下称为VL)的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
(5)在(1)至(4)任一项中所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的临床总体印象(以下也称为CGI)变成2或1。
(6)在(1)至(5)的任一项中所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的银屑病面积和严重度指数(以下称为PASI)评分低于施用所述治疗剂之前的PASI评分。
(7)银屑病治疗剂，其被施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。
(8)在(7)中所述的治疗剂，其中所述不能用抗TNF-α抗体治疗的患者是对所述抗TNF-α抗体不响应或对所述抗TNF-α抗体耐受性不够的患者。
(9)在(7)或(8)中所述的治疗剂，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
(10)在(7)至(9)任一项中所述的治疗剂，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
(11)在(10)中所述的治疗剂，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
(12)在(7)至(11)任一项中所述的治疗剂，其中所述银屑病是至少一种选自寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病和点滴状银屑病的银屑病。
(13)在(7)至(12)任一项中所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的CGI变成2或1。
(14)在(7)至(13)任一项中所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的PASI评分低于施用所述治疗剂之前的PASI评分。
(15)脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
(16)在(15)中所述的方法，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
(17)在(15)或(16)中所述的方法，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
(18)在(17)中所述的方法，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
(19)在(15)至(18)任一项中所述的方法，其中所述患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的CGI变成2或1。
(20)在(15)至(19)任一项中所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的PASI评分低于施用所述拮抗剂之前的PASI评分。
(21)在(15)至(20)任一项中所述的方法，其中以140mg或更大的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
(22)在(15)至(21)任一项中所述的方法，其中以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
(23)在(15)至(22)任一项中所述的方法，其中在第一天、第一周和第二周，并且其后每两周一次，以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
(24)银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
(25)在(24)中所述的方法，其中所述不能用抗TNF-α抗体治疗的患者是对所述抗TNF-α抗体无效或对所述抗TNF-α抗体耐受性不够的患者。
(26)在(24)或(25)中所述的方法，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
(27)在(24)至(26)任一项中所述的方法，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
(28)在(27)中所述的方法，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
(29)在(24)至(28)任一项中所述的方法，其中所述银屑病是选自寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病和点滴状银屑病的至少一种。
(30)在(24)至(29)任一项中所述的方法，其中所述患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的CGI变成2或1。
(31)在(24)至(30)任一项中所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的PASI评分低于施用所述拮抗剂之前的PASI评分。
(32)在(24)至(31)任一项中所述的方法，其中以140mg或更大的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
(33)在(24)至(32)任一项中所述的方法，其中以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
(34)在(24)至(33)任一项中所述的方法，其中在第一天、第一周和第二周，并且其后每两周一次，以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
发明的有利效果
本发明可以提供脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分；和施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者的银屑病治疗剂，其包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。本发明还可以提供脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂；和银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
附图说明
[图1]图1(A)至1(C)显示了AM-14对已经施用过抗TNF-α抗体的脓疱性银屑病患者的治疗效应。纵轴代表临床总体印象，横轴代表第一次AM-14施用后的时间(周)。(A)至(C)分别是受试者A至C的结果。
[图2]图2(D)和2(E)显示了AM-14对已经施用过抗TNF-α抗体的脓疱性银屑病患者的治疗效应。纵轴代表临床总体印象，横轴代表第一次AM-14施用后的时间(周)。(D)和(E)分别是受试者D和E的结果。
[图3]图3显示了AM-14对已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病性红皮病患者的治疗效应。纵轴代表PASI评分，横轴代表第一次AM-14施用后的时间(周)。施用的0周也表示为施用的第一天。受试者F、G和H的结果分别以带有黑色圆、加号和减号符号的实线绘制。
具体实施方式
本发明涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗肿瘤坏死因子-α(以下称为“抗TNF-α”)抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分；并涉及施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者的银屑病治疗剂，其包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分(以下，所述治疗剂也将统称为“本发明的治疗剂”)。
本发明还涉及脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂；并涉及银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂(以下，所述治疗方法也将统称为“本发明的治疗方法”)。
所述抗TNF-α抗体在本发明中没有特别的限制，只要它是对抗TNF-α的抗体即可。所述抗TNF-α抗体优选是对抗人TNF-α的抗体。所述抗人TNF-α抗体的具体实例包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗等。
银屑病是慢性皮肤病，在临床实践中，银屑病根据症状和表现位置分为五种类型，即寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病和点滴状银屑病。寻常性银屑病以皮肤红斑伴皮肤增厚、边界清晰(斑块)、和鳞屑为特征。银屑病关节炎是除了皮肤等之外还有关节、腱鞘、腱附着部分和主轴骨骼紊乱的慢性炎性疾病。脓疱性银屑病以在红斑上成形称为脓疱的皮疹为特征。银屑病性红皮病以全身皮疹并伴有弥漫性发红或鳞屑为特征。点滴状银屑病以在躯干、腿和臂上存在直径1cm的小型银屑病疹为特征。
与本发明有关的银屑病的实例包括寻常性银屑病、银屑病关节炎(也称为银屑病性关节病)、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病、点滴状银屑病等。优选的是寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病和银屑病性红皮病。更优选的是中度至重度的寻常性银屑病和银屑病关节炎，以及脓疱性银屑病和银屑病性红皮病。进一步优选的是脓疱性银屑病和银屑病性红皮病。与本发明有关的银屑病包括多种上述银屑病类型并发的银屑病，并且也包括银屑病甲。
所述银屑病可以是涉及斑块型银屑病的形式，并优选是涉及中度至重度斑块型银屑病的形式。所述银屑病可以是局限的或可以影响全身。局限性银屑病的具体实例包括头皮银屑病等。涉及斑块银屑病的银屑病主要是指涉及斑块银屑病的寻常性银屑病，并且除了斑块银屑病之外，还包括涉及关节症状的银屑病关节炎。
脓疱性银屑病可以是广泛出现脓疱的泛发型脓疱性银屑病或在小范围内出现脓疱的局限型脓疱性银屑病，并优选是泛发型脓疱性银屑病。泛发型脓疱性银屑病的具体实例包括急性泛发型脓疱性银屑病、泛发型脓疱性银屑病、环状和圆形脓疱性银屑病、疱疹样脓疱病、不发热型疱疹样脓疱病、青少年和幼儿脓疱性银屑病等等。局限型脓疱性银屑病的具体实例包括掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎、寻常性银屑病的暂时局限性脓疱化，等等。
本发明的治疗剂是指可在已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者中降低脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的严重程度的药物。本发明的治疗剂还指可在不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者中降低银屑病严重程度的治疗剂。
本发明的治疗方法是指可在已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者中降低脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的严重程度的方法。本发明的方法还指可在不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者中降低银屑病严重程度的治疗方法。
在本发明中，对于术语“已经施用过抗TNF-α抗体”，它在关于何时施用所述抗TNF-α抗体没有特别的限制，只要它在第一次向患者施用本发明的治疗剂或本发明治疗方法中的IL-17RA拮抗剂之前施用于所述患者即可。施用所述抗TNF-α抗体后，可以在第一次施用本发明的治疗剂或所述IL-17RA拮抗剂之前施用其他药物。
所述不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者的实例包括当向银屑病患者施用抗TNF-α抗体时对所述抗TNF-α抗体无效(原发性失效或继发性失效)或耐受性不够的患者。
用在本文中时，“原发性失效”是指第一次施用的药效不够，而“继发性失效”是指所施用药物的疗效在连续施用过程中减弱。另外，“耐受性不够”是指因所施用的药物发生患者不能耐受的程度的严重副作用。
银屑病症状的任何改善可利用已知的方法判定。例如，改善可通过施用本发明的治疗剂或本发明的治疗方法中的所述IL-17RA拮抗剂后各种指标评分相对于施用前降低、具体是通过银屑病面积和严重度指数(以下称为“PASI”)、银屑病甲严重度指数(以下称为“NAPSI”)、银屑病头皮严重度指数(以下称为“PSSI”)或静态时医生总体评价(以下称为“sPGA”)的评分降低；银屑病患者生活质量(以下称为QOL)改善；等等来判定。
PASI指示银屑病的皮肤症状的严重程度，它可根据[http：//www.kyowa-kirin.co.jp/kayumi/kansen/jinjo_08.html]中所述的方法度量。NAPSI指示银屑病甲的症状的严重程度，它可根据Rich等(J.Am.Acad.Dermatol.vol.49，number 2，p.206-212(2003))描述的方法度量。PSSI指示头皮银屑病的严重程度，它可根据Leonardi等(J.Engl.J.Med.2012；366：1190-9)描述的方法度量。sPGA指示由医生综合评价的皮肤症状的严重程度，它可根据H.N.Viswanathan等(Journal of Dermatological Treatment，2014年7月31日在线发布(doi：10.3109/09546634.2014.943687))描述的方法度量。QOL利用DLQI作为指标，它可根据H.N.Viswanathan等(Journal of Dermatological TreatmentPosted，2014年7月31日在线发布(doi：10.3109/09546634.2014.943687))描述的方法度量。
本发明的治疗剂或本发明治疗方法中的IL-17RA拮抗剂的效果通过临床总体印象(以下称为CGI)评价，所述CGI按四级[1：减退，2：改善，3：不变，4：加重]之一判定从第一次施用所述拮抗剂起的银屑病皮肤症状的改变，因此，也可以从CGI变成1(减退)或2(改善)的事实证实效果。
除了上述方法之外，脓疱性银屑病症状的改善也可以从施用本发明的治疗剂或所述拮抗剂后所述程度评分相对于施用之前降低等的事实来证实。所述程度评分是通过将患者的皮肤症状(红斑，脓疱，水肿)评价和对伴有全身性炎症的检验所见(发烧，白细胞计数，血清CRP水平，和血清清蛋白水平)进行评分而获得的评分，并且所述程度评分可基于“脓疱性银屑病(泛发型)临床实践指南2010：包括结合TNF-α抑制剂在内的治疗策略(ClinicalPractice Guideline 2010for pustular psoriasis(generalized type)：therapeuticstrategy including incorporation of TNF-alpha inhibitor)(Iwatsuki Keiji等)”中描述的脓疱性银屑病的严重程度的标准而计算。
具体而言，银屑病性红皮病症状改善的实例包括施用所述治疗剂或拮抗剂后相对于施用之前PASI评分降低等等。更具体地，银屑病性红皮病症状的改善是指施用所述治疗剂后的PASI评分相对于所述施用之前降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，优选降低100％。
术语施用在本文中使用时可以是指单次施用或多次施用(以下也称为“连续施用”)。此外，当比较施用前后指示上述银屑病严重程度的评分时，可比较第一次施用的评分和单或多次施用后的评分，或可比较连续施用中合适的两个点之间的评分。
本发明的治疗剂和本发明方法中的IL-17RA拮抗剂的剂量没有特别的限制，并且希望是70mg或更高，更希望140mg或更高，最希望210mg或更高。在连续施用所述治疗剂或拮抗剂期间，可适当增加或减少所述剂量。
所述治疗剂和拮抗剂的给药间隔没有特别的限制。具体而言，例如，所述治疗剂和拮抗剂可以在第一天(以下也称为0周)、第一周和第二周施用，其后每两周一次或每四周一次。给药间隔也可以适当延长，或可缩短。
所述治疗剂和拮抗剂的给药期没有特别的限制。具体而言，例如，所述治疗剂和拮抗剂可在第一次施用后施用10、20、30、40或50周、或长于50周，并优选施用长于50周。所述给药期可包括休息期。
本发明中的IL-17RA不限于特定种类，并优选是人IL-17RA。本发明的IL-17RA拮抗剂可以是任何拮抗剂，只要它抑制IL-17RA和IL-17RA配体(例如IL-17A、IL-17F、IL-17A/F、IL-25等)之间的相互作用即可。具体而言，例如，所述IL-17RA拮抗剂可以是具有抑制IL-17RA与所述配体结合的活性的拮抗剂、具有抑制由所述配体结合启动的IL-17RA激活的活性的拮抗剂、或具有抑制IL-17RA与受体之间缔合形成异二聚体的活性的拮抗剂。
所述IL-17RA拮抗剂可具有任何形式，包括，例如，小分子、抗体、抗体片段、抗原结合片段、siRNA、反义低聚物等。优选地，所述拮抗剂是抗体或抗体片段。
作为IL-17RA拮抗剂的抗体的具体实例包括抗IL-17RA抗体、抗IL-17A抗体、抗IL-17F抗体、抗IL-17A/F抗体和抗IL-17E抗体。优选抗IL-17RA抗体。
本发明中所用的抗体可以是单克隆抗体和多克隆抗体的任何一种，并优选与单一表位结合的单克隆抗体。
所述抗体可以是由杂交瘤产生的单克隆抗体或通过基因重组技术产生的遗传重组抗体。所述遗传重组抗体的实例包括小鼠抗体、大鼠抗体、人嵌合抗体(以下简称为嵌合抗体)、人源化抗体[也称为人互补决定区(CDR)移植抗体]和人抗体；并且为了降低在人类中的免疫原性，优选使用嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
具体而言，本发明的单克隆抗体可以是选自下列(A)至(B)的抗体：
(A)单克隆抗体，其中所述抗体的重链可变区(以下称为VH)的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的轻链可变区(以下称为VL)的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
(B)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
在本发明中，抗体中的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列和所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列的单克隆抗体或抗体中的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列和所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列的单克隆抗体包括抗人IL-17RA人单克隆抗体AMH14/AML14(WO 2008/054603)、和遗传重组抗人IL-17RA人抗体AM-14(也称为brodalumab)等。
在本发明中，单克隆抗体是指由单个克隆的抗体生成细胞分泌、并仅识别一个表位(抗原决定簇)、并且构成所述单克隆抗体的氨基酸序列(一级结构)一致的抗体。
表位是指单克隆抗体识别以结合的单个氨基酸序列、由所述氨基酸序列构成的三维结构、结合了修饰残基例如糖链、糖脂、多糖脂、氨基、羧基、磷酸、硫酸等的氨基酸序列、和由所述结合修饰残基的氨基酸序列构成的三维结构。所述三维结构是天然存在的蛋白质的三维结构，其是指由在细胞内或细胞膜上表达的蛋白质构成的三维结构。
在本发明中，所述抗体分子也被称为免疫球蛋白(以下称为“Ig”)。人类抗体根据分子结构之间的差异分为IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgM同种型。在氨基酸序列方面彼此相对高度同源的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4也统称为IgG。
本发明中，所述抗体分子由称为重链(以下称为H链)和轻链(以下称为L链)的多肽组成。
此外，分别地，H链从N-端起由VH和H链恒定区(也称为CH)组成，L链从N-端起由VL和L链恒定区(也称为CL)组成。
嵌合抗体是指由源自于非人类动物的抗体的VH和VL以及人类抗体的CH和CL组成的抗体。所述可变区来源的动物种类没有特别的限制，只要它是可用于制备杂交瘤的动物即可，例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔等。
人源化抗体是通过将源自于非人类动物抗体的VH和VL的CDR移植到人类抗体的VH和VL的适当位置中获得的抗体(人CDR移植抗体)。
人类抗体是指人体中天然存在的抗体，并还包括从人类抗体噬菌体文库或产人类抗体的转基因动物获得的抗体，其是基于遗传工程、细胞工程和发育工程中最新的先进技术而制备的。
在本发明中，所述抗体片段的类型没有特别的限制，其实例可包括Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、双抗体、dsFv、含CDR的肽等。
本发明的治疗剂可以是只包括所述IL-17RA拮抗剂作为活性成分的治疗剂，然而，理想的是提供为通常与一种或多种药理可接受的载体混合在一起并通过制药技术领域中任何公知的方法制造的药物制剂。所述药物制剂的具体实例包括包含140mg/mL遗传重组的抗人IL-17RA人抗体AM-14作为活性成分并且与10mmol/L的L-谷氨酸、3％(w/v)的L-脯氨酸和作为添加剂的0.010％(w/v)的聚山梨醇酯20等一起配制的药物制剂。所述药物制剂还包括pH 4.8的药物制剂，其包含140mg/mL的遗传重组抗人IL-17RA人抗体AM-14并还包含30mmol/L的L-谷氨酸、2.4％(w/v)的L-脯氨酸、和作为添加剂的0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。所述药物制剂可例如通过WO 2011/088120中描述的方法制造。
关于本发明的治疗剂或本发明方法中施用的IL-17RA拮抗剂的给药途径，优选使用在治疗期间最有效者。给药途径的具体实例包括口服给药或肠胃外给药例如口内、气道、直肠内、皮下、肌内或静脉内给药，优选皮下或静脉内给药，更优选皮下给药。给药形式的实例包括喷雾剂、胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂、膏剂、贴片剂等，注射剂是优选的。
在治疗期间可适当选择本发明的治疗剂或IL-17RA拮抗剂的给药装置。其实例包括预充注射器和自动注射器，然而，所述装置不限于所述实例。
实施例1
重组抗人IL-17RA人抗体AM-14在日本的III期临床试验
表1提供了所述重组抗人IL-17RA人抗体AM-14(以下称为“AM-14”)在日本的III期临床试验(以下也简称为“临床试验”)的概要。满足表2中提供的条件的脓疱性银屑病患者或银屑病性红皮病患者被选为临床试验受试者，并在长期给药后评价AM-14的安全性和疗效。每个受试者在第1天、第1周和第2周施用140mg的AM-14，其后每两周一次直到第50周。对于在第4周时没有获得充分效应的受试者，增加剂量并从第6周起每两周施用一次210mg的AM-14。所述临床试验在给药后第52周时结束。
AM-14具有WO 2008/054603中描述的抗体可变区氨基酸序列，并利用常规方法制备成得自于CHO细胞的重组人抗体。
[表1]
[表2]
实施例2
AM-14对施用抗TNF-α抗体的脓疱患者的治疗效应
参与实施例1的临床试验的五名受试者已经施用过所述抗TNF-α抗体。测量这些受试者的临床总体印象(以下称为CGI)，其表现了从第一次施用AM-14起经过一个时间过程的银屑病皮肤症状改变。得到的结果在图1(A)至1(C)、2(D)和2(E)中呈现。CGI以1至4级显示，分别代表减退、改善、不变和加重，由医生判定。
如图1(A)至1(C)、2(D)和2(E)中所示，AM-14能够向已经施用过所述抗TNF-α抗体的五个脓疱患者中的四个施用50周，并且第52周时的CGI是2以下。如上述证明，AM-14显示出对已经施用过所述抗TNF-α抗体的脓疱患者具有治疗效应。
实施例3
AM-14对不能用抗TNF-α抗体治疗的脓疱性银屑病患者的治疗效应
表3提供了在实施例2考查的五个受试者中银屑病治疗剂使用史。表3中的受试者B和D以所显示的顺序使用所述银屑病治疗剂。三个受试者A、C和E使用英夫利昔单抗直到临施用AM-14之前。英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗人TNF-α抗体(英夫利昔单抗是嵌合抗体，阿达木单抗是人源化抗体)，而优特克单抗是抗人IL-12/23p40人源化抗体。这些银屑病治疗剂全部是日本批准的。在表3中，这些药物的停药原因在药物疗效从一开始施用就不够时按“原发性失效”给出，而当药物疗效在经过连续施用后减弱时按“继发性失效”给出。在药物施用不是因为疗效而是因为严重的副作用达到受试者不能耐受的程度而需要停药的情况在表3中被描述为耐受性不够。当第52周的CGI是2或1时判定AM-14治疗有效，而当CGI评分不是2和1时判定为无效。
[表3]
银屑病治疗剂使用史
如表3所示，所述AM-14施用显示出在对英夫利昔单抗或阿达木单抗没有响应(原发性失效或继发性失效)的四个受试者(A、B、C和E)中的三个(受试者A、B和C)有治疗效应。如受试者D的结果所示，发现AM-14能够连续施用50周，并且甚至对施用英夫利昔单抗和阿达木单抗遭受严重副作用并被判定为对英夫利昔单抗和阿达木单抗耐受性不够的受试者也显示出治疗效应。
如这些结果证明，表明对于因为所述抗TNF-α抗体例如英夫利昔单抗和阿达木单抗没有作用或引起严重副作用而不能用所述抗TNF-α抗体治疗的脓疱性银屑病受试者，AM-14能够在长时间内连续施用并改善银屑病症状。
实施例4
AM-14对已施用抗TNF-α抗体的银屑病性红皮病患者的治疗效应
参与过实施例1的临床试验的三个银屑病性红皮病患者具有抗TNF-α抗体施用史。测量这些受试者在一定时间过程内的PASI(银屑病面积和严重度指数)评分，其是银屑病的严重程度的量度。结果在图3中呈现。PASI评分利用表4中给出的评价方法计算。
[表4]
PASI评分计算方法
如图3所述，随着施用次数增加，每个受试者的PASI评分降低。在受试者F、H和G中，PASI评分分别在第一次施用起的第10、12和48周时降至接近0。如这些结果证明，显示AM-14对于已经施用过所述抗TNF-α抗体的银屑病性红皮病患者有治疗效应。
表5提供了这三个受试者的银屑病治疗剂使用史。
[表5]
受试者的银屑病治疗剂使用史
表5遵循表3使用的相同定义。当每个患者在第52周的PASI评分低于施用AM-14之前度量的PASI评分时，判定AM-14治疗有效。在表5中能够看出，AM-14显示出在对阿达木单抗没有响应的患者(受试者H)中也治疗有效。虽然施用英夫利昔单抗在受试者(受试者G)中发生严重副作用，并且受试者G是被判定对英夫利昔单抗耐受性不够的受试者，但AM-14能够连续施用50周，并显示出治疗效应。
如这些结果证明，表明对于因为所述抗TNF-α抗体例如英夫利昔单抗和阿达木单抗没有作用或引起严重副作用而不能用所述抗TNF-α抗体治疗的银屑病性红皮病受试者，AM-14能够长时期内连续施用并改善银屑病症状。
虽然已经详细地并参考其具体实施方式描述了本发明，但在不背离其精神和范围下可在其中做出各种改变和修改，对本领域技术人员而言将是显而易见的。
本申请是基于2014年8月26日提交的美国临时专利申请No.62/041,862之上的，所述临时专利申请的整体内容通过引用结合在本文中。本文中引用的所有参考文献以其整体结合。
[序列表自由文本]
SEQ ID NO：1-人工序列的描述：AM-14_HCDR1的氨基酸序列
SEQ ID NO：2-人工序列的描述：AM-14_HCDR2的氨基酸序列
SEQ ID NO：3-人工序列的描述：AM-14_HCDR3的氨基酸序列
SEQ ID NO：4-人工序列的描述：AM-14_LCDR1的氨基酸序列
SEQ ID NO：5-人工序列的描述：AM-14_LCDR2的氨基酸序列
SEQ ID NO：6-人工序列的描述：AM-14_LCDR3的氨基酸序列
SEQ ID NO：7-人工序列的描述：AM-14_VH的氨基酸序列
SEQ ID NO：8-人工序列的描述：AM-14_VL的氨基酸序列。
序列表
<110> 麒麟-安姆根有限公司
<120> 接受过抗TNF-α抗体疗法的银屑病患者的治疗方法
<130> SCT170534-40
<150> US 62/041,862
<151> 2014-08-26
<160> 8
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
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AM-14_H_CDR1
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AM-14_L_CDR2
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<213> Artificial
<220>
<223> Description of artificial sequence; amino acid sequence of
AM-14_VL
<400> 8
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

Claims (34)

1.脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗剂，其被施用于已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
4.根据权利要求3所述的治疗剂，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的重链可变区(以下称为VH)的互补决定区(以下称为CDR)1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的轻链可变区(以下称为VL)的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1至4任一项所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的临床总体印象(以下也称为CGI)变成2或1。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的银屑病面积和严重度指数(以下称为PASI)评分低于施用所述治疗剂之前的PASI评分。
7.银屑病治疗剂，其被施用于不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者，所述治疗剂包含IL-17RA拮抗剂作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的治疗剂，其中所述不能用抗TNF-α抗体治疗的患者是对所述抗TNF-α抗体不响应或对所述抗TNF-α抗体耐受性不够的患者。
9.根据权利要求7或8所述的治疗剂，所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
10.根据权利要求7至9任一项所述的治疗剂，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
11.根据权利要求10所述的治疗剂，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
12.根据权利要求7至11任一项所述的治疗剂，其中所述银屑病是选自寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病和点滴状银屑病的至少一种。
13.根据权利要求7至12任一项所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的CGI变成2或1。
14.根据权利要求7至13任一项所述的治疗剂，其中患者在施用所述治疗剂后的PASI评分低于施用所述治疗剂之前的PASI评分。
15.脓疱性银屑病或银屑病性红皮病的治疗方法，其包含向已经施用过抗TNF-α抗体的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
19.根据权利要求15至18任一项所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的CGI变成2或1。
20.根据权利要求15至19任一项所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的PASI评分低于施用所述拮抗剂之前的PASI评分。
21.根据权利要求15至20任一项所述的方法，其中以140mg或更大的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
22.根据权利要求15至21任一项所述的方法，其中以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
23.根据权利要求15至22任一项所述的方法，其中在第1天、第1周和第2周，并且其后每两周一次，以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
24.银屑病治疗方法，其包含向不能用抗TNF-α抗体治疗的银屑病患者施用IL-17RA拮抗剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述不能用抗TNF-α抗体治疗的患者是对所述抗TNF-α抗体无效或对所述抗TNF-α抗体耐受性不够的患者。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述抗TNF-α抗体是选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗的至少一种。
27.根据权利要求24至26任一项所述的方法，其中所述IL-17RA拮抗剂是抗IL-17RA抗体或其抗体片段。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗IL-17RA抗体选自下列a)和b)：
a)单克隆抗体，其中所述抗体的VH的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL的CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6中显示的氨基酸序列；和
b)单克隆抗体，其中所述抗体的VH包含SEQ ID NO：7中显示的氨基酸序列，并且所述抗体的VL包含SEQ ID NO：8中显示的氨基酸序列。
29.根据权利要求24至28任一项所述的方法，其中所述银屑病是选自寻常性银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病和点滴状银屑病的至少一种。
30.根据权利要求24至29任一项所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的CGI变成2或1。
31.根据权利要求24至30任一项所述的方法，其中患者在施用所述IL-17RA拮抗剂后的PASI评分低于施用所述拮抗剂之前的PASI评分。
32.根据权利要求24至31任一项所述的方法，其中以140mg或更大的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
33.根据权利要求24至32任一项所述的方法，其中以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
34.根据权利要求24至33任一项所述的方法，其中在第1天、第1周和第2周，并且其后每两周一次，以140mg或210mg的剂量施用所述IL-17RA拮抗剂。
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