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CN106565696A - 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN106565696A
CN106565696A CN201610859676.5A CN201610859676A CN106565696A CN 106565696 A CN106565696 A CN 106565696A CN 201610859676 A CN201610859676 A CN 201610859676A CN 106565696 A CN106565696 A CN 106565696A
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aryl
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贺峰
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的噁二唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的用途，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药研究上的应用，本发明公开了噁二唑类衍生物作为IDO抑制剂，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
背景技术
肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式(ClinCancer Res,1997；3:2623-2629)，其通过调动宿主的天然防御机制，比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制，或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用(Int J Biochem Cell Biol.2007；39(12):2167-72)。在哺乳动物中，有两种基因编码的非相关的含有血红素的酶可以催化色氨酸的氧化降解：IDO和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)。每种酶催化相同的反应：在犬尿氨酸路径的第一个限速步骤色氨酸分解代谢中促进吲哚环的2,3-双键的氧化分解。TDO的表达主要限于肝脏，似乎作为一个自我平衡或“管家”基因，无法被免疫系统的信号所诱导或调解(Nat Rev Immunol.2004；4(10):762-74)。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分(Adv Exp Med Biol.2003；527:455-63、Biochim Biophys Acta.2001；1527(3):167-75)。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO(J PsychiatryNeurosci.2004；29(1):11–17、Med Hypotheses.2003；61(5-6):519-25)。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO(J Exp Med.2002；196(4):459-68、Nat Med.2003；9(10):1269-74、Trends Mol Med.2004；10(1):15-8)。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。
公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO200409387、WO2008147283、WO2013174947、WO2008075991、WO2004093871、WO2005051321、WO2006056304、WO2010005958和WO2014066834等。
IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未找到很好的IDO抑制剂可作为上市药物，为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，发明人希望能开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂。本发明将提供一种新型结构的选择性IDO抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；
R选自氢原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-S(O)mR2、-S(O)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2；且
y为0、1、2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n为1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R选自-OR2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；且R2～R4和m如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为卤素。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
R、Ra、Rb、x和y如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra和Rb形成环烷基，优选通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R、x和y如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra或Rb选自氢原子、烷基或羟基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R选自-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；优选羟基、氨基、羧基、-C(O)NHR10、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2NHCH3或-NCH3SO2NH2；
R10选自氢原子、烷基或杂环基，其中所述的烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选通式(IV)、(V-A)和(V-B)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R2～R4、Ra、Rb、x和y如权利要求1中所定义。
通式(I)的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的中间体如通式(VI)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
M为无机酸或有机酸，其中所述的无机酸或有机酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、甲磺酸、磷酸、亚磷酸、次磷酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、对甲苯磺酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、赖氨酸、精氨酸、苹果酸、乳糖酸和月桂基磺酸；
q为0、1、2或3；
R、R1、Ra、Rb、x、y和n如通式(I)中所定义。
通式(VI)的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括：
通式(VI)化合物在室温碱性条件下开环，得到通式(I)化合物；
其中：
M、R、R1、Ra、Rb、x、y、q和n如通式(VI)中所述定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。IDO抑制剂可以用于心脏障碍的抑制以及治疗其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如艾滋病、莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、心理障碍、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病(例如白内障和与年龄相关的黄化)，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及通式(I)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如艾滋病、莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、心理障碍、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病(例如白内障和与年龄相关的黄化)，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。所述疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如艾滋病、莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、心理障碍、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病(例如白内障和与年龄相关的黄化)，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)或通式(VI)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌，优选为输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、骨髓瘤和乳腺癌，更优选为乳腺癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“异氰酸基”指-NCO。
术语“肟基”指＝N-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“烯基”指烯烃分子中少一个或几个氢原子而成的烃基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的碳氢化合物。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
方案
在加热碱性条件下，通式(Ia)化合物与硫代乙酸反应得到通式(Ib)化合物，该碱性条件优选碳酸铯；得到的通式(Ib)化合物与碱在室温条件下直接反应得到通式(Ic)化合物，该碱性条件优选碳酸钾；通式(Id)化合物在酸性条件下被氧化得到通式(Ie)化合物，该氧化剂优选30％双氧水溶液；得到的通式(Ic)化合物与通式(Ie)化合物在碱性条件下反应得到通式(VI)化合物，该碱性条件优选碳酸钾；得到的通式(VI)化合物在碱性条件下开环得到目标通式(I)化合物，该碱性条件优选氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
所用的氧化剂包括但不限于：二氧化硒、双氧水、高锰酸钾或二氧化锰。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸。
其中：
M、R、R1、Ra、Rb、x、y、q和n如通式(I)和通式(VI)中所述定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1a(13.0g，41.1mmol，采用专利申请“WO2014066834”公开的方法制备而得)加入150mL三氟乙酸中，加入90mL双氧水溶液(30％)，于45℃反应48小时。反应结束后，冷却，加入300mL饱和硫代硫酸钠溶液和150mL乙酸乙酯，搅拌反应20分钟，用碘化钾试纸检测无过氧化物。分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(4.5g，棕黄色固体)，产率30％。
MS m/z(LC-MS):342.9[M-30]
第二步
(S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(100mg，0.269mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲硫醇1c(60mg，0.40mmol，采用公知的方法“European Journal of OrganicChemistry,2006,(21),4805-4812”制备而得)，加入碳酸钾(74mg，0.54mmol)，于25℃反应12小时。反应结束后，加入15mL乙酸乙酯，20mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1d(170mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品(S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1d(170mg，0.269mmol)加入10mL四氢呋喃中，加入1mL 3N的氢氧化钠溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，加入2N盐酸调节pH为5至6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒1e(170mg，橙红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N‘-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒1e(170mg，0.269mmol)溶于5mL甲醇中，加入2mL2N的盐酸，于25℃反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残留物，得到标题产物(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒1(10mg，白色固体)，产率11％。
MS m/z(ESI):407.22[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.98(s,1H),7.20-7.16(t,1H),7.10-7.08(m,1H),6.72-6.68(m,1H),5.20-5.19(d,1H),4.78(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.43-3.37(m,3H),3.16-3.11(m,1H).
实施例2
(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
(R)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(300mg，0.81mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲硫醇2a(143mg，0.96mmol，采用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2006,(21),4805-4812”制备而得)，加入碳酸钾(223mg，1.62mmol)，于25℃反应48小时。反应结束后，得到标题产物(R)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2b的反应液，不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将上述(R)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2b的反应液中加入1.5mL 3N的氢氧化钠溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，加入2N盐酸调节pH为5至6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒2c(390mg，橙黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒2c(390mg，0.81mmol)溶于15mL甲醇中，加入4mL 2N的盐酸，于25℃反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残留物，得到标题产物(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,3-二羟基丙基)硫基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒2(67mg，浅橙色固体)，产率20％。
MS m/z(ESI):407.22[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.98(s,1H),7.20-7.16(t,1H),7.10-7.08(m,1H),6.72-6.68(m,1H),5.20-5.19(d,1H),4.78(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.43-3.37(m,3H),3.16-3.11(m,1H).
实施例3
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-(氨磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
S-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基)乙酰硫酸酯
将2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基甲基磺酸酯3a(1.2g，4.3mmol，采用专利申请“WO2013020993”公开的方法制备而得)溶于15mL四氢呋喃中，加入硫代乙酸(327mg，4.3mmol)、碳酸铯(1.39g，4.3mmol)，于65℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物S-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基)乙酰硫酸酯3b(200mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(1-(2-巯基乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃将粗品S-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基)乙酰硫酸酯3b(200mg，0.77mmol)溶于5mL甲醇中，加入碳酸钾(212mg，1.54mmol)，升温至25℃反应1小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1-(2-巯基乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯3c(200mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(300mg，0.81mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入粗品(1-(2-巯基乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯3c(176mg，0.81mmol)、碳酸钾(335mg，2,43mmom)，于25℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以体系B纯化所得残留物，得到标题产物(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯3d(240mg，黄色固体)，收率54.9％。
第四步
3-(4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯3d(240mg，0.44mmol)加入反应瓶中，加入5mL 4N的氯化氢1,4-二氧六环，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3e(200mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(LC-MS):441.8/443.8[M+1]
第五步
N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯
于0℃，将粗品3-(4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3e(200mg，0.45mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入预制的3mL氯磺酰胺基甲酸叔丁酯3f(146mg，0.68mmol，采用专利申请“WO2010149684”公开的方法制备而得)的二氯甲烷溶液，搅拌10分钟，加入三乙胺(227mg，2.25mmol)，于25℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入30mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯3g(100mg，白色固体)，产率35.7％。
MS m/z(ESI):619.2/621.2[M-1]
第六步
N-{1-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]环丙基}氨基磺酰胺
将N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯3g(100mg，0.16mmol)加入4mL 4N的氯化氢1,4-二氧六环中，于25℃反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-{1-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]环丙基}氨基磺酰胺3h(100mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第七步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-(氨磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-{1-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]环丙基}氨基磺酰胺3h(100mg，0.19mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入0.39mL 2N的氢氧化钠溶液，于25℃反应2小时。反应结束后，向反应液中加入10mL水，用2N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-(氨磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒3(30mg，白色固体)，收率31.6％。
MS m/z(ESI):495.3/497.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.98(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.05-7.07(m,1H),6.67-6.68(m,1H),6.61(s,2H),3.28-3.30(m,2H),1.91-1.95(m,2H),0.89-0.92(m,2H),0.51-0.54(m,2H).
实施例4
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(氨磺酰胺基)环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(50mg，0.13mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入(1-(巯基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4a(55mg，0.27mmol，采用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2005,(3),600-609”制备而得)、碳酸钾(56mg，0.403mmom)，于25℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入25mL水中，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4b(70mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(LC-MS):525.2/526.2[M-1]
第二步
3-(4-(((1-氨基环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将粗品(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4b(70mg，0.13mmol)加入反应瓶中，加入2mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-(((1-氨基环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4c(75mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(LC-MS):429.2/430.2[M+1]
第三步
N-(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯
于0℃，将粗品3-(4-(((1-氨基环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4c(75mg，0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入预制的0.94mL氯磺酰胺基甲酸叔丁酯3f(56.5mg，0.26mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌10分钟，加入三乙胺(88.5mg，0.88mmol)，于0℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯4d(30mg，黄色固体)，产率28.3％。
MS m/z(ESI):624.3/626.3[M+18]
第四步
N-{1-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)甲基]环丙基}氨基磺酰胺
将N-(1-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)甲基)环丙基)氨磺酰胺基甲酸叔丁酯4d(30mg，0.05mmol)加入2mL4M的氯化氢1,4-二氧六环中，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-{1-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)甲基]环丙基}氨基磺酰胺4e(25mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):524.2/526.2[M+18]
第五步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(氨磺酰胺基)环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-{1-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)甲基]环丙基}氨基磺酰胺4e(25mg，0.05mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入0.1mL 2N的氢氧化钠溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，用2N盐酸调节pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(氨磺酰胺基)环丙基)甲基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒4(15mg，黄色固体)，收率63.3％。
MS m/z(ESI):481.2/483.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.98(s,1H),7.26(m,1H),7.17-7.15(t,1H),7.10-7.07(m,1H),6.71-6.68(m,3H),3.52(s,2H),1.1-1.07(t,2H),0.80-077(m,2H).
实施例5
4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品3-(4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3e(60mg，0.36mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入2mL2N的氢氧化钠溶液，于25℃反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒5(15mg，黄色粘稠体)，收率26.5％。
MS m/z(LC-MS):416.3/418.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.01(s,1H),7.19(t,1H),7.07(dd,1H),6.71-6.68(m,1H),1.81(t,2H),1.24(s,2H),0.55(t,2H),0.47(t,2H).
实施例6
N-(3-溴-4-氟苯基)-N‘-羟基-4-((2-(1-(甲基磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)甲磺酰胺
将粗品3-(4-((2-(1-氨基环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3e(60mg，0.136mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(17.9mg，0.177mL)、甲磺酰氯(18.6mg，0.163mmol)，于25℃搅拌2小时。反应结束后，将反应液用水洗涤(2mL)，减压浓缩，得到粗品标题产物N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)甲磺酰胺6a(70mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第二步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-(甲基磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将N-(1-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)环丙基)甲磺酰胺6a(70mg，0.134mmol)加入2mL四氢呋喃中，加入0.2mL 2N的氢氧化钠溶液，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(1-(甲基磺酰胺基)环丙基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒6(15mg，黄色粘稠物)，产率23％。
MS m/z(LC-MS):494.3/496.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.00(s,1H),7.61(s,1H),7.18(t,1H),7.09-7.06(dd,1H),6.71-6.68(m,1H),3.30(t,2H),2.95(s,3H),1.91(t,2H),0.87(t,2H),0.65(t,2H).
实施例7
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(氨磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(200mg，0.54mmol)，加入(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯7a(400mg，1.08mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2013,135(24),8846-8849”制备而得)溶解于10mL四氢呋喃中，加入3mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌2小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7b(487mg，浅褐色油状物)，产率90％。MS m/z(LC-MS):403.9[M+1-100]
第二步
3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐
将(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7b(489mg，0.97mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐7c(560mg，褐色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]氨基磺酰胺
将粗品3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐7c(120mg，0.17mmol)、氨基磺酰胺(98mg，1.01mmol)溶解于2mL吡啶中，微波130℃反应15分钟。反应液降至25℃，减压浓缩，得到粗品标题产物N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]氨基磺酰胺7d(110mg，橙红色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第四步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(氨磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]氨基磺酰胺7d(110mg，0.17mmol)溶解于5mL甲醇中，加入0.5mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌12小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(氨磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒7(27mg，无色油状物)，产率35％。
MS m/z(LC-MS):456.28[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.98(s,1H),7.20-7.18(t,1H),7.11-7.09(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.64(s,2H),3.42-3.36(m,2H),3.30-3.26(m,2H).
实施例8
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(50mg，0.14mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，加入0.3mL 20％的甲硫醇钠溶液，搅拌1小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒8(15mg，米黄色固体)，产率32％。
MS m/z(LC-MS):347.22[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(S,1H),8.96(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.72-6.70(m,1H),2.62(s,3H).
实施例9
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
N-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)甲磺酰胺
将粗品3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐7c(150mg，0.29mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(91mg，0.9mmol)、甲基磺酰氯(36mg，0.32mmol)，搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)甲磺酰胺9a(180mg，浅褐色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第二步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)甲磺酰胺9a(180mg，0.29mmol)溶解于5mL甲醇中，加入0.1mL 2M的氢氧化钠溶液，搅拌1小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲磺酰胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒9(40mg，灰色固体)，产率30％。
MS m/z(LC-MS):455.28[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.98(s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.16(t,1H),7.12(s,1H),6.72(s,1H),3.33-3.20(m,4H),2.94(s,3H).
实施例10
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基(氨磺酰基)氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(400mg，1.07mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入(2-巯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10a(268mg，1.40mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2012,51(8),1835-1839”制备而得)，滴加1.6mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b(470mg，无色油状物)，产率85％。
第二步
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐
将2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b(470mg，0.91mmol)溶解于15mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐10c(410mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]-N-甲基氨基磺酰胺
将粗品4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐10c(100mg，0.22mmol)、氨基磺酰胺(85mg，0.88mmol)溶解于5mL吡啶中，升温至100℃搅拌3小时。冷却至25℃，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]-N-甲基氨基磺酰胺10d(210mg，棕黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第四步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基(氨磺酰基)氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)乙基]-N-甲基氨基磺酰胺10d(210mg，0.22mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入0.5mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌1小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基(氨磺酰基)氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒10(42mg，白色固体)，产率43％。
MS m/z(LC-MS):470.28[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.98(s,1H),7.19-7.15(t,1H),7.12-7.10(m,1H),6.81(s,2H),6.71-6.67(m,1H),3.41-3.38(t,2H),3.32-3.29(m,2H),2.70(s,3H).
实施例11
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-(氨磺酰胺基)丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(200mg，0.54mmol)、(3-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯11a(154mg，0.80mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2013,135(24),8846-8849”制备而得)、碳酸钾(148mg，1.07mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，搅拌12小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，得到粗品标题产物(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11b(330mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下步反应。
第二步
3-(4-((3-氨基丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐
将粗品(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯11b(330mg，0.64mmol)溶解于10mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-((3-氨基丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐11c(310mg，灰白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
N-[3-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺
将粗品3-(4-((3-氨基丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐11c(310mg，0.64mmol)、氨基磺酰胺(246mg，2.56mmol)溶解于15mL吡啶中，升温至100℃搅拌3小时。冷却至25℃，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-[3-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺11d(450mg，褐色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第四步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-(氨磺酰胺基)丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-[3-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺11d(450mg，0.64mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入0.5mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌1小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-(氨磺酰胺基)丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒11(35mg，灰色油状物)，产率11.7％。
MS m/z(LC-MS):469.2/471.2[M+1]
实施例12
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐7c(300mg，0.58mmol)、三乙胺(176mg，1.74mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入甲氨基磺酰氯(82mg，0.64mmol)，搅拌48小时，加入1.5mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟。反应结束，滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒12(80mg，无色油状物)，产率29.4％。
MS m/z(LC-MS):469.2/471.2[M+1]
实施例13
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(氨磺酰胺基)丙烷-2-基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
S-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)硫基乙酸酯
将1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基甲磺酸酯13a(9.6g，0.04mol，采用专利申请“WO20100184730”公开的方法制备而得)溶解于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入硫代乙酸钾(6.85g，0.06mol)，升温至60℃搅拌12小时。反应液冷却至25℃，加入300mL乙醚和100mL水，分液，有机相用水洗涤(100mL×2)，有机相减压浓缩，得到粗品标题产物S-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)硫基乙酸酯13b(8.1g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第二步
(2-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将粗品S-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)硫基乙酸酯13b(8.1g，34.7mmol)溶解于150mL甲醇中，加入碳酸钾(9.58g，69.4mmol)，搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(2-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯13c(6.3g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(500mg，1.34mmol)、粗品(2-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯13c(386mg，2.02mmol)溶解于12mL四氢呋喃中，加入碳酸钾(371mg，2.67mmol)，搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯13d(500mg，淡黄色固体)，产率72％。
第四步
3-(4-((1-氨基丙烷-2-基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐
将(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯13d(500mg，0.97mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入3mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-((1-氨基丙烷-2-基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐13e(438mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第五步
N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺
将粗品3-(4-((1-氨基丙烷-2基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 盐酸盐13e(438mg，0.97mmol)溶解于15mL吡啶中，加入氨基磺酰胺(373mg，3.87mmol)，升温至100℃搅拌2小时。反应液降至25℃，减压浓缩，得到粗品标题产物N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺13f(800mg，棕色胶状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第六步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(氨磺酰胺基)丙烷-2-基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将粗品N-[2-({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}硫基)丙基]氨基磺酰胺13f(800mg，0.97mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入3mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌3小时。加入30mL乙酸乙酯和10mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(氨磺酰胺基)丙烷-2-基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒13(160mg，黄色固体)，产率35％。
MS m/z(LC-MS):469.2/471.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.00(s,1H),7.18(t,1H),7.07-7.10(m,1H),6.91(t,1H),6.67-6.72(m,1H),6.61(br.s,2H),3.79-3.84(m,1H),3.22-3.27(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.41(d,3H).
实施例14
N-(3-氯苯基)-N'-羟基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步
4-(3-氯苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮14a(2.0g，7.15mmol，采用专利申请“WO2006122150”公开的方法制备而得)溶解于5mL三氟乙酸中，加入5mL 30％的过氧化氢溶液，升温至45℃搅拌12小时。反应液冷却至25℃，加入20mL乙酸乙酯稀释，加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物4-(3-氯苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮14b(600mg，黄色油状物)，产率40％。
MS m/z(LC-MS):279.0[M-30]
第二步
N-(3-氯苯基)-N'-羟基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将4-(3-氯苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮14b(100mg，0.32mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，加入1mL 20％的甲硫醇钠水溶液，搅拌12小时。滴加2M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-氯苯基)-N'-羟基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒)14(90mg，淡黄色固体)，产率99％。
MS m/z(LC-MS):258.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.02(s,1H),7.19-7.15(t,1H),6.95-6.93(dd,1H),6.82-6.81(t,1H),6.61-6.58(dd,1H),2.63(s,3H).
实施例15
2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(300mg，0.81mmol)、2-巯基乙酸乙酯(126mg，1.04mmol)加入10mL四氢呋喃中，加入2.2mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌反应1.5小时。滴加2M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸15(123mg，白色固体)，产率27.6％。
MS m/z(LC-MS):391.2/393.2[M+1]
实施例16
2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酰胺
将2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸15(50mg，0.13mmol)、碳酸铵(36mg，0.38mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三氮唑(35mg，0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)溶解于20mL N,N-甲基甲酰胺中，搅拌12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酰胺16(6mg，褐色油状物)，产率：12％。
MS m/z(LC-MS):389.0/391.2[M+1]
实施例17
2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺
将2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N‘-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸15(50mg，0.13mmol)、3-氨基-1,2-丙二醇17a(17mg，0.19mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三氮唑(35mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(82mg，0.63mmol)溶解于20mL N,N-甲基甲酰胺中，搅拌48小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺17(20mg，淡黄色油状物)，产率：33.9％。
MS m/z(LC-MS):462.2/464.2[M+1]
实施例18
2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
将2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸15(50mg，0.13mmol)、2-氨基乙醇18a(8.5mg，0.14mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三氮唑(35mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)溶解于20mL N,N-甲基甲酰胺中，搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(2羟基乙基)乙酰胺18(4.3mg，褐色油状物)，产率：7.8％。
MS m/z(LC-MS):435.1/436.2[M+1]
实施例19
2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)乙酰胺
将2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酸15(50mg，0.13mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺19a(14mg，0.14mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三氮唑(35mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)溶解于20mL N,N-甲基甲酰胺中，搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-胺)乙酰胺19(15mg，白色固体)，产率：24.7％。
MS m/z(LC-MS):475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.98(s,1H),8.32-8.30(d,1H),7.20-7.16(t,1H),7.11-7.09(m,1H),6.75-6.72(m,1H),3.98(s,2H),3.84-3.77(m,3H),1.71-1.69(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.26-1.24(m,2H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对人源IDO1蛋白酶抑制活性的测定
体外人源IDO1蛋白酶活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对人源IDO1蛋白酶活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、酶标仪(Synergy HT,BIOTEK)
2、色氨酸(T0254-5G,Sigma-Aldrich)
3、过氧化氢酶来源于牛肝脏(C1345-1G,Sigma-Aldrich)
4、亚甲蓝(M9140-25G,Sigma-Aldrich)
5、L-抗坏血酸钠(A7631-25G,Sigma-Aldrich)
6、4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004-25G,Sigma-Aldrich)
7、三氯乙酸(T9159-100G,Sigma-Aldrich)
8、人源IDO1基因(SC126221,Origene)
二、实验步骤
IDO1蛋白酶的自制
将人源IDO1基因通过基因克隆技术转入到PET30a质粒中，然后转入感受态的大肠杆菌Rosetta(DE3)感受态细胞(KT1003，深圳华因康基因科技有限公司)；在液态LB(Luria-Bertani)培养基[根据《分子克隆实验指南》(J.萨姆布鲁克D.W.拉塞尔著)配制每升培养基]中放大培养，收集菌体，超声破碎，通过挂柱，洗脱得到纯化的IDO1蛋白酶。
化合物测试实验：
用50mM的KPB将24μl的酶(IDO1)100倍稀释至2400μl，浓度为2.6ng/μl的酶溶液，在96孔反应板(AXYGEN，PCR-96-FLT-C)(以下简称反应板)每孔加入24μl酶溶液。空白孔加入24μl KPB[KPB缓冲液的配制(50mM)：用分析天平称取KH2PO4 6.805g放入1000ml的烧杯，用量筒加入去离子水至900ml，用1M的KOH调整PH至6.5，将其倒入1L的量筒内，补水至1L即可。4℃储存]。在反应板加入1μl的化合物或DMSO到对应的反应孔中。准备A液：取200μl500mM L-抗坏血酸钠加1050μl KPB，涡轮混合器最大速度混匀3秒。B液：100μl 10mM色氨的酸加100μl 100000unit/ml的过氧化氢酶，加5μl 10mM的亚甲蓝，最后加1050μl KPB，涡轮混合器最大速度混匀3秒。取1200μl A液与1200μl B液，在涡轮混合器上最大速度混匀3秒。然后将此混合液以每孔24μl加入反应板中。将反应板放入板式离心机最高速度离心15秒，使反应液体都汇聚到底部，振荡器混匀30秒，在恒温孵育箱内，37℃，孵育1h。在反应板中，每孔加入10μl 30％(W/V)三氯乙酸每孔，在孵育箱内65℃孵育15分钟。将反应板在离心机上4700RPM离心，室温，5分钟。用排枪从反应板中转移40μl上清液到对应96孔测试板(Corning，#3599)中。每孔加入40μl 2％(W/V)的4-(二甲基氨基)苯甲醛/冰醋酸溶液，在振荡器上最大速度，混匀1分钟。在室温孵育2分钟后，在Synergy HT(BIOTEK)上读取480nm处的吸光值。
本发明中化合物对人源IDO1蛋白酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对人源IDO1蛋白酶活性抑制IC50
结论：本发明化合物对人源IDO1蛋白酶活性具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性的测定
HeLa细胞内IDO蛋白酶活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性的抑制作用。(注：HeLa细胞株在干扰素伽马(INF-γ)的诱导下表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO))
一、实验材料及仪器
1、酶标仪(Synergy HT,BIOTEK)
2、色氨酸(T0254-5G,Sigma-Aldrich)
3、4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004-25G,Sigma-Aldrich)
4、三氯乙酸(T9159-100G,Sigma-Aldrich)
5、HeLa细胞株(CCL-2,ATCC)
二、实验步骤
用新鲜细胞培养基制取HeLa细胞悬液，以10000个细胞/孔加入100μl培养体系的96孔细胞培养板中，5％二氧化碳37℃培养24小时。去除上清，先每孔加入90μl无血清DMEM高糖培养基；然后每孔分别加入10μl配制在含INF-γ、色氨酸和20％胎牛血清的培养基中的化合物(其终浓度为：100000、10000、1000、100、10、1nM)，5％二氧化碳37℃培养48小时后，取出96孔细胞培养板中上清80μl至96孔圆底板中，每孔加入16μl 30％(W/V)三氯乙酸每孔，在孵育箱内65℃孵育25分钟。将反应板在离心机上4700RPM离心5分钟。用排枪从反应板中转移50μl上清液到96孔平底透明板中，然后每孔加入50μl 2％(W/V)的4-(二甲基氨基)苯甲醛/冰醋酸溶液，在振荡器上混匀1分钟。在室温孵育2分钟后，在Synergy HTReader上读取480nm处的吸光值。
本发明中化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性抑制IC50
实施例编号 IC50(nM)
1 8.6
2 15.6
3 2.2
4 14.3
5 22.7
6 8.9
7 2.7
8 8.5
9 1.9
10 4.5
11 4.2
12 9.3
13 24.8
14 16.6
17 20.3
18 10.9
结论：本发明化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例3、本发明实施例1、3和7化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1、3和7化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、3和7化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
配方A：称取适量药物，加入0.3ml二甲基乙酰胺使溶解后，加入10％2-羟丙基-β-环糊精至终体积，超声制成0.3mg/ml混悬液。
配方B：称取适量药物，加入0.24ml二甲基乙酰胺使溶解后，加入10％2-羟丙基-β-环糊精至终体积，超声制成2.0mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠12只，雌雄各半，平均分成3组；禁食一夜后分别灌胃给药，灌胃给药体积10ml/kg。
3、操作
灌胃给药组于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0h采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明实施例1、3和7化合物的药代动力学参数如下表3：
表3本发明实施例1、3和7化合物的药代动力学参数
注：实施例1和3使用A配方，实施例7使用B配方。
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (15)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；
R选自氢原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-S(O)mR2、-S(O)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2；且
y为0、1、2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R选自-OR2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；且R2～R4和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n为1或2。
4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为卤素。
5.根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
Ra、Rb、R、x和y如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra和Rb形成环烷基，优选通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R、x和y如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra或Rb选自氢原子、烷基或羟基。
8.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
R选自-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；优选羟基、氨基、羧基、-C(O)NHR10、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2NHCH3或-NCH3SO2NH2；
R10选自氢原子、烷基或杂环基，其中所述的烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选通式(IV)、(V-A)和(V-B)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R2～R4、Ra、Rb、x和y如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
10.一种通式(VI)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
M为无机酸或有机酸，其中所述的无机酸或有机酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、甲磺酸、磷酸、亚磷酸、次磷酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、对甲苯磺酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、赖氨酸、精氨酸、苹果酸、乳糖酸和月桂基磺酸；R选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-S(O)mR2、-S(O)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；
或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2；
y为0、1、2；且
q为0、1、2或3。
11.根据权利要求10所述的通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
12.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(VI)化合物在室温碱性条件下开环，得到通式(I)化合物；
其中：
M、R、R1、Ra、Rb、x、y、q和n如权利要求10中所定义。
13.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～11任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1～11任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求13所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病选自癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病，其中所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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