CN106565535A - 2‑重氮‑1‑芳基酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成2‑重氮‑1‑芳基酮的制备方法。以β‑二羰基化合物、对甲苯磺酰叠氮和甲胺为原料，室温条件下无需催化剂和碱，就可以快速高效的生成2‑重氮‑1‑芳基酮类化合物。该方法与现有技术相比，操作安全简便，避免了操作危险的重氮化步骤。本发明反应条件温和，快速高效，为α‑重氮羰基化合物的制备提供了一种全新的、更便捷的方法，可应用于化学医药、生物、材料等领域。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体为设计一种由β-二羰基化合物、叠氮和胺类化合物为原料，室温条件下快速高效生成2-重氮-1-芳基酮类化合物的方法。
背景技术
α-重氮羰基化合物的首次报道是1883年Curtius通过甘氨酸重氮化合成的。虽然之后在1912年Wolff发现了以自己名字命名的α-重氮羰基化合物的重排反应，但是α-重氮羰基化合物的主要合成方法则是1928年由Arndt和Eistert提出的通过酰氯和重氮甲烷来获得。虽然经过一个多世纪的发展，科学家们提出了各种各样合成α-重氮羰基化合物的方法，但是发展危险性系数小的合成试剂以及高效简单的合成方法仍然是需要的。目前主要的合成方法有：I、重氮烷烃酰基化；II、重氮转移反应；III、腙以及对甲苯磺酰基腙的分解；IV、胺的重氮化；V、三氮烯的分解；VI、对已有的重氮羰基化合物进行交叉偶联或者对其取代基进行修饰以及其他一些合成方法。其中三氮烯的分解由于底物适用性十分有限，而重氮化反应的反应条件和类型在近些年来并无很大的进展。
I、重氮烷烃酰基化
重氮烷烃酰基化主要合成非环状的末端重氮羰基化合物。该合成方法是1928年由Arndt和Eistert提出的通过酰氯和重氮甲烷来制备重氮羰基化合物。尽管利用重氮烷烃酰基化的方法能制备出不同类型的重氮羰基化合物，但该方法无法摆脱重氮甲烷的使用。重氮甲烷的沸点低(bp-23℃)，毒性大，易分解，而且在制备和使用中容易爆炸，从而使其在大量生产和使用中遇到了障碍。其替代化合物三甲基硅基重氮甲烷价格比较昂贵，且易挥发，毒性大也限制了其大规模使用。
II、重氮转移反应
重氮转移反应主要应用于含有活波亚甲基的化合物，如羰基化合物和羧酸衍生物等。反应通过磺酰基叠氮在碱性条件下进行重氮转移，由Retigz发现并进行报道，因此也称为Retigz重氮转移反应(图1)。该方法应用到简单的酮或者酯类化合物时则需要在强碱性条件下预先活化成二羰基化合物，强碱的使用降低了官能团的兼容性。
III、腙的分解
当重氮官能团没有被邻近的羰基稳定时，该重氮化合物是不稳定的。此时也无法通过重氮烷烃酰基化和重氮转移来实现。另外腙的分解反应还存在一些问题：(1)要先将羰基类化合物转化为腙，但一些羰基类化合物很难生成相应的腙，而且腙在室温下不稳定。(2)在氧化剂的作用下将腙氧化为重氮类化合物，不仅操作条件大部分需要低温，存在过度氧化的问题，而且底物的兼容性降低，因此在应用方面受到了一定的限制。
IV、其他一些合成方法
其他合成重氮羰基化合物的制备方法中要么使用一些特殊试剂，要么使用昂贵的过渡金属催化剂，反应的条件不够温和，因此很难作为合成α-重氮羰基化合物的通用方法。
综上所述，α-重氮羰基化合物的新型制备方法仍然是需要解决的重要问题。
发明内容
为解决上述存在的问题，本发明提供由β-二羰基化合物、叠氮和胺类化合物为原料，室温条件下快速高效生成2-重氮-1-芳基酮类化合物的方法，以克服现有技术中苯甲酰胺制备过程操作繁琐，反应条件苛刻等缺陷。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，将胺类化合物加入到溶有β-二羰基化合物的溶剂中，再加入叠氮，在20～80℃下反应0.5～10小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到成品2-重氮-1-芳基酮类化合物。
其中本发明方法主要是生成2-重氮-1-芳基酮类化合物，结构式为：
上式中R为具有芳香性的取代苯环或芳香杂环基团。
进一步，所述的β-二羰基化合物结构式为：
上式中R可以是脂肪族或芳香族的基团。
进一步，所述的叠氮类化合物结构式为：
上式中R1可以Ts，Ms，Ph。
进一步，所述的胺类化合物结构式为：
上式中R2可以是氢、脂肪族或芳香族的基团，R3可以是氢、脂肪族或芳香族的基团。
进一步，所述的β-二羰基化合物、胺类化合物与叠氮的摩尔比为1:0.2～2.0:0.2～2.0，mol/mol。
进一步，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、NMP、DMSO、DMF、水、1,4-二氧六环。
进一步，所述β-二羰基化合物与溶剂的质量体积比为1:2～20，g/mL。本发明反应方程式为：
上式中R可以是脂肪族或芳香族的基团，R1可以是-Ms，-Ts，-Ph，R2可以是氢、脂肪族或芳香族的基团，R3可以是氢、脂肪族或芳香族的基团。
本发明方法的获得过程如下：
近年来，1,3-二羰基化合物的C-C键裂解反应作为一种新颖的、有效的方法广泛应用于有机物的合成中。发现将1,3-二苯基-1,3-丙二酮、对甲苯磺酰叠氮(TsN3)和苄胺，简单地在溶剂中搅拌，能以几乎定量的产率得到2-重氮-1-苯基乙酮。实验结果表明，利用这样一种方法可以在比较温和的条件下能够高效的制备2-重氮-1-芳基酮类化合物。文献调研显示，有少量报道利用1,3-二羰基化合物的C-C键裂解来制备2-重氮-1-芳基酮，但是利用1,3-二酮、叠氮和胺类化合物三组分制备2-重氮-1-芳基酮的报道几乎没有，因此本发明提供一种利用1,3-二酮、叠氮和胺类化合物三组分高效合成2-重氮-1-芳基酮的方法。
进一步的实验结果表明，2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮是该反应的中间体，利用2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮作为原料同样可以制备几乎定量的2-重氮-1-苯基乙酮。这表明反应是一个两步串联反应，首先经历Regitz重氮转移反应，接下来2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮的C-C键的断裂。当将苄胺换成正丁胺时，反应能够很好的进行，但若换成(n-Bu)2NH(二丁基胺)和(n-Bu)3N(三丁基胺)时，反应只停留在2-重氮-1,3-二苯基-1,3-丙二酮阶段，而没有进行C-C键的断裂反应。因此，提出伯胺在反应中起到两方面的作用：在Regitz重氮转移反应中起到碱的作用；在C-C键的断裂反应中起到反应物的作用。
对反应机理有一定的理解后，接下来对反应的溶剂进行筛选。由表1可知，该反应可以适用于几乎所有的溶剂，但在一些水溶性的溶剂中反应速率显著提高。
表1反应溶剂筛选
最后，对反应的普适性进行探索。由图2可以看出，该反应具有很好的底物普适性。立体效应对反应有显著的影响，邻位带有取代基的底物需要更长的反应时间，并且产率也会有所降低；而对于芳香环上的电子效应对反应的效率影响不是很明显。此外，该反应还可以制备一系列带有杂环的重氮产物。
因此，本发明所述合成2-重氮-1-芳基酮的制备方法，以β-二羰基化合物、对甲苯磺酰叠氮和甲胺为原料，室温条件下无需催化剂和碱，就可以快速高效的生成2-重氮-1-芳基酮类化合物。该方法操作安全简便，避免了操作危险的重氮化步骤。
本发明与现有技术比较的有益效果如下：
1、该方法在中性条件下进行，避免了传统的碱性条件对反应底物的局限性。该方法无需使用毒性大、易分解和易爆炸的重氮甲烷就可以得到目标化合物，这也是最明显的优势。
2、该方法不需要金属催化剂，反应条件温和，反应效率高、反应操作简单，为α-重氮羰基化合物的制备提供了一种全新的、更便捷的方法，可应用于化学医药、生物、材料等领域。
附图说明
图1表示Retigz重氮转移反应。
图2表示底物普适性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
2-重氮-1-芳香基乙酮的制备方法如下：
结构式为：
式中R为F，Cl，Br，I，CH3，OCH3，CN，tBu。
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1.0mmolβ-二羰基化合物，对甲苯磺酸叠氮(197.2mg，1mmol)和EtOH(1mL)，然后再向体系中加入CH3NH2(93.2mg，1.2mmol)，在20-80℃下反应2.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的α-重氮羰基化合物。
实施例2
2-重氮-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1,3-二(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮(404mg，1.0mmol)，对甲苯磺酸叠氮(197mg，1.0mmol)和EtOH(1mL)，然后再向体系中加入CH3NH2(93.2mg，1.2mmol)，在室温下反应2.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的2-重氮-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮(215mg，91％)。
实施例3
2-重氮-1-(萘-1-基)乙酮的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1,3-萘基丙烷-1,3-二酮(324mg，1.0mmol)，甲磺酰叠氮(122mg，1.0mmol)和EtOH(1mL)，然后再向体系中加入CH3NH2(93.2mg,1.2mmol)，在50℃下反应1.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为98％的2-重氮-1-(萘-1-基)乙酮(171mg，87％)。
实施例4
2-重氮-1-(萘-2-基)乙酮的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1,3-萘基丙烷-1,3-二酮(324mg，1.0mmol)，甲磺酰叠氮(122mg，1.0mmol)和DMF(1mL)，然后再向体系中加入BnNH2(128.5mg，1.2mmol)，在50℃下反应1.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为98％的2-重氮-1-(萘-2-基)乙酮(192mg，98％)。
实施例5
2-重氮-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮的制备方法如下：
结构式为：
制备流程：在装有搅拌子的反应瓶中依次加入1,3-双(1H-吡咯-2-基)丙烷-1,3-二酮(1.0mmol，202mg)，苯基叠氮(1.0mmol，119mg)和EtOH(1mL)，然后再向体系中加入n-BuNH2(87.6mg，1.2mmol)，在室温下反应1.0小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到纯度为99％的2-重氮-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(122mg，90％)。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离苯发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (7)
1.一种2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：将甲胺水溶液加入到溶有β-二羰基化合物的溶剂中，再加入叠氮类化合物，在20-80℃下反应0.5-10小时，反应结束，向体系中加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，除去溶剂，并进行柱色谱分离，得到成品2-重氮-1-芳基酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述β-二羰基化合物结构式为：
上式中R是氢、脂肪族或芳香族的基团。
3.根据权利要求1所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述叠氮类化合物是苯磺酰叠氮、甲磺酰叠氮或者苯基叠氮。
4.根据权利要求1所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述胺类化合物为伯胺类化合物。
5.根据权利要求1或2 或3或4所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述β-二羰基化合物、胺类化合物与叠氮化合物的摩尔比为1:0.2~2.0:0.2~2.0。
6.根据权利要求1所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、NMP、DMSO、DMF、水或者1,4-二氧六环。
7.根据权利要求6所述的2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述β-二羰基化合物与溶剂的质量体积比为1:2~20。
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