CN106526028A - 代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，甲状腺恶性病变指甲状腺癌，甲状腺良性病变指甲状腺良性结节，所述代谢标志物为1‑油酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰胆碱和/或1‑硬脂酰‑sn‑甘油‑3磷脂酰胆碱。本发明证明1‑油酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰胆碱、1‑硬脂酰‑sn‑甘油‑3磷脂酰胆碱单独用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有一定的准确度；二者联合用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有较高的准确度。1‑油酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰胆碱、1‑硬脂酰‑sn‑甘油‑3磷脂酰胆碱及其组合可以作为诊断鉴别甲状腺癌和甲状腺良性结节的代谢标志物。
Description
技术领域
本发明涉及代谢组学，属于测量测试领域，具体涉及生物样本中小分子代谢物的定性、定量分析及作为代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用。
背景技术
甲状腺癌是最常见的头颈部恶性内分泌性肿瘤之一。流行病学调查发现，在过去的几十年中，世界各地很多城市均出现甲状腺癌发病率升高的现象。在上海，调查发现甲状腺癌在男性和女性中发病率分别上升了3.1％和3.8％；在香港，发病率分别上升了2.2％和2.7％；在澳大利亚的昆士兰则出现男性发病率上升5.5％，女性发病率上升6.1％的现象【文献1：Time trends and age-period-cohort analyses on incidence rates ofthyroid cancer in Shanghai and Hong Kong,BMC Cancer,2014；文献2：Increasingthyroid cancer incidence in Queensland,Australia1982-2008-true increase orover-diagnosis？Clinical Endocrinology,2016】。文献2中，作者对如此高的发病率提出了疑问，究竟是发病率真正上升了还是过度诊断了。
甲状腺超声检查和超声辅助下细针穿刺活检(FNAB)是目前公认的甲状腺癌辅助诊断技术，尤其是FNAB，它被称为甲状腺癌诊断的金标准。但是有研究发现这两种检查手段存在较高的误诊率，其诊断效果并不让人满意。超声的检查结果很大程度上依赖于检查者的经验和技术水平等主观因素，易将良性甲状腺结节误诊为甲状腺癌。误诊的结果就是增加了非必要的甲状腺手术治疗的概率，对很多B超发现但是不需手术处理的良性甲状腺结节进行了不必要的有创性治疗，增加了患者的医疗成本和心理负担。由于采样精确性的限制，FNAB很难诊断微小甲状腺癌。FNAB也难以区分滤泡性肿瘤的良恶性，导致30％以上的甲状腺结节不能通过FNAB方法鉴别其良恶性，只能通过手术确诊。
因此，现有技术在诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节存在明显的缺陷和不足。
研究者们在很多领域都进行了甲状腺癌特异性生物标志物的探索。Nikiforov,Y.E.等对1056个FNAB诊断结果为性质不确定的甲状腺样本进行基因突变位点检测，包括BRAF V600E、NRAS codon 61、HRAS codon 61等，结果发现存在任一基因突变的样本其结节恶性概率达到88％以上。实验得出的结论是对于FNAB检查未能定性的甲状腺穿刺结节，通过基因突变位点的检测有利于对结节性质进行诊断【Impact of mutational testing onthe diagnosis and management of patients with cytologically indeterminatethyroid nodules:a prospective analysis of 1056FNA samples.J Clin EndocrinolMetab,2011】。Chia,S.Y.等在对分化型甲状腺癌研究中发现对患者循环血液中的促甲状腺激素受体(TSHR)信使RNA(mRNA)含量的测定 具有辅助FNAB诊断的价值。对于FNAB无法分辨的甲状腺结节，利用TSHR mRNA可对其进行鉴别，诊断灵敏度和特异性达90％和80％。此外，还可用该指标预测术后患者是否有癌化残余和转移【Thyroid-stimulating hormonereceptor messenger ribonucleic acid measurement in blood as a marker forcirculating thyroid cancer cells and its role in the preoperative diagnosisof thyroid cancer.The Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism,2007】。
尽管对于甲状腺癌辅助诊断标志物的研究很多，但是目前尚未找到诊断灵敏度和特异性均高的单一标志物或联合标志物应用于临床诊断。发明人所在课题组通过代谢组学的方法寻找到了用于对冠心病诊断分型的诊断标志物，相关研究成果获得国际认可，已发表在国际心血管领域排名第一的期刊JAm Coll Cardiol.(影响因子17.759)上(Comprehensive Metabolomic Characterization ofCoronaryArtery Diseases.JAmColl Cardiol.2016Sep 20；68(12):1281-93)。本课题试图利用代谢组学的研究方法来寻找可用于诊断鉴别甲状腺良恶性病变的生物标志物，以克服现有技术在诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节方面的缺陷和不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一组代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，以克服现有技术在诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节方面的缺陷和不足。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，甲状腺恶性病变指甲状腺癌，甲状腺良性病变指甲状腺良性结节，所述代谢标志物为1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱或1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱。与甲状腺良性结节患者相比，这两个差异代谢物在甲状腺癌患者血浆中的表达水平均下调0.6～0.7倍。受试者工作曲线法(ROC)证明，1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱单独用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有一定的准确度(AUC＞0.8)。
优选地，所述代谢标志物为1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱的组合。受试者工作曲线法(ROC)证明，1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱联合用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有较高的准确度(训练集中AUC＞0.9；测试集中AUC＞0.85)，比单独应用时准确度高。
所述甲状腺癌为乳头状甲状腺癌。
所述代谢标志物源于血浆。
含有1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和/或1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱的试剂盒或诊断试剂在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用；甲状腺恶性病变指甲状腺癌，甲状腺良性病变指甲状腺良性结节。
本发明的有益效果：
本发明证明1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱单独用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有一定的准确度；二者联合用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有较高的准确度。1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱及其组合可以作为诊断鉴别甲状腺癌和甲状腺良性结节的代谢标志物。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明的技术方案。
一、对象和方法
1、样本临床特点和采集
经患者同意后，收集江苏省人民医院2014年9月～2015年10月145例甲状腺良性结节患者和285例甲状腺癌患者的外周静脉血血浆。甲状腺良性结节患者包括结节性甲状腺肿患者和甲状腺良性肿瘤患者，甲状腺癌患者为乳头状甲状腺癌患者，均经术后病理确诊。甲状腺良性结节患者与甲状腺癌患者的年龄、性别相匹配。所有标本采血时间均为清晨空腹。
2、训练集与测试集
随机选择83个甲状腺良性结节和148个甲状腺癌患者血浆作为训练集，以寻找甲状腺癌和甲状腺良性结节的差异代谢物；其余62个甲状腺良性结节和137个甲状腺癌患者血浆作为测试集，用于验证差异代谢物作为代谢标志物诊断甲状腺癌的能力。
3、主要试剂
乙腈及甲酸(UPLC纯)购于美国ROE公司；色谱级别甲醇和氯仿购于江苏汉邦科技有限公司；氯化甲氧胺及N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺(含1％三甲基氯硅烷)购于美国Sigma-Aldrich公司；去离子水由美国密理博(Millipore)公司的MIlli-Q超纯水系统制备；标准品购于美国Sigma-Aldrich。
4、血浆差异代谢物的表征(UPLC-Q/TOF-MS法)
4.1样品制备
样品处理：取100μL血浆于1.5mL离心管中，加入400μL甲醇，涡旋30秒后混匀，13000rpm×10min离心(4℃)，取200μL上清于1.5mL离心管中，在室温下用氮吹仪吹干，所得残渣用300μL的20％乙腈水溶液溶解，即得。
样本质控溶液：取每个样本10μL混匀，按上述方法进行前处理，即得。样本分析前连续检测9次质控溶液，待仪器稳定后开始分析样本，每隔9个样本检测一次质控溶液。每9个样本检测后均插入空白，避免交叉污染。
4.2UPLC-Q/TOF-MS色谱条件：
色谱分离采用超高效液相色谱(UPLC，Agilent 1290，USA)。色谱柱为Waters BEHC18柱(100mm×2.1mm，1.7μm)，柱温25℃，进样室温度为室温，进样量2μL。正、负离子模式流动相组成均是A为体积浓度0.1％甲酸水溶液，B为体积浓度0.1％甲酸乙腈溶液。梯度洗脱条件：0～1min为0～30％B相，2min内B相线性增加到60％，3～8min线性变化至90％B相，然后在8～9min线性增加至100％B相并保持1min；流速0.3mL/min，柱后流出液不经分流直接导入质谱系统检测。
质谱分析采用四级杆-飞行时间质谱(Agilent 6530Q-TOF/MS，USA)。以电喷雾离子源(ESI)正、负离子模式检测；干燥气流速为7L/min，干燥气温度为300℃，干燥气和锥孔气均为高纯氮气；离子源温度100℃，正离子和负离子模式下毛细管电压均为3000V，碰撞电压为100V；采用全扫描模式每秒进行三次数据采集，扫描质量范围：m/z 100-1000道尔顿。
5、数据处理和分析
将上述UPLC-Q/TOF-MS获得的训练集样本数据转化成mz.data格式后，以R平台为运行环境，采用XCMS数据包提取数据，完成谱峰识别、滤躁等前处理程序，最后输出三维矩阵，即由保留时间和质核比组成的谱峰索引(变量)、样本名称和峰强度/面积。将获得的数据矩阵导入多变量统计软件SIMCA(version 13.0.2，Umetrics)进行多元统计分析。通过建立正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)模型得到VIP值，并利用SPSS统计学软件进行多重检验分析，寻找甲状腺癌与甲状腺良性结节之间代谢轮廓贡献较大(VIP＞1.0且p＜0.01)的代谢物即为表征甲状腺癌的差异代谢物。
6、差异代谢产物的鉴定：由训练集获得的差异代谢物离子通过已经建立的覆盖率达到2000个代谢物的质谱信息库、HMDB(http://www.hmdb.ca/)和Metline(http://metlin.scripps.edu/)等数据库进行物质结构的检索，利用数据库中提供的精确分子量和质谱所得的MS/MS图谱初步鉴定上述差异代谢物的结构。最后利用代谢产物对照品库，用标准品的分子量、色谱保留时间和相应的多级MS裂解谱比对，从而确证差异代谢物的结构。
7、差异代谢物诊断效能评价(基于训练集)
在训练集内，采用受试者工作曲线法(ROC)检验差异代谢物诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节的准确度。受试者工作特征曲线评价方法中，ROC曲线下的面积(AUC)值在大于0.5的情况下，越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高准确性。
8、差异代谢物诊断效能评价(基于测试集)
在测试集内，进一步采用受试者工作曲线法(ROC)检验差异代谢物诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节的准确度。
二、结果
在训练集内采用受试者工作曲线法检验差异代谢物诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节的准确度时，有两个独立差异代谢物的AUC在0.8以上，分别为：1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱。与甲状腺良性结节患者相比，这两个差异代谢物在甲状腺癌患者血浆中的表达水平均下调(通过标准品定量检测证明下调0.6～0.7倍)。1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱单个用于诊断区分甲状腺癌与甲状腺良性结节的能力较强，1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的曲线下面积(AUC)为0.899，在最佳cutoff值下，灵敏度和特异性分别为68.9％和95.2％，1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱的AUC为0.879，在最佳cutoff值下，灵敏度和特异性分别为79.7％和84.3％；二者联合用于诊断时，AUC达0.906，在最佳cutoff值下，灵敏度和特异性分别为77.7％和88.0％。AUC结果见表1。
在测试集内采用受试者工作曲线法检验差异代谢物诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节的准确度时，1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱单个的AUC均大于0.83；1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱联合的AUC达0.852，在最佳cutoff值下，灵敏度和特异性分别为75.7％和84.2％。AUC结果见表2。
表1基于训练集的AUC结果
表2基于测试集的AUC结果
上述实验结果表明：1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱单独用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有一定的准确度；二者联合用于诊断区分甲状腺癌和甲状腺良性结节时，具有较高的准确度。1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-sn- 甘油-3磷脂酰胆碱及其组合可以作为诊断鉴别甲状腺癌和甲状腺良性结节的代谢标志物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。对本发明的技术方案进行修改或者等同替换不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (5)
1.代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，甲状腺恶性病变指甲状腺癌，甲状腺良性病变指甲状腺良性结节，其特征在于：所述代谢标志物为1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱或1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，其特征在于：所述代谢标志物为1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱的组合。
3.根据权利要求1或2所述的代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，其特征在于：所述甲状腺癌为乳头状甲状腺癌。
4.根据权利要求1或2所述的代谢标志物在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用，其特征在于：所述代谢标志物源于血浆。
5.含有1-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和/或1-硬脂酰-sn-甘油-3磷脂酰胆碱的试剂盒或诊断试剂在诊断鉴别甲状腺良恶性病变中的应用；甲状腺恶性病变指甲状腺癌，甲状腺良性病变指甲状腺良性结节。
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